Mini Dossier Prevenzione N. 7/07

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1 Dossier Menopausa La menopausa, e cioè la cessazione fisiologica delle mestruazioni (confermata da un assenza del ciclo per 12 mesi consecutivi), è un evento naturale nella vita della donna e mediamente si verifica intorno ai 51 anni, anche se in alcune donne può avvenire più precocemente, per diverse ragioni. Essa è associata a una riduzione della funzione ov a- rica e quindi dei livelli di estrogeni e di altri ormoni. La donna sperimenta, nel passaggio dalla vita riproduttiva alla menopausa ed oltre, una serie di cambiamenti fisici (per esempio le vampate), conseguenza della menopausa stessa e del processo naturale di invecchiamento (diabete, disturbi tiroidei, apnee notturne). A volte a ciò si accompagna una predisposizione genetica, uno stile di vita i- nadeguato o altre forme di stress. Ogni donna vive la menopausa in modo unico: influenze genetiche e culturali giocano un ruolo importante nella percezione dei sintomi, che possono essere lievi o importanti. La menopausa è definita spontanea quando si verifica in assenza di trattamenti medici, ad una età compresa tra 40 e 58 anni. Quando si verifica prima dei 40 anni, come nelle donne sottoposte a chemioterapia e/o radioterapia pelvica per qualche forma tumorale, è definita prematura. In alcuni casi può accadere intorno ai 30 anni, in altri oltre i 60 anni. Il fumo e la genetica possono influenzare il tempo di insorgenza: nelle donne fumatrici è anticipata mediamente di circa 2 anni; essa si verifica spesso alla stessa età della madre o delle sorelle. Anche l assenza di gravidanze precedenti, malattie cardiache, trattamenti antidepressivi, esposizione a composti chimici tossici, chirurgia pelv i- ca, trattamenti antiepilettici, possono provocare una menopausa precoce, mentre nessuna correlazione è stata trovata con l età alla prima mestruazione, con la razza o l uso di pillola anticoncezionale. La menopausa può essere indotta a qualsiasi età da trattamenti chirurgici (ovariectomia bilaterale; l isterectomia non determina la menopausa immediatamente, ma può anticiparla di 2-3 anni), chemioterapici (che danneggiano le cellule del sistema riproduttivo) o di radioterapia. Le donne che sperimentano una menopausa indotta non attr a- versano il periodo di perimenopausa (l intervallo di circa 6 anni che precede la menopausa, quando iniziano i cambiamenti, e si estende ad un anno oltre la stessa), ma allo stesso modo possono soffrire di secchezza vaginale (atrofia nel caso di chemioterapia), vampate, disturbi del sonno e soprattutto sono a più alto rischio di sviluppare successivamente quelle patologie legate al calo precoce degli estrogeni, come l osteoporosi e le malattie cardiovascolari. La perdita dei livelli di androgeni ovarici determina anche un calo dell interesse sessuale. Le donne in menopausa indotta necessitano di trattamenti sintomatici più spesso delle donne in menopausa spontanea. Una menopausa prematura (prima dei 40 anni) e temporanea può verificarsi quando le ovaie cessano di funzionare a causa di situazioni di forte stress, esercizio fisico eccessivo, diete drastiche, trattamenti farmacologici. L assenza di ciclo può verificarsi temporaneamente a causa di disturbi tiroidei: in questo caso è necessario verificare i livelli di FSH, un ormone secreto dall ipofisi che stimola l ovaio a produrre estrogeni, per escludere la menopausa. Nella maggior parte dei casi, tranne che nelle donne giovani che non fanno uso di trattamenti ormonali, i livelli di FSH non sono tuttavia affidabili a causa della loro - 1 -

