I GLUCOCORTICOIDI. il principale glucocorticoide è il CORTISOLO

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1 I GLUCOCORTICOIDI Chi sono e biosintesi: il principale glucocorticoide è il CORTISOLO ACTH svolge la sua azione sulla corticale stimolando la biosintesi della: 1. PROTEINA ATTIVATRICE DELLA STEROIDOGENESI: media idrolisi esteri colesterolo immagazzinati 2. PROTEINA TRASPORTATRICE DEGLI STEROLI: trasporta il colesterolo sulla membrana mitocondriale esterna 3. PROTEINA REGOLATRICE DELLA STEROIDOGENESI o StAR: media il trasferimento del colesterolo alla membrana mitocondriale interna = Tutti processi finalizzati all utilizzazione del colesterolo e all avvio della sintesi del cortisolo 1

2 Regolazione della secrezione ASSE IPOTALAMO IPOFISI GHIANDOLE SURRENALI 2

3 Meccanismo d azione Tutti i recettori steroidei superano facilmente la membrana legandosi quindi a recettori intracellulari, di recettori per i glucocorticoidi idi ne esistono due isoforme: GR-α e GR-ββ 3

4 Effetti : si esplicano principalmente a livello del fegato, del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo. 4

5 Effetti sul metabolismo Effetto DIABETOGENO 5

6 Metabolismo ed escrezione Il metabolismo del cortisolo avviene nel fegato seguendo questa sequenza di reazioni: CORTISOLO ridotto DIIDROCORTISOLO ridotto TETRAIDROCORTISOLO Coniugato con acido glucuronico Escreto con le urine 6

7 I MINERALCORTICOIDI Chi sono e biosintesi Il principale mineralcorticoide è l ALDOSTERONE che viene sintetizzato solo nella zona glomerulare sotto il controllo del sistema renina-angiotensina, del potassio e in misura minore dell ACTH. La sintesi avviene a partire dal corticosterone grazie all enzima aldosterone sintetasi 7

8 Regolazione della secrezione: la secrezione di aldosterone è regolata da SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA POTASSIO= se aumenta la concentrazione plasmatica viene stimolata la secrezione di aldosterone ACTH in minor misura La diminuzione del volume di liquido extracellulare o di massa ematica fa calare la pressione a livello renale = ABBASSAMENTO PRESSORIO Stimolazione delle cellule iuxtaglomerulari che secernono RENINA ANGIOTENSINOGENO prodotto dal fegato ANGIOTENSINA I ACE = Angiotensin converting enzyme ANGIOTENSINA II Agisce su recettori AT1 e AT2 presenti sulla membrana delle cellule glomerulari= SECREZIONE ALDOSTERONE Induce vasocostrizione Agisce sull ipotalamo l facendo aumentare la sete e la secrezione di vasopressina e ACTH 8

9 Trasporto nel sangue L aldosterone circola solo in minima parte legato alle proteine plasmatiche ed ha emivita breve Meccanismo d azione Come tutti gli ormoni steroidei i mineralcorticoidi agiscono legandosi a recettori intracellulari, il legame con il recettore permette la formazione di un complesso steroide recettore che trasloca nel nucleo e può stimolare o inibire la trascrizione genica Effetti :principalmente controllo dell equilibrio idricosalino 1. A livello renale promuovono il riassorbimento di Na + e l eliminazione di K + e H + a livello delle cellule principali p del dotto collettore per: a. Aumento del numero e della permeabilità dei canali del Na + sulla membrana apicale b. Aumento del numero di pompe Na + /K + ATPasiche sulla membrana basolaterale 2. A livello ll intestinale, i delle ghiandole sudoripare e salivari i promuovono il riassorbimento di Na + Metabolismo ed escrezione: l aldosterone è metabolizzato nel fegato a tetraidroaldosterone e una quota nel fegato e nei reni è trasformata in aldosterone 18-glucuronide 9

10 GLI ANDROGENI SURRENALICI Chi sono e biosintesi Il principale è il DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA) e il suo estere solfato (DHEAS), hanno solo un debole effetto androgeno ma nei tessuti periferici possono essere convertiti in testosterone Regolazione della secrezione: la secrezione di androgeni surrenalici è principalmente controllata da ACTH Effetti : gli androgeni sono ormoni che esercitano effetti mascolinizzanti + promuovono l anabolismo proteico e la crescita dell organismo Nell uomo il principale androgeno è il testosterone testicolare, gli androgeni surrenalici possiedono meno del 20% della sua attività Nella femmina le ghiandole surrenali sono la sede principale della produzione di androgeni. Metabolismo ed escrezione: gli androgeni vengono metabolizzati a livello epatico per riduzione del gruppo chetonico in posizione 3 dell anello A ed escreti con le urine 10

11 L asse Lasse ipotalamo ipofisi gonadiipofisi 11

12 Indice degli argomenti Cos è l asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Il GnRH: Chi è Sintesi e rilascio Controllo della secrezione Meccanismo d azione Le gonadotropine ipofisariche: LH e FSH Chi sono Regolazione della secrezione Effetti Gli steroidi sessuali: ANDROGENI, ESTROGENI e PROGESTINICI ORMONI ANDROGENI: ochi sono obiosintesi osecrezione oveicolazione omeccanismo d azione oeffetti ometabolismo ESTROGENI E PROGESTINICI ochi sono oestradiolo oprogesterone 12

