INNOVAZIONI IN BRACHITERAPIA Principi fisici nell impiego di sorgenti radioattive in brachiterapia

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1 INNOVAZIONI IN BRACHITERAPIA Principi fisici nell impiego di sorgenti radioattive in brachiterapia Marco Galelli Servizio di Fisica Sanitaria Spedali Civili di Brescia Cosa è l innovazione in brachiterapia? Quale è il ruolo di un fisico nell innovazione in brachiterapia? Cosa è l innovazione in brachiterapia? - nuove metodiche - nuove sorgenti - nuove apparecchiature Quali recenti innovazioni in brachiterapia? - brachiterapia endovascolare Pd - afterloaders per brachiterapia endovascolare (canne da pesca, siringotti ed altro.) Quali fasi per una innovazione lineare? - giustificazione - focalizzazione dell obiettivo - definizione radiobiologica - radioprotezione - tecnica di impianto - dosimetria di base - dosimetria clinica - procedure operative - controlli di qualità Riferimenti: ICRP 60, D.Lgs 187/2000 (le esposizioni mediche devono mostrare di essere efficaci tenendo conto di tecniche alternative disponibili, che si propongono lo stesso obiettivo, ma che non comportano un esposizione. In particolare tutti i nuovi tipi di pratiche che comportano esposizioni mediche devono essere giustificate preliminarmente prima di essere generalmente adottate.) Esempi banali (le risposte esistono già): meglio la brachiterapia prostatica o la prostatectomia radicale? Meglio la brachiterapia endovascolare o gli stent trattati chimicamente? Attenzione alla nostra cultura radioterapica! Fase 2: focalizzazione dell obiettivo Quale è lo scopo del trattamento? Quale è l accuratezza che è necessario raggiungere? Quale è l accuratezza che è possibile raggiungere? Quali sono le componenti dell accuratezza? Definizione del (x)tv (in senso fisiologico e funzionale) Definizione geometrica del (x)tv (imaging!) Dosimetria di base e clinica Fase 3: definizione radiobiologica Diverse tecniche (impianti permanenti ed impianti temporanei) Diverse apparecchiature per afterloading (modulazione del rateo di dose) Diverse sorgenti con diverse attività specifiche e diversi spettri energetici determinano diverse caratteristiche radiobiologiche dei trattamenti Diverso rateo di dose ed omogeneità del rateo di dose Diverso frazionamento 1

2 Previsione e valutazione di possibilità e gravità di incidenti E possibile adattare il concetto di detrimento (da I.C.R.P. 60) come combinazione di probabilità di accadimento e gravità di evento singolo. Una probabilità non trascurabile (cosa significa?) di evento grave può modificare (annullare?) il beneficio netto di una terapia che disponga di alternative. Può essere un criterio di rigetto di una terapia o un criterio stringente di scelta tra trattamenti alternativi (per esempio tra un trattamento con una accuratezza complessiva superiore rispetto ad un altro ma con superiore probabilità di evento grave) Fase 5: definizione della tecnica di impianto Afterloader o tecnica manuale? modifica di metodica esistente o tecnica ad hoc? Quali applicatori? (la tecnica può essere obbligata!) Impatto radiobiologico e radioprotezionistico! Fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente -grandezza da misurare -strumentazione da utilizzare -metodo di misura e di analisi -analisi della accuratezza Caratterizzazione tridimensionale della sorgente e degli applicatori -strumentazione da utilizzare -analisi dei risultati e della loro accuratezza Fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente : misura della intensità Sorgenti γ -Protocollo Italiano per la dosimetria di base nella radioterapia con sorgenti brachiterapiche (AIFB 1997) -Grandezza da misurare: rateo di kerma in aria di riferimento -Strumentazione consigliata: camere a ionizzazione calibrate -Metodica: determinazioni dirette e determinazioni indirette -Misure su tutte le sorgenti o misure a campione? -Accuratezza: dipende! (si può arrivare ad una incertezza espansa del 2%) Fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente : misura della intensità Sorgenti -Per ora mancano raccomandazioni ufficiali italiane. Ci si può riferire alla letteratura -Grandezza da misurare: rateo di dose in acqua in un punto di riferimento -Strumentazione usata: di tutto! Per ora non esiste una strumentazione raccomandata -Metodica: molto varia! Misure dirette (con camera a estrapolazione, con pellicole radiocromiche, ecc..) e misure indirette (con camera a ionizzazione tarata per confronto con sorgente calibrata) -Accuratezza: dipende! Difficile potere raggiungere una accuratezza espansa del 2%! Fase 6: dosimetria di base Caratterizzazione tridimensionale della sorgente e degli applicatori: misure relative Occorrono rivelatori con alta risoluzione per costruire mappe di isodose di sorgenti rappresentative. -pellicola radiocromica: caratterizzazione bidimensionale -BANG Gel: caratterizzazione tridimensionale -TLD: caratterizzazione tridimensionale con molti rivelatori -calcolo Monte carlo? Quale è l accuratezza? 2

