Differenziazione Sessuale e Suoi Disturbi

Transcript

1 Differenziazione Sessuale e Suoi Disturbi

2 Differenziazione Sessuale

3 LO SVILUPPO SESSUALE PRIMA DELLE LEGGI MENDEL (1900): - determinazione del sesso: intensità e durata rapporto sessuale, alimentazione o età del genitori, stagioni, fasi lunari: tutto legato all ambiente. NEL POST-MENDELIANO: - Corrents, fece notare che rapporto 1/1 M/F non poteva che esser dovuto al fatto che un sesso era omo- e l altro eterozigote. Mc Clung (1902): Maschio XY.

4 LA DETERMINAZIONE DEL SESSO 1) Sesso Genetico: all atto della fecondazione; 2) Sesso Gonadico: (7 a -13 a settimana vita fetale): sotto l effetto del determinante genetico, le gonadi bipotenziali diventano testicoli od ovaie (caratteri sessuali primari); 3) Sesso fenotipico: sesso genitale (genitali esterni) + caratteri sessuali secondari.

5 ALFRED JOST (Endocrinologist) ( ) Nathalie Josso Professor Alfred Jost: the builder of modern sex differentiation. Sex Dev. 2008;2(2):55-63.

6 ESPERIMENTO DI JOST (1) SCOPO Scoprire il nesso tra differenziamento delle gonadi e quello dei genitali. ESPERIMENTO 1) Rimosse le gonadi da embrioni di coniglio femmine: non succedeva nulla. 2) Rimosse le gonadi da embrioni di coniglio maschio: i feti si differenziavano in femmine.

7 ESPERIMENTO DI JOST CONCLUSIONI: 1) La natura realizza spontaneamente il fenotipo femminile anche senza ormoni; 2) Il testicolo deve secernere qualcosa che inibisce il differenziamento spontaneo del fenotipo femminile.

8 (Dottrina di JOST) Dogma centrale: in condizioni normali il sesso genetico determina il sesso gonadico. Quando non ci sono gonadi o quando le gonadi sono ovaie il sesso sviluppa spontaneamente il fenotipo femminile. Quando le gonadi sono testicoli, vengono prodotti 2 tipi di ormoni che dirigono lo sviluppo verso il fenotipo maschile: 1) Testosterone (Leydig): salva i Wolff dalla degenerazione spontanea (inducendoli ad andar verso dotti efferenti, epididimo e deferenti); 2) AMH (Sertoli): degenerazione dei Muller (impedendo la formazione vie genitali femminili).

9 SF-1: Steroidogenic Factor 1; WT-1: Wilms Tumor-1; WNT4: Wingless-related MMTV integration site 4; SRY: Sex determining Region Y; SOX9: Sry-related high-mobility group [HMS] box-9; DHT: Di-idrotestosterone. MOLECOLE DIFFERENZIATIVE GATA-4 WT-1 DMRT-1? FGF-9

10 SVILUPPO DEI 3 FOGLIETTI GERMINATIVI La 3 a settimana di sviluppo é una fase cruciale: 1) Gastrulazione: formazione dei 3 foglietti; 2) Suddivisione di essi nelle principali aree organo-formative del corpo.

11 SUDDIVISIONE DEL MESODERMA Alla 3 a settimana il mesoderma si suddivide in: 1) Mesoderma cordale; 2) Mesoderma parassiale; 3) Mesoderma intermedio; 4) Mesoderma laterale: - Somatico o somatopleura; - Splancnico o splancnopleura Mesoderma Cordale: notocorda; Mesoderma Parassiale: somiti. Mesoderma intermedio: Vie genitali. Mesoderma laterale (Splancnico): Gonadi.

12 ABBOZZI DELLE GONADI (bipotenziali) Alla fine della 4 a settimana, in quella piccola porzione di splancnopleura che entra a contatto col mesonefro, si formano gli abbozzi delle gonadi, sotto forma di 2 ispessimenti della superficie mesonefrica sia a destra che a sinistra: le creste genitali o gonadiche. Le cellule costituenti le creste provengono sia dalla splancnopleura (cortex) che dal sottostante mesenchima mesonefrico (la medulla).

13 ORIGINE DELLE CELLULE GERMINALI - PGC (Primordial germ cells): fine 3 settimana, in un angolo del sacco vitellino (annessi embrionali), visib ilialcune decine di cellule da cui avranno origine i gameti; settimane seguenti: le PCG proliferano e si spostano verso le creste gonadiche, vengono incorporate all interno di cordoni di cellule formatesi a seguito di un attiva proliferazione della splancnopleura (cordoni sessuali primitivi) ove si differenziano in prospermatogoni (nel testicolo) e in ovogoni (nell ovaio).

