RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE INDAPAMIDE DOC Generici 1,5 mg compresse a rilascio prolungato rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Indapamide 1,5 mg compressa a rilascio prolungato rivestita con film Eccipienti: 123,2 mg di lattosio monoidrato. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa a rilascio prolungato rivestita con film. Compressa di colore rosa pallido, rotonda e biconvessa. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione essenziale. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Uso orale. Una compressa ogni 24 ore, preferibilmente al mattino. A dosi più elevate, l azione anti-ipertensiva di indapamide non risulta potenziata, mentre aumenta l effetto saluretico. Modalità di somministrazione Le compresse devono essere ingerite intere con una quantità sufficiente di liquido (per esempio un bicchiere d acqua). Le compresse non devono essere frantumate né masticate. Insufficienza nella funzione renale (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4): In caso di grave insufficienza nella funzione renale (clearance della creatinina al di sotto di 30 ml/min), la terapia è controindicata. I tiazidi e i diuretici correlati sono pienamente efficaci unicamente quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa. Anziani (vedere il paragrafo 4.4): Negli anziani, la creatinina plasmatica va aggiustata in relazione a età, peso e sesso. I pazienti anziani possono essere trattati con INDAPAMIDE DOC Generici quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa Pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4): In caso di grave compromissione della funzionalità epatica, il trattamento è controindicato. Bambini e adolescenti: L uso di indapamide nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull efficacia. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità ad indapamide, ad altre sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Grave insufficienza nella funzione renale. Encefalopatia epatica o funzionalità epatica gravemente compromessa. Ipokaliemia / ipopotassiemia. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze speciali Quando la funzionalità epatica è compromessa, i diuretici tiazidici possono provocare encefalopatia epatica, in particolare nei casi di squilibrio elettrolitico. La somministrazione del diuretico deve essere interrotta immediatamente se si manifesta questo disturbo. Fotosensibilità Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riferiti con i tiazidi e i diuretici tiazidici (vedere il paragrafo 4.8). Se la reazione di fotosensibilità si verifica durante il trattamento, si consiglia di interromperlo. Nel caso si renda necessaria un ulteriore somministrazione di indapamide, si consiglia di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi UVA artificiali. Eccipienti: Queste compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 1

2 Speciali precauzioni per l'uso Equilibrio idro-elettrolitico: Concentrazione plasmatica di sodio: Questo parametro deve essere misurato prima di iniziare il trattamento e successivamente a intervalli regolari. Qualsiasi trattamento con diuretici può provocare iponatriaemia, a volte con conseguenze molto serie. La caduta dei livelli plasmatici di sodio può essere inizialmente asintomatica, quindi un monitoraggio regolare risulta essenziale e deve essere ancora più frequente nei pazienti anziani e in quelli cirrotici (vedere i paragrafi 4.8 e 4.9). Concentrazione plasmatica di potassio: La deplezione di potassio con ipokaliemia è il rischio principale associato ai tiazidi e ai diuretici correlati. Il rischio di insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere evitato in alcune popolazioni ad alto rischio, come gli anziani, i pazienti malnutriti e/o polimedicati, pazienti cirrotici con edema e ascite, pazienti affetti da arteriopatia coronarica e da insufficienza cardiaca. In questa situazione, l ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei preparati a base di digitale e i rischi di aritmie. Anche gli individui con un intervallo QT lungo sono a rischio, sia che l origine sia congenita sia che sia iatrogena. L ipokaliemia, così come la bradicardia, costituisce quindi un fattore predisponente all insorgenza di gravi aritmie, in particolare torsioni di punta potenzialmente fatali. Un monitoraggio più frequente dei livelli plasmatici di potassio è necessario in tutte le situazioni indicate sopra. La prima verifica dei livelli plasmatici di potassio deve essere eseguita durante la prima settimana successiva all inizio della terapia. Se si rileva ipokaliemia, è necessario correggerla. Concentrazione plasmatica di calcio: I tiazidi e i diuretici correlati possono ridurre l escrezione urinaria di calcio e provocare un aumento lieve e transitorio dei livelli plasmatici di calcio. Una ipercalcemia evidente può essere dovuta a un iperparatiroidismo non