3 Fase 7: dosimetria clinica treatment planning -personalizzazione del calcolo dosimetrico clinico -fasi di calcolo dosimetrico clinico (previsionale, perioperatoria, postoperatoria) -metodo di calcolo: sovrapposizione di mappe di isodose o algoritmi interpolativi (tipo AAPM TG43 e modifiche) -valutazione del risultato (dose per punti, minima isodose, istogramma, indici riassuntivi) -valutazione dell accuratezza. Fase 7: dosimetria clinica Treatment planning: valutazione dell accuratezza -confronto con misure in condizioni standard per punti o per mappe di isodose: attenzione all accuratezza delle misure. -confronto con calcolo Monte Carlo in condizioni semplici: attenzione alla semplicità delle condizioni ed alla adeguatezza del codice Monte Carlo. -verifica dell accuratezza della ricostruzione dell impianto. -stima di perturbazione possibile delle condizioni di impianto durante la terapia e ripetizione del calcolo. Fase 8: procedure operative -Livello di dettaglio -Prove in bianco prima di avviare il tipo di terapia Esempio: la brachiterapia endovascolare Razionale: sfruttare l inibizione della riproduzione cellulare dovuta alla radiazione per impedire la re-restenosi di vasi sia coronarici che periferici sottoposti a trattamento di angioplastica Solo PTCA PTCA + Brachi Presentazione Fase 9: controlli di qualità PTCA PTCA + Brachi -Verifica delle caratteristiche delle sorgenti -Verifica delle apparecchiature e delle procedure Dopo intervento A 6 mesi Vantaggi Individuali: riduce la probabilità di re-restenosi, la probabilità di angioplastiche ripetute e di by-pass. Socioeconomici: la riduzione del numero complessivo di reinterventi di angioplastica diminuisce il costo per persona e libera tempo per nuovi pazienti. Restenosi: TRIAL ILR (restenosi intralesione) MACE (eventi cardiaci maggiori) MLD (diametro minimo del lume) Solo PTCA: 500 milioni Euro PTCA + Brachy: 800 milioni Euro START 45.3% 18.2% 25.9% 18.0% Rerestenosi: Rerestenosi: SCRIPPS 33.3% 8.3% 1.96 mm 2.55 mm 200 milioni Euro 100 milioni Euro INHIBIT Riduzione del 66% 31% 14% 1.38 mm 1.55 mm (Ipotesi: 5000 Euro/PTCA Euro/Brachy) 3

4 Altri vantaggi socio-economici Rischi Trattamento radioterapico non oncologico su numerosi pazienti con spettanza di vita non breve Interventi totali Penetrazione brachiterapica % % % Effetti tardivi stocastici? Procedure brachiterapiche Costo di terapie successive? Guadagno (milioni di $) Fase 2: focalizzazione dell obiettivo - Quali sono le cellule bersaglio? ELEMENTI CELLULARI CIRCOLANTI INTIMA Distanza (mm) ADVENTIZIA Fase 2: focalizzazione dell obiettivo Quale dose al riferimento? Dopo molte proposte attualmente ci si pone tra i 14 e i 20 Gy nel punto di prescrizione Quale accuratezza è necessaria con questa dose? Quale è la dose massima raggiunta nella parete vasale? Può superare la dose critica? Quale accuratezza si può raggiungere? Dipende dal livello di personalizzazione e di controllo. E difficile scendere sotto ± 10%. Fase 3: definizione radiobiolgica Trattamento generalmente high-dose-rate Trattamento forzatamente monofrazione Radioprotezione del paziente ed ottimizzazione sono elementi condizionanti della scelta della sorgente. Molti tipi di sorgenti ed applicatori sono diponibili: Sorgenti γ (o X) e sorgenti Modellizzazione radiobiologica adattata! Modelli radiobiologici adatti a situazioni fortemente disomogenee Cateteri entro cui scorrono le sorgenti Palloni riempiti con liquido radioattivo Stent attivati Come scegliere? 4