14 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL TESTICOLO (1) 6 Settimana: Gonade ancora indifferente Quando le PGC giungono nelle creste genitali la splancnopleura (cortex) prolifera e forma i cordoni sessuali primitivi (cordoni cellulari che partono dalla cortex ed arrivano nella medulla). Quindi inizia a formarsi, fra la cresta genitale e il dotto di Wolff, un meandro tubulo-cordonale: Rete blastema.

15 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL TESTICOLO (2) A PARTIRE DALLA 7 a SETTIMANA: 1) Formazione dei cordoni seminiferi: le cellule dei cordoni primitivi, per effetto di SRY si trasformano in pre-sertoli, che iniziano a produrre MIS; 2) I cordoni seminiferi si spingono verso la rete blastema. Fino alla pre-pubertà: cordoni pieni. 3) Pre-Pubertà: cavitazione del lume e formazione dei Tubuli seminiferi.

16 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL TESTICOLO (3) 4) Formazione cellule interstiziali (pre- Leydig): SRY + MIS induce alcune cellule (mesonefriche??) a migrare nell interstizio e diventare pre-leydig; 5) Formazione cellule mioidi: cellule muscolari lisce (mesonefriche??) si differenziano intorno ai cordoni. Il Testosterone salva dalla degenerazione sia i Wolff che i tubuli mesonefrici e la rete blastema.

17 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL TESTICOLO (4) 6) Formazione della rete testis: salvato dal testosterone il meandro tubulo-cordonale del blastema non degenera e diventa rete testis che entra in contatto: a) con i tubuli seminiferi tramite loro estroflessioni: i tubuli retti; b) con i dotti efferenti (vie genitali). 7) Formazione della Tunica albuginea: dopo l inizio del differenziamento testicolare si forma una capsula connettivale densa che circonda la medulla: la tunica albuginea.

18 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL OVAIO (1) L ovaio, a differenza del testicolo, non è identificabile fino alla 10 settimana. I cordoni sessuali primitivi, che peraltro sono meno evidenti che nel testicolo, si estendono nella midollare e formano la rete ovarii. Quest ultima e i cordoni degenerano e scompaiono mentre nella la corticale, in una seconda ondata proliferativa, si formano i cordoni sessuali secondari (o corticali), più spessi e più corti dei primi, che però non raggiungono mai la midollare restando nella sottocorteccia ed inglobano le PGCs. Intorno alla 16 settimana tali cordoni si frantumano in gruppi di cellule (follicolo primordiali) con all interno un ovogonio.

19 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DEL OVAIO (2)

20 ABBOZZI DELLE VIE GENITALI (1) (Unipotenziali) Il mesoderma intermedio tenta per ben 3 volte di formare il rene definitivo. A) Pronefro (degenera presto); B) Mesonefro; C) Metanefro (rene definitivo dei mammiferi). Mesonefro: struttura escretrice con tutto ciò che serve : -Tubuli mesonefrici: drenaggio del fluido; -Dotto mesonefrico o di Wolff: sorta di uretere primitivo che, dopo aver percorso l intero mesonefro, sbocca nella cloaca.

21 ABBOZZI DELLE VIE GENITALI (2) (Unipotenziali) Poco dopo la formazione del dotto di Wolff, sulla superficie laterale del mesonefro, si forma il dotto paramesonefrico di Muller. Il mesonefro, alla 5-6 settimana inizia a degenerare. Mentre la parte superiore viene persa, quella sottostante entra in contatto con le gonadi in via di sviluppo e viene reclutata per formare le vie genitali.

22 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI MASCHILI (1) - Testosterone: salva il Wolff; - MIS: fa degenerare il Muller 1) Tubuli efferenti: - quelli ubicati davanti ai testicoli: origine dai tubuli mesonefrici; - quelli ubicati sopra o sotto i testicolo degenerano tranne piccolo residuo: Paradidimo; 2) Canale epididimario, dotto deferente, vescichette seminali e dotto eiaculatore: originano dal dotto di Wolff di cui degenera l estremità superiore: appendice dell epididimo.

23 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI MASCHILI (2) 3) Parte inferiore delle vie genitali: origine dal seno urogenitale; l area del seno dove sboccano i Wolff prolifera intorno a questi: prostata. Dal seno originano anche: uretra e ghiandole bulbouretrali di Cowper. 4) Il MIS fa degenerare quasi del tutto il Muller di cui nell adulto permangono 2 residui: - Appendice Testicolare (Idat. di Morg.); - Utricolo prostatico.