riconosciuto in precedenza. Il trattamento deve essere interrotto prima dell accertamento della funzionalità della ghiandola paratiroidea. Glicemia: Il monitoraggio della glicemia è importante nei pazienti diabetici, in particolare in presenza di ipokaliemia. Uricemia: La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti che presentano iperuricemia. Funzionalità renale e diuretici: I tiazidi e i diuretici correlati sono pienamente efficaci unicamente quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa (livelli plasmatici di creatinina al di sotto di 25 mg/l, cioè 220 µmol/l in un individuo adulto). Negli anziani, la creatinina plasmatica deve essere aggiustata in relazione a età, peso e sesso. L ipovolemia, causata dalla perdita di liquidi e di sodio indotta dal diuretico all inizio della terapia determina una riduzione della filtrazione glomerulare. Questo può portare a un aumento dell urea ematica e della creatinina plasmatica. Questa insufficienza della funzionalità renale transitoria non ha alcuna conseguenza negli individui con una funzionalità renale normale, ma può far peggiorare una insufficienza renale preesistente. Atleti: Gli atleti devono essere a conoscenza del fatto che questo farmaco contiene un principio attivo in grado di determinare un esito positivo dei test antidoping. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Combinazioni sconsigliate: Litio: Aumento dei livelli plasmatici di litio con segni di sovradosaggio, come in caso di regime alimentare senza apporto di sale (ridotta escrezione urinaria di litio). Tuttavia, se l uso dei diuretici è necessario, sono richiesti un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di litio e aggiustamenti posologici. Diuretici: La somministrazione concomitante di indapamide e diuretici che possono provocare ipokaliemia (bumetanide, furosemide, piretanide, tiazidi e xipamide) è sconsigliata. Combinazioni che richiedono precauzioni per l uso: Farmaci che provocano torsioni di punta: antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide), antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antipsicotici: fenotiazine (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride) butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo) altri: bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina per via endovenosa. Rischio aumentato di aritmie ventricolari, in particolare torsioni di punta (l ipokaliemia è un fattore di rischio). Monitorare l ipokaliemia e correggerla, se necessario, prima di utilizzare questa combinazione. Si consiglia il monitoraggio clinico, degli elettroliti plasmatici e dell'ecg. 2

3 Usare sostanze che non presentano lo svantaggio di determinare torsioni di punta in presenza di ipokaliemia. FANS (per via sistemica), inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido salicilico a dosi elevate ( 3 g/giorno): Possibile riduzione dell effetto anti-ipertensivo di indapamide. Rischio di insufficienza renale acuta nei pazienti disidratati (filtrazione glomerulare ridotta). Idratare il paziente; monitorare la funzionalità renale all inizio del trattamento. Inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE inibitori): Rischio di improvvisa ipotensione e/o insufficienza renale acuta quando la terapia con un ACE inibitore è iniziata in presenza di una deplezione preesistente di sodio (in particolare nei pazienti con una stenosi dell'arteria renale). In caso di ipertensione, quando una precedente terapia con diuretici può aver provocato una deplezione di sodio, è necessario: interrompere la terapia con il diuretico 3 giorni prima di iniziare la terapia con l ACE inibitore e riprendere l assunzione di un diuretico dotato di effetto ipokaliemico, se necessario. oppure somministrare basse dosi iniziali dell'ace inibitore e aumentare il dosaggio in modo graduale. In caso di insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose molto bassa dell ACE inibitore, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico a effetto ipokaliemico assunto contemporaneamente. In tutti i casi, monitorare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE inibitore. Altri agenti che provocano ipokaliemia: amfotericina B (per via endovenosa), gluco- e mineral-corticoidi (per via sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo). Monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e loro correzione, se necessaria. Va tenuto particolarmente presente in caso di terapia concomitante con digitale. Usare lassativi non stimolanti. Baclofene: Aumentato effetto anti-ipertensivo. Idratare il paziente; monitorare la funzionalità renale all inizio del trattamento. Preparati a base di digitale: L ipokaliemia predispone all effetto tossico della digitale. Monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e dell ECG; se necessario, aggiustare la terapia. Combinazioni da tenere in