5 Radionuclide 32 P 90 Y 90 Sr 192 Ir 103 Pd 125 I 48 V 106 Rh 188 Re Emissione γ X X + Energia max. (kev) Energia med. (kev) Emivita 14.3 gg 2.67 gg 28.5 aa gg gg gg gg 2.17 hh hh Applicatore C,S,L C,S,L C C S S S L L Criteri per la scelta della sorgente: - Tipo di radiazione ed energia: γ ed X hanno migliore copertura in distanza e quindi minore disomogeneità nella parete vasale. Curve di dose radiale in profondità di diversi radionuclidi in sorgenti a seme. Le curve sono normalizzate a 2 mm. (tratto da Amols et al.) Da: Report TG60, C=catetere, S=stent, L=liquido 32 P 90 Y 188 Re 192 Ir Attività x tempo (GBq x min.) Dose efficace (msv) Prodotto di attività e tempo necessari per impartire 20 Gy a 2 mm dal centro di una sorgente lunga 3 cm e dose efficace. La dose al cuore è esclusa perché il formalismo usato funziona solo con distribuzioni uniformi nell organo. (tratto da WJF Dries) 32 P 90 Y 188 Re Non solo radioprotezione! Attività x tempo (GBq x min.) Durata di una terapia (minuti) Durata di una terapia che impartisce 20 Gy a 2 mm dal centro di una sorgente lunga 3 cm di attività 2 GBq. 192 Ir Scelta dell applicatore Sorgente sigillata in catetere Variazione della dose a causa della non centratura della sorgente nel vaso. -Vantaggi: multiuso, radioprotezione facile, dosimetria verificabile, emergenze improbabili, gravità delle emergenze bassa -Svantaggi: centratura?, può occludere temporaneamente il vaso, necessariamente alto rateo di dose -Disponibilità: sorgenti γ e sorgenti in applicatori con cateteri dedicati e apparecchiature per afterloading con controllo manuale o computerizzato. Posizione Al centro a b Distanza dalla parete (mm) Dose alla superficie (Gy) Dose a profondità 0.5 mm (Gy) Sorgente sigillata di 90 Y; dose prescritta 30 Gy a 0.5 mm nella parete del vaso. Da Muck et al. Int.J.Radiation Oncology Biol. Phys. 46 (2000) c

6 Scelta dell applicatore Stent attivato -Vantaggi: basso rateo di dose, autocentrante, non occlude il vaso (anzi ) -Svantaggi: radioprotezione media, possibili incidenti, verifica dosimetrica non agevole (dosimetria di base su sorgenti sterili), copertura del target, monouso -Disponibilità: sorgenti X, sorgenti e sorgenti + Asimmetria di dose (definita come rapporto tra massimo e minimo alla parete del vaso) derivante da inaccurata centratura di sorgenti da 5 mm di 192 Ir 90 Sr e 32 P entro vasi da 3 mm e 5 mm di diametro. (Tratto da Amols et al.) Pallone riempito di liquido radioattivo -Vantaggi: autocentrante, possibile dosimetria di base accurata -Svantaggi: radioprotezione complessa, possibili incidenti gravi, dosimetria clinica non agevole, occlude temporaneamente il vaso -Disponibilità: sorgenti Fase 5: definizione della della tecnica di impianto Che problema c è? L emodinamista fa l impianto! -Per le sorgenti sigillate in catetere occorre valutare le caratteristiche della apparecchiatura di afterloading: una sola sorgente o tante sorgenti, sorgenti libere o sorgenti legate, modalità di emissione e richiamo delle sorgenti, accuratezza di posizionamento. -Per le sorgenti liquide in palloncino occorre verificare la modalità di posizionamento, riempimento e rimozione del palloncino, l eventuale riflusso di liquido, il controllo della posizione durante la terapia -Per gli stent attivati occorre valutare la possibilità di personalizzare fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente Sorgenti γ -Protocollo Italiano per la dosimetria di base nella radioterapia con sorgenti brachiterapiche (AIFB 1997) -Grandezza da misurare: rateo di kerma in aria di riferimento -Strumentazione consigliata: camere a ionizzazione calibrate -Metodica: determinazioni dirette e determinazioni indirette (well chamber) -Misure su tutte le sorgenti o misure a campione? -Accuratezza: dipende! (si può arrivare ad una incertezza espansa del 2%) -Attenzione alle problematiche di sterilità: nel progetto di uso di uno stent attivato la calibrazione deve precedere la sterilizzazione o non compromettere la sterilità. fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente Sorgenti (Riferimento: TG60) -Grandezza da misurare: rateo di dose in acqua in un punto di riferimento posto a: 2 mm di distanza dall asse della sorgente lungo la bisettrice della parte attiva per le sorgenti sigillate in catetere 0.5 mm di distanza dalla superficie esterna lungo la bisettrice della parte attiva per un periodo di 28 giorni per gli stent radioattivi;? fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente Sorgenti -Strumentazione da utilizzare, metodica, accuratezza: Camera a estrapolazione (Soares et al, Med Phys 1998). Accuratezza espansa stimata: 15% Pellicole radiocromiche (Li et al, Med Phys 1998 per stent radioattivi; Piessens et al, Phys Med Biol 2000 per sorgenti sigillate; Amols et al, Med Phys 1996 per palloncini riempiti di liquido radioattivo). Dall articolo di Amols si può stimare stima una accuratezza della misura pari al 6% circa (non è indicato se è espansa o no) Scintillatori plastici (Bambynek et al, Med Phys 2000; Mourtada et al. Med Phys 2000). Viene stimata una accuratezza espansa pari a 16.4% 6