24 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI FEMMINILI (1) La parte superiore si sviluppa dai Dotti di uller, quella inferiore dal Seno urogenitale. Dotti di Muller: mentre a livello delle gonadi ono ubicati ai lati dell embrione, andando verso l basso convergono fra loro fondendosi sulla inea mediana. Le parti separate diventano TUBE quelle che si fondono formano la parte superiore elle vie genitali femminili (Utero e 3 uperiore della vagina);

25 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI FEMMINILI (2)

26 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI FEMMINILI (3) La zona dove l unione dei tubi di Muller entrano in contatto col seno urogenitale prolifera e si allunga formando un cordone (bulbo seno-vaginale) che, prima solido, si cavita formando la cavità vaginale che, in alto, si apre nel canale cervicale, mentre in basso è chiusa da una membrana (l imene).

27 SVILUPPO E DIFFERENZIAMENTO DELLE VIE GENITALI FEMMINILI (4) I tubuli mesonefrici degenerano quasi tutti tranne piccole appendici (epooforon e paraoforon). Anche i Wolff degenerano lasciano solo 2 residui: il dotto e la cisti di Gartner.

28 ABBOZZI DEI GENITALI ESTERNI (Bi-potenziali) Si formano, alla 4 a settimana, al di sopra della membrana che ricopre la cloaca (membrana cloacale) che, alla 7 a settimana, con l interposizione del perineo, viene divisa in: membrana urogenitale e membrana anale. Gli ispessimenti che si formano attorno alla membrana urogenitale costituiscono i 3 abbozzi dei genitali esterni: 1) Tubercolo genitale; 2) Pieghe urogenitali; 3) Rigonfiamenti genitali.

29 SVILUPPO E DIFERENZIAMENTO DEI GENITALI ESTERNI MASCHILI (1) Gli abbozzi dei genitali esterni, che dalla 7 a ella 10 a settimana restano bipotenziali, alla 10 a settimana (per androgeni testicolari): allungamento del Tubercolo genitale (asta del pene) sormontata dal rigonfiamento del glande.

30 SVILUPPO E DIFERENZIAMENTO DEI GENITALI ESTERNI MASCHILI (2) A causa dell allungamento tubercolo: lo stiramento delle pieghe urogenitali forma i bordi di un canale aperto: i bordi di tale canale si chiudono formando l uretra peniena. Anche i rigonfiamenti genitali si fondono sulla linea mediana dando origine allo scroto.

31 SVILUPPO E DIFERENZIAMENTO DEI GENITALI ESTERNI MASCHILI (3) In sintesi: 1) TUBERCOLO GENITALE: asta, glande, prepuzio ed uretra balanica del pene; 2) Pieghe urogenitali: uretra peniena; 3) Rigonfiamenti genitali: scroto.

32 SVILUPPO E DIFERENZIAMENTO DEI GENITALI ESTERNI FEMMINILI (1) In assenza di Testosterone gli effetti sugli abbozzi dei genitali esterni non si verificano o si verificano molto poco e pertanto i genitali esterni si differenziano in senso femminile

33 SVILUPPO E DIFERENZIAMENTO DEI GENITALI ESTERNI FEMMINILI (1) Il Tubercolo genitale cresce pochissimo e diventa Clitoride. Le Pieghe urogenitali non si fondono e creano le piccole labbra. I Rigonfiamenti genitali restano per la maggior parte separati originando le Grandi labbra. La loro parziale fusione origina, all estremità superiore, il Monte del Pube ed, all estremità inferiore, la commissura labiale.

34 I Disturbi della Differenziazione Sessuale

35 DEFINIZIONE Con la dizione disturbo della differenziazione sessuale (DDS), si indica una condizione per cui il sesso fenotipico non corrisponde al sesso genetico o gonadico.

36 PROBLEMATICHE APERTE (1) La diagnosi di DDS pone una delicatissima questione di carattere bioetico e bio-giuridico per la salute di un minore (neonato, bambino o adolescente). E Cioè: 1) graduale costituirsi dell identità sessuale; 2) complesse decisioni di intervento sul corpo e sulla sua psiche; 3) modalità di informazione e comunicazione medico- -genitori-minore.

37

38 La Nazione, 29 marzo 2000

39 SINDROME DA RESISTENZA AGLI ANDROGENI (AIS) (Definizione) Disturbo della Differenziazione Sessuale (DDS) caratterizzato da un deficit di azione degli androgeni causata da alterazioni del recettore per gli androgeni (AR) (mutazioni del braccio lungo del cromosoma X, Xq11-q12). Frequenza: 1: nati. Forme incomplete più rare.

40 MECCANISMO D AZIONE DEL TESTOSTERONE

41 AR Data Base McGill University

42 CLINICA DELLE AIS 3 Forme Fenotipiche: CAIS; Forma Completa con tipici genitali femminili; PAIS: Forma Parziale con fenotipo predominante maschile, femminile o ambiguo; MAIS: infertilitá e/o ridotta mascoliniz.

43 LASSIFICAZIONE DELLE AIS Quigley (1995) S. Di Refeinsten (fra pene e clitoride)

44 ASSETTO ORMONALE DELLE AIS Bisogna sempre sospettare una AIS se: LH elevato con Testosterone normale o elevato

45 CLINICA DELLE AIS CAIS: Forma Completa con tipici genitali femminili; PAIS: Forma Parziale con fenotipo predominante maschile, femminile o ambiguo; MAIS: ridotta mascolinizzazione e genitali M

46 CLINICA DELLA CAIS (S. Morris)

47 CLINICA (CAIS o S. Morris) T ed LH elevati; E2: normale. Cariotipo: maschile; Ecografia o RNM: individuazione testicolo

48 SINDROME DELLE BELLE DONNE MA DISCRIMINATE Kim Novak Santhi Soundararajan

49 CAIS E NEOPLASIE TESTICOLARI Nell 86% dei casi: testicoli in addome; In tali casi esiste un rischio aumentato di sviluppare in post-pubertá tumori testicolari (+ spesso seminomi o sertoliomi); Tale rischio (non maggiore del 5%) si verifica dopo i anni.

50 DIAGNOSI DI CAIS Nascita: )solo analisi cariotipo su liquido amniotico; Pubertá: )scarsa peluria pubica ed ascellare (S. donne enza peli); ) tumefazioni o ernie inguinali (testicoli); ) amenorrea. IAGNOSI: cariotipo, eco-pelvica, dosaggi ormonali T, LH, FS e Δ-4A aumentati, estrgeni fra valori M e F)

51 CLINICA DELLE AIS CAIS: Forma Completa con tipici genitali femminili; PAIS: Forma Parziale con fenotipo predominante maschile, femminile o ambiguo; MAIS: ridotta mascolinizzazione e genitali M

52 )Ridotta virilizzazione puberale; )S. di Kennedy (atrofia muscolare spino-bulbare): degerazione progressiva otoneuroni antriori + infertilitá + ginecomastia + FSH, LH e T elevati. CLINICA DELLE PAIS S. Di Refeinsten (fra pene e clitoride)

53 CLINICA DELLE AIS CAIS: Forma Completa con tipici genitali femminili; PAIS: Forma Parziale con fenotipo predominante maschile, femminile o ambiguo; MAIS: ridotta mascolinizzazione e genitali M

54 CLINICA DELLA MAIS (Grado 1 di Quigley) 1) Oligo-azoospermia; 2) Fenotipo totalmente maschile o con scarsi segni di sub-virilizzazione. DIAGNOSI: solitamente consulenze per infertilitá, azo- o severa oligozoospermia con livelli elevati di T, LH, FSH. CONFERMA: solo con indagine molecolare gene AR P.S.: Ad oggi descritte solo 21 mutazioni AR (esone 1) associate a MAIS con alterazioni + o gravi della spermat.

55 DIAGNOSI DI MAIS Azoospermia; FSH: 25 mu/ml; T. Totale: 650 ng/dl; LH: 19 mu/ml

56 TERAPIA (CAIS o S. Morris) Chirurgica: rimozione testicoli da effettuare in post-pubertá (per consentire una corretta induzione della stessa visto il basso rischio neoplastico in pre-pubertá); Medica: estrogenica sostitutiva permanente e continuativa senza progestinici (assenza di utero) a basse dosi (in pre-pubertá) e a dosi piene in etá adulta; Vagina: a volte da dilatare con dilatatori (funzionano in 80%); non responders:chirurgia (Vecchietti, Davydov e McIndoe)

57 TERAPIA (PAIS) Se attribuzione fenotipo maschile: 1)Alte dosi di androgeni per sostenere il fenotipo maschile; 2) Correzione chirurgica di ipospadia e criptorchidismo (fra 1 e 2 anni) e ginecomastia (alla pubertà); 3) Trattamenti chirurgici plastico-ricostruttivi se ambiguitá: 4) Supporto psicologico

58 TERAPIA (MAIS) 1) PMA: TESE o micro-tese per ICSI.