considerazione Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene): Mentre le combinazioni razionali sono utili in alcuni pazienti, l ipokaliemia o l iperkaliemia (in particolare nei pazienti affetti da insufficienza renale o diabete) possono ancora manifestarsi. I livelli plasmatici di potassio e l ECG vanno monitorati e, se necessario, la terapia va riconsiderata. Metformina: Aumentato rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, dovuta alla possibilità di insufficienza della funzione renale associata all assunzione di diuretici e più in particolare di diuretici dell ansa. Non usare la metformina quando i livelli plasmatici di creatinina superano i 15 mg/l (135 µmol/l) nell uomo e 12 mg/l (110 µmol/l) nella donna. Mezzi di contrasto iodati: In presenza di disidratazione provocata da diuretici, aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando si utilizzano dosi elevate di mezzi di contrasto iodati. Si consiglia la reidratazione prima di somministrare il composto iodato. Antidepressivi imipraminici, neurolettici: Aumento dell effetto anti-ipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). (Sali di) calcio: Rischio di ipercalcemia risultante da una ridotta eliminazione urinaria di calcio. Ciclosporina, tacrolimus: Rischio di un aumento dei livelli plasmatici di creatinina senza alcuna alterazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione di liquidi / sodio. Corticosteroidi, tetracosactide (per via sistemica): Effetto anti-ipertensivo ridotto (ritenzione di liquidi / sodio dovuta ai corticosteroidi). 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Come regola generale, la somministrazione dei diuretici deve essere evitata nelle donne in gravidanza e tali farmaci non vanno mai utilizzati per trattare l edema fisiologico della gravidanza. I diuretici possono provocare ischemia fetoplacentare, con rischio di compromissione della crescita fetale. 3

4 Allattamento L allattamento è sconsigliato (l indapamide è escreta nel latte umano). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari L indapamide non influisce sullo stato di vigilanza, ma in casi individuali possono verificarsi diverse reazioni correlate all'abbassamento della pressione arteriosa, specialmente all inizio della terapia o quando si aggiunge un altro farmaco anti-ipertensivo. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa. 4.8 Effetti indesiderati La maggior parte degli eventi avversi relativi ai parametri clinici o di laboratorio è dose-dipendente. I diuretici tiazidici, inclusa l indapamide, possono provocare la comparsa dei seguenti effetti indesiderati, elencati in base alle seguenti frequenze: molto comune ( 1/10); comune (da 1/100 a <1/10); non comune (da 1/1000 a <1/100); raro (da 1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto rare: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica. Patologie del sistema nervoso: Rare: vertigini, affaticamento, cefalea, parestesia Patologie cardiache: Molto rare: aritmia, ipotensione. Patologie gastrointestinali: Non comuni: vomito. Rare: nausea, costipazione, secchezza delle fauci Molto rare: pancreatite Patologie renali e urinarie: Molto rare: insufficienza renale Patologie epatobiliari: Molto rare: funzionalità epatica anormale Non nota: possibilità di insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Reazioni di ipersensibilità, principalmente a livello dermatologico nei soggetti con una predisposizione alle reazioni allergiche e asmatiche Comuni: eruzioni cutanee maculopapulari Non comune: porpora Molto rare: edema angioneurotico e/od orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Steven Johnson Non nota: possibile peggioramento di un lupus eritematoso diffuso acuto preesistente. Sono stati riferiti casi di reazioni di fotosensibilità (vedere il paragrafo 4.4). Parametri di laboratorio: Durante gli studi clinici, l'ipokaliemia (livelli plasmatici di potassio <3,4 mmol/l) è stata rilevata nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di terapia. Dopo 12 settimane di terapia, la riduzione media dei livelli plasmatici di potassio era pari a 0,23 mmol/l. Molto rare: ipercalcemia Non nota: - Deplezione di potassio con ipokaliemia, particolarmente seria in alcune popolazioni ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4). - Iponatriemia con ipovolemia, responsabile della disidratazione e dell ipotensione ortostatica. La perdita concomitante degli ioni cloro può provocare una alcalosi metabolica secondaria compensatoria: l incidenza e il grado di questo effetto sono di natura lieve. - Aumento dei livelli di acido urico nel plasma e di glucosio nel sangue durante la terapia: l adeguatezza di questi diuretici deve essere valutata molto attentamente nei pazienti che soffrono di gotta o diabete. 4.9 Sovradosaggio L indapamide non ha evidenziato tossicità con dosaggi fino a 40 mg, cioè 27 volte la dose terapeutica. I segni di avvelenamento acuto assumono la forma soprattutto di disturbi dell equilibrio idro / elettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Sintomi: Dal punto di vista clinico, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria anche fino all anuria (attraverso l ipovolemia). 4