13 Che cos è l asse ipotalamo-ipofisi- gonadi???? Neuroni parvicellulari ipotalamici producono GnRH = fattore di rilascio delle gonadotropine Stimola l adenoipofisi a produrre e secernere LH (ormone luteinizzante) e FSH(ormone follicolo-stimolante) Nell uomo agiscono sui TESTICOLI Nella donna agiscono sulle OVAIE 13

14 Chi è Il GnRH = Gonadotropin realising hormone GnRh è l ormone chiave della funzione riproduttiva responsabile della sintesi e del rilascio delle gonadotropine ipofisariche LH ed FSH Controllo della dll secrezione STIMOLO noradrenalina Meccanismo d azione INIBIZIONE Dopamina Endorfine CRH ACTH legame tra asse I-I-surrene e asse I-I-gonadi GnRH feed back negativo GnRH si lega ad un recettore di membrana accoppiato a proteina G Attivazione PLC Aumento del Ca 2+ citosolico Attivazione PKC Risposta = secrezione FSH ed LH dalle cellule dell adenoipofisi 14

15 Le gonadotropine ipofisariche :LH ed FSH Chi sono Le gonadotropine ipofisariche LH ed FSH sono glicoproteine costituite da una s.u. α comune e da una s.u. β differente per i due ormoni. Le loro principali funzioni sono: 1.Regolazione dello sviluppo e della crescita delle gonadi 2.Maturazione delle gonadi durante la pubertà 3.Secrezione degli steroidi sessuali Controllo della secrezione STIMOLO GnRH = sia la quantità che la frequenza di scarica ed è sensibile soprattutto LH ESTRADIOLO = feedback positivo importante per ovulazione ATTIVINA = stimola la sintesi e la secrezione di FSH INIBIZIONE Feedback negativodi TESTOSTERONE e ESTRADIOLO/PROGESTERONE i quali agiscono: Inibendo la liberazione di LH Inibendo la secrezione GnRH Inibendo la sintesi delle gonadotropine INIBINE =ormoni glicoproteici secreti dalle ovaie e dai testicoli che agiscono con feedback negativo sullasecrezione secrezione di FSH FOLLISTATINA = inibisce la sintesi e la secrezione di FSH PROLATTINA = inibisce la liberazione di GnRH che può quindi influenzare la liberazione di FSH e LH 15

16 Effetti: FSH ed LH svolgono la loro azione mediante legame a recettori di membrana accoppiati a proteine G che attivano la via della PKC FSH LH MASCHIO Stimola le cellule del Stimola la sertoli a mantenere steroidogenesi la funzione geminale testicolare FEMMINA Responsabile dell attività ità delle cellule della granulosa + sostiene le prime fasi della crescita dei follicoli Stimola la steroidogenesi i ovarica e la secrezione di estrogeni e progesterone da parte del corpo luteo NB: L attività di LH ed FSH mostra marcate variazioni funzionali nelle diverse fasi della vita: vita fetale, pubertà e vecchiaia 16

17 ORMONI ANDROGENI LH = de esterificazione Gli steroidi sessuali Chi sono : il principale androgeno è il TESTOSTERONE (95% prodotto dai testicoli e 5% da conversione DHEA e DHEAS prodotti dalle ghiandole surrenali) Biosintesi: a partire dal colesterolo che è immagazzinato sotto forma di goccioline lipidiche nelle cellule di Leydig Colesterolo 17

18 Secrezione: il testosterone è secreto Nel liquido extracellulare che circonda i tubuli seminiferi. Diffonde all interno dove produce effetti locali sulla spermatogenesi Nel lume dei tubuli seminiferi = effetto sui genitali interni Maggior parte è secreto nel torrente circolatorio Veicolazione: 70% legato a SHBG 30% legato ad albumina 2% libero Meccanismo d azione: svolge la sua azione mediante legame ad un recettore intracellulare appartenente alla superfamiglia dei recettori steroidei 18

19 Effetti Metabolismo TESTOSTERONE Fegato e muscolo: prodotti Tessuti tibersaglio: prodotti metaboliti inattivi che vengono metaboliti attivi DHT ed eliminati per via urinaria o estradiolo biliare 19

20 ESTROGENI E PROGESTINICI A. ESTRADIOLO: PRODOTTO: dalle ovaie, dalla placenta, dalla corteccia surrenale e dalla conversione periferica degli androgeni VEICOLATO nel sangue da SHBG e poi eliminato INTERAGISCE con due recettori intracellulari ER α ed Erβ EFFETTI principali: * Età prepuberale : sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari * Età feconda: proliferazione delle cellule dell endometrio e delle ghiandole mammarie B. PROGESTERONE: PRODOTTO: dal corpo luteo, dalla placenta, dal follicolo ovarico, dal testicolo e dalla corteccia surrenale per trasformazione diretta dal pregnenolone VEICOLATO nel sangue per l 80% legato all albumina e poi escreto con le urine INTERAGISCE con un recettore intracellulare specifico EFFETTI principali a livello dell utero utero, delle mammelle e del SNC: * Responsabile delle modificazioni ghiandolari dell endometrio * Responsabile dell impianto dell ovocita fecondato * Effetto termogenico = aumento della temperatura basale durante l ovulazione 20