2 normale fluttuazione. Alti livelli dell ormone (> 30 miu/ml), possono essere usati per confermare la menopausa quando la donna non ha più cicli mestruali. I livelli di FSH e di e- strogeni oscillano durante il periodo di perimenopausa e vanno monitorati più volte. Gli irregolari cambiamenti nei livelli di estrogeni determinano vampate, secchezza v a- ginale, disturbi del sonno, cambiamenti di umore. L esperienza della menopausa è diversa per ogni donna, anche se le differenze maggiori riguardano la menopausa naturale e quella indotta. In genere i cambiamenti perimenopausali si verificano nella quarta decade di vita (in alcune prima dei 30 anni), si associano agli altri cambiamenti dovuti all età o ad altre situazioni di stress, e in genere scompaiono subito dopo la menopausa. Altri tuttavia persistono e possono essere il segno di altre situazioni concomitanti (disturbi alla tiroide, depressione). Tutti i sintomi possono essere ridotti con cambiamenti dello stile di vita, come l attività fisica, modificazioni della dieta, controllo del peso, cessazione del fumo. Alcune donne ricorrono a prodotti di libera vendita o erboristici. Altre richiedono farmaci da prescrizione non solo per ridurre i sintomi, ma anche per prevenire il rischio di malattie conseguenti. Molti sono i cambiamenti fisici correlati con la menopausa. Spesso le modificazioni ormonali che accompagnano la menopausa si associano al fisiologico processo di invecchiamento, nonché ad eventuali patologie intercorrenti, rendendo le situazioni indiv i- duali molto più complesse. Alterazioni del ciclo mestruale, sia nel flusso che nella durata, sono comuni all approssimarsi della menopausa e nel 90% delle donne possono durare 4-8 anni. L uso dei contraccettivi orali (OC) a basse dosi di estrogeno e progestinico può essere efficace quando la causa dell alterazione è ormonale e le anormali perdite non associate a fibromi uterini, per esempio. Dopo la menopausa un sanguinamento non legato alla terapia ormonale può essere segno di una forma tumorale. La terapia con OC riduce il rischio di tumore ovarico e uterino, le vampate e aiuta a preservare la densità ossea, anche se queste indicazioni sono off-label. L uso dei OC può mascherare l inizio della menopausa e rendere inutile il dosaggio di FSH. Nelle donne >35 anni controindicazioni al loro uso sono rappresentate da un precedente tumore estrogeno-correlato, malattie cardiovascolari, diabete. La ridotta fertilità nel periodo perimenopausale non esime dall adottare adeguate misure di contraccezione. Le vampate sono il disturbo più comune legato alla menopausa: si pensa siano il risultato di cambiamenti nell ipotalamo che condizionano il controllo della temperatura. Alla dilatazione dei vasi sanguigni del viso e del collo si accompagna un intensa sudorazione, tachicardia e, in seguito, brividi freddi. Quando le vampate e la sudorazione si presentano di notte possono alterare il ritmo del sonno, con successiva stanchezza e irritabilità. Altre condizioni che possono provocare vampate sono: malattie della tiroide, infezioni, cancro, terapia con tamoxifene (cancro) o raloxifene (osteoporosi). Di solito le vampate, la cui intensità e tollerabilità è molto variabile, durano 3-5 anni. Nelle donne con menopausa indotta da ovariectomia le vampate sono particolarmente severe e di lunga durata. Se è necessario un trattamento, le diverse opzioni sono condizionate dalla gravità del sintomo e dalla sua interferenza con la qualità di vita. Oltre a cambiamenti nello stile di vita e a supplementi alimentari (isoflavoni di soia, cimicifuga racemosa, con effetti simil-estrogenici) che possono essere utili nei casi lievi, la terapia ormonale con estrogeni è il regime più efficace ed è l unico approvato dalla FDA per il - 2 -

3 trattamento delle vampate medio-gravi. I benefici possono essere notati dopo pochi giorni, ma nella maggior parte dei casi l effetto massimo di ottiene dopo 6-12 settimane, specie con le dosi più basse. Adottare la dose minima efficace per il più breve tempo possibile aiuta ad evitare il rischio connesso ad una terapia sistemica a lungo termine. Altri trattamenti ormonali off-label sono: OC estro-progestinici nelle donne non fumatrici; OC con solo progestinico (nelle donne in cui è controindicata la terapia con estrogeni); medrossiprogesterone acetato o megestrolo acetato; progesterone. Terapie non ormonali basate sull uso di gabapentina, antidepressiv i (paroxetina, fluoxetina, venlafaxina), anti-ipertensivi (metildopa, clonidina), sono supportate da studi clinici. La terapia va interrotta gradualmente per evitare vampate rebound (estrogeni) o per evitare il rischio di eventi letali (antidepressivi). L uso degli estrogeni off-label è contemplato anche per la terapia