5 Trattamento: Le misure iniziali prevedono la rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino del normale equilibrio idro / elettrolitico presso un centro specializzato. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Diuretico anti-ipertensivo, codice ATC: C 03 BA 11 L indapamide è un derivato della sulfonamide, con un anello indolico, farmacologicamente correlato ai diuretici tiazidici, che agisce inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento corticale di diluizione. Esso aumenta l escrezione di sodio e cloruro attraverso le urine e, in misura minore, l escrezione di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e svolgendo un azione anti-ipertensiva. Studi di fase II e III condotti in monoterapia hanno dimostrato un effetto anti-ipertensivo della durata di 24 ore. Tale effetto era presente anche con dosi alle quali l'effetto diuretico era di lieve intensità. L azione anti-ipertensiva di indapamide è correlata a un miglioramento della compliance arteriosa e a una riduzione della resistenza arteriolare e della resistenza periferica totale. Indapamide riduce l ipertrofia ventricolare sinistra. I tiazidi e i diuretici correlati raggiungono un plateau in termini di effetto terapeutico oltre una certa dose, mentre gli effetti avversi continuano ad aumentare. La dose non deve essere aumentata se il trattamento si dimostra inefficace. È stato anche dimostrato nei pazienti ipertesi, a breve, medio e lungo termine, che indapamide: non interferisce con il metabolismo lipidico: trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL; non interferisce con il metabolismo dei carboidrati, nemmeno nei pazienti ipertesi e diabetici. 5.2 Proprietà farmacocinetiche INDAPAMIDE DOC Generici è disponibile in formulazione a rilascio prolungato, basato su un sistema matrice, nel quale il principio attivo viene disperso all interno di un supporto che consente un rilascio costante di indapamide. Assorbimento La frazione di indapamide rilasciata è rapidamente e totalmente assorbita attraverso il tratto digestivo gastrointestinale. L assunzione di una esigua quantità di cibo aumenta la rapidità di assorbimento, ma non influisce sulla quantità di farmaco assorbita. Il livello sierico di picco dopo l'assunzione di una singola dose è raggiunto circa 12 ore dopo l ingestione; la somministrazione ripetuta riduce la variazione dei livelli sierici fra 2 dosi. Esiste una variabilità intraindividuale. Distribuzione Il legame di indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%. L emivita di eliminazione plasmatica è di ore (media di 18 ore). Lo stato stazionario è raggiunto dopo 7 giorni. La somministrazione ripetuta non determina alcun accumulo. Metabolismo L eliminazione avviene essenzialmente per via urinaria (70% della dose) e fecale (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Individui ad alto rischio I parametri farmacocinetici risultano invariati nei pazienti con insufficienza renale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le dosi più elevate somministrate per via orale a diverse specie animali (da 40 a volte la dose terapeutica) hanno determinato l esacerbazione delle proprietà diuretiche di indapamide. I sintomi principali di avvelenamento durante gli studi di tossicità acuta con indapamide somministrata per via endovenosa o intraperitoneale sono stati correlati all azione farmacologica di indapamide, cioè bradipnea e vasodilatazione periferica. Indapamide ha dato esito negativo per quanto concerne le proprietà mutagene e carcinogeniche. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Compresse: Lattosio monoidrato Carbomero (Carbopol 974P) Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Silice colloidale anidra Talco Rivestimento: Ipromellosa Titanio diossido(e171) Lattosio monoidrato Macrogol

6 Triacetina Ossido giallo di ferro (E172) Ossido rosso di ferro (E172) Ossido nero di ferro (E172) 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a una temperatura superiore ai 25 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 28, 30, 56 o 90 compresse in blister di Al/PVC/PVDC. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO DOC Generici Srl Via Turati Milano 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO ,5 mg compresse a rilascio prolungato rivestite con film - 28 compresse in blister Al/PVC/PVDC ,5 mg compresse a rilascio prolungato rivestite con film - 30 compresse in blister Al/PVC/PVDC ,5 mg compresse a rilascio prolungato rivestite con film - 56 compresse in blister Al/PVC/PVDC 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Marzo DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio