CANCEROGENI CHIMICI. Cancerogeni genotossici:

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1 CANCEROGENI CHIMICI Cancerogeni genotossici: cancerogeni ad azione indiretta o procancerogeni: - idrocarburi aromatici policiclici (PAH), - azocomposti, - nitrosocomposti, - sostanze naturali, - idrocarburi alogenati, - farmaci. Queste sostanze devono essere metabolizzate nella cellula a cancerogeni cancerogeni ad azione diretta: - metalli, - sostanze spontaneamente alchilanti

2 cancerogeni non-genotossici: asbesto, nichel fibrati. Tabella IARC (International Agency for Research on Cancer) Gruppo 1: cancerogeni sicuri per l uomo Gruppo 2A: cancerogeni probabili per l uomo Gruppo 2B: cancerogeni possibili per l uomo Gruppo 3 cancerogeni per l animale e non per l uomo

3 Idrocarburi aromatici policiclici (PAH) omociclici non cancerogeni: 1. antracene, 2. fenantrene, 3. pirene. cancerogeni: 4. benzoantracene, 5. benzofenantrene, 6. benzopirene, 7. dibenzoantracene.

4 Idrocarburi aromatici policiclici (PAH) metilati cancerogeni 1) 9,10-dimetilantracene, 2) 1,4-dimetilfenantrene, 3) 7,12-dimetilbenzoantracene, 4) 3-metilcolantrene.

5 Idrocarburi aromatici policiclici (PAH) eterociclici derivati del fluorantene [1]: benzo(j)fluorantene [2], benzo(k)fluorantene [3], dibenzo(a,e)fluorantene [4].

6 I PAH si trovano in: Fumo di sigaretta Derivati del petrolio in seguito a combustione Scarichi delle automobili Fumi degli impianti di riscaldamento a gasolio o a carbone Fumi delle industrie Catrame Fuliggine Combustione di materie organiche (cibi cotti alla griglia, su carbone) Si possono formare per un processo di pirosintesi ad alte temperature ( C)

7 Pirosintesi del benzopirene

8 I tumori possono essere di tipo: Professionale Individuale Ambientale Nell uomo i tumori si sviluppano a carico: della cute, dell apparato respiratorio, dell apparato gastro-enterico (esofago, stomaco).

9 Metabolismo dei PAH a) Trasformazione del benzopirene in 7,8-diolo-9,10- epossido (AHH, arilidrocarboidrossilasi; AHM, arilidrocarbomonoossigenasi) b) Legame del metabolita con la desossiguanosina c) Disattivazione dell epossido mediante l epossido idrolasi e la glucuronil (solfo) transferasi

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11 Amine aromatiche Coloranti derivati dall anilina [1]: β-naftilamina [2], 4-aminodifenile [3], benzidina [4].

12 Amine aromatiche Amine aromatiche derivate dal diamino-difenil-metano (DDM) [1]: 3-3 -metil-ddm o verde Magenta [2], dicloro-ddm o MOCA [3], auramina [4].

13 combustione delle proteine pirolisi del triptofano 3-ammino, 1,4-dimetil-5H-piridossal (4,3-b)-indolo

14 Azocomposti Tumori al fegato

15 Metabolismo degli azocomposti Attivazione per solfurazione

16 Nitrosocomposti Nitrosoamine Dinitrosoamine Nitrosoamidi

17 Tumori Nitrosoamine

18 Dinitrosoamine Formula generale Tumori

19 Nitrosamidi Formula generale Tumori

20 Dimetilnitrosamina è presente: nell aria delle industrie della gomma e delle fabbriche dei pneumatici, nell aria delle concerie, nei gas di scarico dei motori diesel. Nitrosocomposti sono presenti nel fumo di sigaretta.