dell insonnia in alcune donne dopo la menopausa. L azione è probabilmente indiretta, attraverso la riduzione delle vampate e della sudorazione notturna. La valeriana può migliorare il sonno dopo due settimane d uso: con le dosi standard non sono stati notati effetti avversi, sebbene l uso a lungo termine sia associato a cefalea e a più seri problemi cardiaci. Farmaci su prescrizione per la cura dell insonnia possono rappresentare una soluzione a breve termine. Cefalea, disturbi della memoria e concentrazione (di comune riscontro: i livelli di ormoni ovarici hanno influenza sulle funzioni cerebrali), depressione, ansia (associate spesso ad una storia di sindrome premestruale PMS nonché alla gravità e alla durata di altri effetti della menopausa) possono presentarsi durante la perimenopausa. La cefalea legata ai cambiamenti ormonali può cessare alla menopausa, quando i livelli ormonali sono consistentemente bassi. La terapia ormonale stabilizzando le fluttuazioni può essere utile in questi casi, ma deve essere interrotta nel caso che il disturbo peggiori (come nel caso di alcuni progestinici). La cessazione della terapia può portare a cefalea rebound. È discusso il ruolo della terapia ormonale nel migliorare le funzioni cognitive. Il problema è particolarmente sentito nelle donne giovani in menopausa chirurgica, che potrebbero beneficiare del trattamento, almeno a breve termine. Rimedi a base di ginkgo o altri prodotti erboristici non hanno un efficacia dimostrata scientificamente. L uso di OC a basse dosi può aiutare a stabilizzare il tono dell umore specie, nelle donne in cui questo è stato particolarmente influenzato dalle fluttuazioni ormonali negli anni precedenti (depressione post-parto, PM S), anche se questa non rappresenta una indicazione approv a- ta. Alcune donne utilizzano, con qualche efficacia, preparati a base di iperico. L uso di questi preparati non è privo di effetti collaterali (a livello gastrointestinale, debolezza, fotosensibilità, interazioni farmacologiche). Anche gli acidi grassi omega-3 possono migliorare l umore. La menopausa non è causa di una depressione clinicamente rilevante, ma le donne che ne hanno sofferto possono avere ricadute in perimenopausa. La diminuzione dei liv elli di estrogeni può provocare atrofia vulvo-vaginale (assottigliamento, secchezza e minore elasticità dei tessuti). Le secrezione vaginali diminuiscono, - 3 -

4 con minore lubrificazione, e il ph vaginale aumenta, con un conseguente aumento dell alcalinità e della suscettibilità alle infezioni. Senza trattamento il problema può peggiorare con sviluppo di infiammazione (vaginite atrofica). Il trattamento della secchezza può avvalersi di un notevole numero di prodotti di automedicazione (lubrificanti e umettanti). Sconsigliato l utilizzo di saponi, oli e bagnoschiuma, così come l uso di compresse antistaminiche, che provocano secchezza a livello di tutte le mucose, non solo quelle del naso. Sintomi più gravi possono rispondere ad un ciclo di terapia estrogenica, che ristabilisce lo spessore, l elasticità e il ph del tessuto vaginale e migliora la secchezza già poche settimane dopo l inizio della terapia (sistemica o locale). Alcune forme possono rispondere più rapidamente a formulazioni vaginali rispetto a pillole o cerotti. Alla menopausa e negli anni seguenti il calo degli estrogeni provoca assottigliamento dell epitelio uretrale. Quando a ciò si unisce l indebolimento dei muscoli pelvici circostanti, che si verifica con l età, il rischio di sviluppare incontinenza urinaria aumenta. Sebbene fino al 30% delle donne di mezza età soffrano del problema, meno della metà richiedono aiuto medico, nonostante siano disponibili diversi trattamenti in grado di cur a- re completamente il sintomo, una volta identificati tipo e cause dell incontinenza (esercizi, biofeedback, stimolazioni elettriche, ecc.). Nell incontinenza da stress non sono disponibili farmaci approvati con questa indicazione. Sebbene alcuni siano utilizzati per l azione sui muscoli che regolano il flusso di urina, gli effetti collaterali ne impediscono un uso esteso. Gli studi non hanno dimostrato un beneficio della terapia con estrogeni (alcuni indicano addirittura un aumento del rischio). Possono essere utili esercizi sulla muscolatura pelvica (gli esercizi di Kegel possono curare più del 50% delle donne). Nella sindrome da vescica iperattiva sono invece disponibili diversi farmaci (con azione sulla vescica per ridurne la contrazione o rilassare la muscolatura per permetterne un riempimento migliore). Anche in questo caso la terapia estrogenica non risulta efficace. Altri problemi che possono presentarsi in menopausa a livello genito-urinario, sono l incontinenza fecale e le infezioni del tratto urinario (UTI - che possono peggiorare l incontinenza e rendere dolorosa la minzione). In teoria la terapia estrogenica può aiutare a ridurre il rischio di UTI ristabilendo il ph vaginale, ma solo il trattamento locale è risultato efficace. Diverse strategie non farmacologiche sono indicate. Tra queste il succo di cranberry (mirtillo rosso americano) è utile per aumentare l acidità dell urina nella vescica. Le donne in perimenopausa spesso riportano altri cambiamenti che possono essere attribuiti all approssimarsi della menopausa. Questi includono: aumento di peso (è dimostrato che gli anni intorno alla menopausa sono associati con un aumento del grasso nella regione addominale, che peggiora il rischio di malattie cardiovascolari; un più alto peso corporeo può contribuire alla gravità delle vampate), palpitazioni (legate al calo degli estrogeni, ma possono essere il risultato di problemi tiroidei o psicologici), dolore articolare (le donne in postmenopausa soffrono spesso di osteoartrite), problemi cutanei (rughe, conseguenza della perdita di collagene ed elasticità; cute secca; acne), agli occhi (secchezza oculare), capelli, bocca e denti. La terapia estrogenica può avere effetti benefici sulla pelle, ma non contrasta il normale invecchiamento, i danni che possono derivare da un eccessiva esposizione al sole o influire sul rischio di tumori cutanei. Alcune donne che utilizzano estrogeni ad alte dosi sviluppano un aumento della pigmentazione della pelle del viso che persiste anche dopo la fine della terapia. I OC possono - 4 -

5 essere utili per controllare l acne che compare come conseguenza dello squilibrio tra e- strogeni ed androgeni, dovuto ad un calo più cospicuo dei primi rispetto ai secondi. L aumento proporzionale degli estrogeni è causa di irsutismo in alcune aree del corpo (mento, labbro superiore, guance) o, al contrario, di perdita di capelli. Tuttavia le cause di questi problemi possono essere diverse e spesso difficili da determinare. Negli anni post-menopausa gli effetti dell età e delle modificazioni ormonali determinano condizioni clinicamente più importanti, come malattie cardiache (la frequenza è 2-3 volte maggiore nelle donne in post- rispetto a quelle in pre-menopausa), diabete (che a sua volta può determinare una menopausa prematura), osteoporosi (specie nelle donne in menopausa prematura) e diversi tipi di tumore (il cui rischio è legato anche alla terapia ormonale, come nel caso dei tumori dell endometrio e ovarici). Le terapie ormonali Diversi farmaci sono disponibili per trattare i sintomi legati alla menopausa e limitare i rischi per la salute durante la stessa e oltre. La terapia ormonale è quella utilizzata più spesso nelle due forme: ET (terapia estrogenica), che fornisce gli estrogeni prima prodotti dalle ovaie; EPT (terapia combinata estro-progestinica), in cui il progestinico è utilizzato per proteggere l utero dalla stimolazione estrogenica. Le diverse specialità disponibili sono utilizzate per trattare le vampate, l atrofia vaginale e per prevenire l osteoporosi. Molti studi suggeriscono che la ET/EPT ha benefici effetti anche su altri sintomi, come i disturbi del sonno e i cambiamenti di umore (per alcune donne la terapia ormonale migliora la qualità di vita). Sono disponibili terapie specifiche per condizioni particolari o in caso di controindicazione alla terapia ormonale. Nel pianificare una terapia per la menopausa vanno considerati diversi fattori e l approccio deve essere individuale, utilizzando i diversi tipi di estrogeni, modi di somministrazione e dosaggi. La ET è stata ampiamente utilizzata in milioni di donne da più di 50 anni, nella forma sistemica (orale, cutanea, iniettiva) o locale (prodotti vaginali creme, anelli e compresse). Nel primo caso, qualsiasi organo può subire i benefici e i rischi della terapia, che sono minori nel caso dei preparati a base di estradiolo a dosaggi ultra bassi (cerotti come Menostar, estradiolo 14 ug/d, approvati dall FDA per la prevenzione dell osteoporosi). La terapia locale non è utile per il trattamento delle vampate né per prevenire l osteoporosi. Un eccezione è rappresentata dagli anelli vaginali, come Femring (estradiolo acetato) che ha effetti sistemici (approvato dalla FDA per l atrofia vaginale e le vampate). Nelle donne che hanno ancora l utero la ET deve essere accompagnata da un progestinico per ridurre il rischio di tumori endometriali (rischio triplicato dall uso della ET per un periodo 5 anni). I progestinici sono stati utilizzati per trattare alcuni sintomi nella perimenopausa (vampate e sanguinamenti vaginali) e per contrastare gli elevati livelli di estrogeni che possono presentarsi in questa fase di transizione. L uso del progestinico in associazione alla ET (EPT) riduce l ispessimento dell endometrio e il rischio di cancro. I dosaggi di ormoni nella EPT non sono sufficienti per l utilizzo della stessa come terapia anticoncezionale. Nella maggior parte delle donne l EPT provoca un sanguinamento simile a un ciclo mestruale, sebbene la fertilità non venga ripristinata. Le più recenti formulazioni hanno ridotto la - 5 -

6 possibilità di questo effetto fastidioso, anche se molte donne presentano ancora perdite o spotting durante i primi 6 mesi di terapia. Sono attuabili diverse strategie: EPT ciclica: estrogeno per 25 giorni al mese, con progestinico negli ultimi giorni, seguiti da 3-6 giorni di pausa (il sanguinamento che si verifica ogni mese alla cessazione del progestinico e la ricomparsa delle vampate ha diminuito l utilizzo di questa forma di EPT); EPT sequenziale: estrogeno ogni giorno con progestinico per giorni al mese (sanguinamento in circa l 80% delle donne che diminuisce nel corso della terapia fino a scomparire dopo un anno); EPT continua-combinata: estrogeno e progestinico tutti i giorni (sanguinamento nel 40% delle donne nei primi 6 mesi che termina dopo un anno nel 90% dei casi); EPT intermittente-combinata: estrogeno ogni giorno con progestinico intermittente, 3 giorni si e tre no (gli effetti sulle perdite sono simili al trattamento precedente). Ci sono alcune controindicazioni all uso della ET/EPT: gli effetti benefici sono superati da un potenziale rischio che richiede un attenta valutazione. Le linee guida, che considerano allo stesso modo le terapie locale e sistemica nonostante i differenti profili di rischio, indicano le seguenti condizioni in cui non utilizzare la terapia ormonale: gravidanza accertata o presunta storia di tumore della mammella storia di tumori ormono-sensibili sanguinamento uterino per cause non definite malattie epatiche disordini della coagulazione malattie cardiovascolari Il fumo di sigaretta non è una controindicazione specifica. I possibili effetti collaterali che si possono presentare nel corso della ET sistemica sono: sanguinamento uterino tensione o dolore mammario nausea gonfiore addominale ritenzione idrica cambiamento nella forma della cornea che possono portare a intolleranza alle lenti a contatto cefalea (a volte emicrania) alopecia vertigini L applicazione vaginale di estrogeni a basse dosi ha simili effetti, ma più spesso si verificano sanguinamento, disturbi vulvovaginali (perdite e bruciori), tensione mammaria e nausea

7 Gli effetti collaterali dei progestinici includono il sanguinamento e molti degli effetti che riguardano la sindrome premestruale (ritenzione idrica, cefalea, tensione mammaria, cambiamenti dell umore). Le ET/EPT non favoriscono l aumento di peso, anche se esso può verificarsi a causa della ritenzione idrica alle estremità. L interruzione immediata della terapia provoca vampate anche se non è provato che una riduzione graduale delle dosi possa aiutare a risolvere questo problema. Molti effetti collaterali sono in genere temporanei e legati all adattamento progressivo ai cambiamento ormonali. Centinaia di studi clinici hanno dimostrato che la terapia sistemica risolve i sintomi della menopausa. Essa dovrebbe utilizzare la minima dose efficace per il più breve tempo possibile e ciò per limitare l esposizione ai rischi. È provato che l uso della ET può aumentare notevolmente il rischio di tumore dell utero a meno che non venga associata a un progestinico. L uso a lungo termine della terapia pone serie considerazioni sul rischio di tumore al seno. Prove scientifiche sostengono il legame tra l uso della ET/EPT e questo tumore, soprattutto dopo diversi anni di terapia EPT (secondo lo studio WHI Women s Health Initiative - il rischio aumenta del 24% dopo 5 anni di terapia). In termini statistici ciò significa 8 casi in più per anno su donne, mentre il rischio diminuisce del 20% nelle donne isterectomizzate in trattamento con ET (7/10.000). L uso limitato nel tempo della ET/EPT per trattare i sintomi della perimenopausa (vampate e altri) non sembra aumentare il rischio di tumore al seno. Precedentemente si riteneva che la terapia ormonale potesse ridurre il rischio cardiovascolare attraverso i suoi effetti sul colesterolo (riduzione di LDL e aumento di HDL), tuttavia studi recenti hanno dimostrato che alcuni tipi di terapia ormonale lo aumentano. È importante considerare il tempo di inizio della terapia. Agli effetti benefici che si hanno quando questa è iniziata nel periodo perimenopausale si contrappone un aumento del rischio di eventi avversi e di ictus quanto più tempo è trascorso dalla menopausa. A questo tempo si associa anche il rischio di demenza che sconsiglia la terapia dopo i 65 anni. Le attuali disposizioni governative negli Stati Uniti raccomandano cautela e stabiliscono che la terapia ormonale non dovrebbe esser utilizzata per prevenire le malattie cardiovascolari. Nel considerare gli effetti sulla fragilità ossea e le fratture (molti prodotti per la ET/EPT sono approvati negli Stati Uniti per prevenire l osteoporosi in post-menopausa), la continuazione della terapia ormonale solo a questo scopo, quando gli altri sintomi sono sotto controllo, deve valutare i possibili rischi/benefici rispetto ad altre terapie (bifosfonati, raloxifene, teriparatide, calcitonina). Durante gli ultimi anni le considerazioni sul ruolo della terapia ormonale sono cambiate sulla base di nuovi studi clinici. Tuttavia, sebbene questi abbiano chiarito molti aspetti del problema, il trattamento va valutato individualmente considerando la storia unica di o- gni donna (età, fattori di rischio, ecc) ed eventualmente aggiustato, in seguito a nuove scoperte o a cambiamenti individuali. Uno stato di salute ottimale può essere raggiunto oltre che con modificazioni nello stile di vita (cessazione del fumo, attività fisica, controllo del peso, riduzione dello stress) attra

8 verso controlli medici e diagnostici regolari (mammografie, PAP-test, esami clinici) per rilevare malattie in corso o un aumento di rischio di varie condizioni come diabete, malattie cardiovascolari e della tiroide. Se i sintomi richiedono un trattamento farmacologico, deve essere attentamente pianificato un controllo degli effetti collaterali e una valutazione dell efficacia. I risultati ottimali si ottengono nel tempo in concomitanza ad una riduzione degli effetti avversi (gli effetti della terapia ormonale divengono stabili dopo 6-8 settimane, le altre soluzioni richiedono tempi ancora maggiori). Le opzioni terapeutiche devono essere modificate nel tempo contestualmente alla diminuzione dei livelli di ormoni ovarici, alla comparsa di condizioni cliniche non correlate alla menopausa e/o conseguenza del trattamento, o ancora allo sviluppo di nuove terapie. Tratto da Menopause Guidebook - 6 th edition Linee guida della NAMS (The North American Menopause Society) Consultabili nella sezione Consumer Education del sito della Società ( Altri siti di interesse Società Mediche in Italia AOGOI (Associazione degli Ostetrici e Ginecologi Ospedalieri Italiani) AOGUI (Associazione degli Ostetrici e Ginecologici Universitari Italiani) SIGO (Società Italiana Ginecologia Ostetricia) SIGITE (Società Italiana di Ginecologia della Terza Età) SIM (Società Italiana Menopausa) - 8 -