21 Formazione endogena dei nitrosocomposti

22 NaNO2 + H + HNO 2 + Na + 2 HNO 2 N 2 O 3 (anidride nitrosa) + H 2 O R N 2 O NH R R 2 N-NO + H 2 O R Sintesi endogena

23 Inibizione della sintesi dei nitrosocomposti da parte della vitamina C N 2 O 3 + amina nitrosoamina Acido ascorbico O 2 + 2NO Acido deidroascorbico + H 2 O

24 Nitrosocomposti presenti nel tabacco: Volatili: - dimetilnitrosamina (5-180 ngr/sigaretta) - dibutilnitrosamina (0-3 ngr/sigaretta) - N-nitrosopirrolidina Non-volatili: - derivano dalla nitrosazione di alcaloidi (nicotina, nornicotina, anatabina, anabasina). - si formano durante la manifattura e la combustione del tabacco e nell organismo.

25 Metabolismo delle nitrosamine: CH3 CH3 CH3 N-NO N-NO HCHO OH H 3 C-N=NOH CH N 2 + OH - CH3 + + O in 6 della guanina

26 Metabolismo delle nitrosamidi H3C-N-NO-CONH2 + H2O H3C-N=NOH + H2N-COOH (diazoidrossido) CH N 2 +OH - Le nitrosamidi spontaneamente liberano metili che vanno ad alchilare il DNA

27 Aflatossine e metaboliti

28 Metabolismo delle aflatossine

29 CLORURO DI VINILE CH2 = CHCl PVC (polivinilcloruro) PVC: mobili tubi rivestimanti dischi piastrelle scarpe isolanti elettrici pellicole fotografiche involucri per cibi giocattoli METABOLISMO TUMORE H2C CHCl emangiosarcoma epatico O Benzene Sintesi industriali, solvente (calzaturifici), carburante. Leucemie.

30 Sostanze cancerogene inorganiche Arsenico per l uomo tumori cutanei e polmonari. minatori, produttori di farmaci, di coloranti, di protettivi per il legno e di pesticidi arsenicati, utilizzatori di tali composti Cadmio tumori prostatici, polmonari e renali. lavoratori delle industrie, dove viene lavorato il cadmio e fumatori

31 CROMO COMPOSTI CON CROMO ESAVALENTE: cancerogeni COMPOSTI CON CROMO TRIVALENTE: non cancerogeni Cr 6 nelle cellule viene ridotto a Cr 5 e a Cr 3 per opera della glutatione redattasi (NADPH dipendente) Cr 5 + H 2 O 2 OH perossidazione lipidica lesioni al DNA (idrossilazioni di basi, rottura di filamenti, legami DNA-proteine) Cr 3 si lega al DNA e alle proteine Tumori: carcinomi del polmone e dell apparato gastroenterico Lavoratori delle raffinerie del cromo e delle industrie dove si preparano: lamine di cromo, coloranti al cromo

32 Nichel Lavoratori addetti agli impianti di raffinazione del nichel e alla preparazione di materiali contenti nichel Tumori: carcinomi del polmone, carcinomi nasali, carcinomi della laringe, carcinomi gastrici e renali Modalità di azione: Non mutageno Inibizione dell RNA e DNA polimerasi Sostituzione del magnesio Legame con proteine L effetto finale consiste nella delezione di geni oncosoppressori o nell attivazione di oncogeni.

33 Asbesto Crocidolite (ferro), amosite (ferro), antofillite (magnesio), tremolite (calcio e magnesio), crisotilo (magnesio) impasto con cemento (eternit), materiali e tessuti isolanti (caldaie, frigoriferi, guarnizioni, freni, frizioni, tute), costruzione di navi operai delle cave operaie delle industrie operai dei cantieri navali persone che abitavano nelle vicinanze delle industrie familiari degli operai

34 Patologia infiammatoria cronica: asbestosi Tumore: - polmone (adenocarcinoma) - sierose (pleura e peritoneo) (mesotelioma) L asbesto può indurre tumore: direttamente sintesi proteica, danno al citoscheletro, aberrazioni cromosomiche. indirettamente fagocitosi da parte dei macrofagi enzimi lisosomiali e specie reattive dell ossigeno (O 2-, H 2 O 2, OH ) perossidazione lipidica, inattivazione di enzimi, denaturazione di proteine, danno agli acidi nucleici

35 Danno al DNA

36 ADDOTTI CON IL DNA Principali siti di interazione dei cancerogeni chimici con il DNA