7 fase 6: dosimetria di base Calibrazione della sorgente Sorgenti -Strumentazione da utilizzare, metodica, accuratezza: TLD (Piessens et al, Phys Med Biol 2000, Hafeli et al, Med.Phys 2000) BANG Gel (Hafeli et al). Non viene indicata una accuratezza del metodo. Viene però riportato il valore di rateo di dose misurato con TLD, pellicole radiocromiche, BANG Gel. Quest ultimo differisce di 13.7% rispetto a TLD e di 18.5% rispetto a pellicola radiocromica. Camere a pozzetto: per misure indirette. Misure di attività specifica e calcolo Monte Carlo (Amols et al, Med Phys 1996). Adatto per liquidi radioattivi. Accuratezza stimata 5% fase 6: dosimetria di base Scopo: caratterizzare la sorgente singola o il treno di sorgenti o la sorgente in condizioni standard rappresentative ed estrarre i dati da utilizzare nella dosimetria clinica come ad es. i paratmetri per l algoritmo TG43 e TG60. Risultato: mappe di isodose (per sorgente singola, per treni di sorgenti preconfezionati, per stent di lunghezza standard ecc..); curve di interpolazione per funzioni di una variabile (es. g(r) del TG43/60), tabelle di valori da interpolare per funzioni di due variabili (es F(r,θ) del TG43/60) Sono stati utilizzati molti metodi ma i più citati sono le pellicole radiocromiche e il calcolo Monte Carlo fase 6: dosimetria di base Alcuni esempi fase 6: dosimetria di base Alcuni esempi: ricerca di parametri per algoritmo TG43/TG60 Per i fotoni D(r,θ)=K r *Λ*[G(r,θ)/G(r 0,θ 0 )]*g(r)*f(r,θ) Per gli elettroni D(r,θ)=D(r 0,θ 0 ) [G(r,θ)/G(r 0,θ 0 )]*g(r)*f(r,θ) Grafico di curve di rateo di isodose di una sorgente sigillata a seme di 90 Sr/ 90 Y misurata con pellicole radiocromiche ad una profondità di 1.98 mm in A150 (Soares et al, Med Phys 1998) fase 6: dosimetria di base Alcuni esempi: ricerca di parametri per algoritmo TG43/TG60 Misure e calcolo Monte Carlo sono usati per determinare i parametri da usare nell algoritmo. 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Funzione radiale della dose g(r) 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Funz ione radiale della dos e Funzione g(r) per sorgente di 90 Sr/ 90 Y ottenuta da calcoli con metodo Monte Carlo dati del Servizio di Fisica Sanitaria di Brescia fase 6: dosimetria di base Alcuni esempi: ricerca di parametri per algoritmo TG43/TG60 Distanza radiale (mm) Angolo ( ) 0,5 1 1,5 2 2, ,758 0,743 0,799 0,843 0,888 0,992 1,189 1, ,717 0,698 0,670 0,760 0,748 0,806 0,869 0,892 0,995 1,199 2, ,780 0,701 0,684 0,764 0,756 0,821 0,875 0,895 0,998 1,275 2, ,808 0,746 0,769 0,787 0,772 0,842 0,889 0,901 1,005 1,245 2, ,823 0,798 0,824 0,799 0,781 0,854 0,905 0,907 1,008 1,235 2, ,881 0,837 0,870 0,819 0,786 0,865 0,916 0,915 1,012 1,220 2, ,112 0,892 0,898 0,873 0,847 0,795 0,871 0,937 0,921 1,014 1,205 1, ,059 0,935 0,902 0,895 0,884 0,805 0,883 0,948 0,925 1,025 1,190 1, ,053 0,933 0,929 0,935 0,911 0,823 0,895 0,958 0,936 1,029 1,180 1, ,042 0,955 0,940 0,941 0,912 0,845 0,901 0,962 0,946 1,031 1,160 1, ,021 0,968 0,979 0,987 0,928 0,865 0,931 0,969 0,948 1,036 1,140 1, ,997 0,977 1,001 0,989 0,941 0,878 0,959 0,971 0,951 1,041 1,132 1, ,982 0,987 1,018 1,036 0,950 0,885 0,965 0,979 0,960 1,038 1,120 1,498 1, ,021 0,967 0,992 1,025 1,041 0,969 0,888 0,979 0,982 0,969 1,035 1,102 1, ,015 0,965 1,001 1,041 1,050 0,996 0,901 0,981 0,991 0,977 1,021 1,050 1, ,007 0,962 1,014 1,073 1,057 1,020 0,978 0,983 0,996 0,987 1,011 1,032 1, Tabella di valori di F(r,θ) per sorgente di 90 Sr/ 90 Y ottenuta da calcoli con metodo Monte Carlo dati del Servizio di Fisica Sanitaria di Brescia 7

8 fase 6: dosimetria di base fase 6: dosimetria di base Valutazione di accuratezza L accuratezza del calcolo Monte Carlo dipende dall accuratezza della simulazione delle interazioni e dei dati fisici di base e dall accuratezza della descrizione della geometria e della fisica della sorgente. L accuratezza della misura dipende dal rivelatore usato e dalla accuratezza del metodo. Entrambe sono di difficile valutazione. Esistono numerosi confronti tra misura e calcolo Monte Carlo che possono fungere da benchmark per l accuratezza di entrambi i metodi. Confronto tra dosi percentuali calcolate con codice Monte Carlo MCNP e misurate con pellicole radiocromiche per stent attivati a 48 V. (da Li et al Med Phys 1998) fase 7: dosimetria clinica fase 7: dosimetria clinica -Tabelle semplici precostruite -Tabelle modificate Diametro 3 mm Diametro 3.5 mm Diametro 4 mm 190 s 250 s 295 s Senza stent Con stent 240 s 310 s 380 s Accuratezza -Accuratezza dei dati di base della sorgente (calibrazione, isodosi, parametrizzazione) Raggio di curvatura minore di θ 0 Raggio di curvatura Maggiore di θ 0 -Calcolo personalizzato Diametro 3 mm Diametro 3.5 mm Diametro 4 mm 190 s 250 s 295 s Senza stent Con stent 240 s 310 s 380 s Diametro Diametro Diametro 3 mm 3.5 mm 4 mm 180 s Senza stent Con stent Accuratezza dell algoritmo di calcolo (sovrapposizione di mappe, TG60 ecc..) -Accuratezza della ricostruzione dell impianto (visualizzazione IVUS del bersaglio, movimenti relativi sorgente- bersaglio ecc ) L accuratezza dai primi due punti può essere stimata staticamente (per tipo di sorgente). L accuratezza del terzo punto può essere stimata statisticamente. fase 6: dosimetria di base Alcuni esempi: ricerca di parametri per algoritmo TG43/TG60 Per i fotoni D(r,θ)=K r *Λ*[G(r,θ)/G(r 0,θ 0 )]*g(r)*f(r,θ) fase 7: dosimetria clinica Confronto Monte Carlo TG60 Differenza % della dose calcolata per un treno da 4 cm di sorgenti con metodo Monte Carlo e con metodo TG60 basato su parametrizzazione di sorgente singola ottenuta da calcolo Monte Carlo Per gli elettroni D(r,θ)=D(r 0,θ 0 ) [G(r,θ)/G(r 0,θ 0 )]*g(r)*f(r,θ) z (cm) 1,9 2 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 0,9 1 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, ,2 0,4 0,6 D<5% 5%<D<10% 10%<D<25% D>25% ρ (cm ) 8

9 fasi 8 e 9 : procedure operative e controlli di qualità Le procedure operative devono essere definite in modo chiaro e devono essere eseguiti test in bianco con presenza di tutti gli operatori coinvolti. Devono prevedere anche le operazioni in caso di emergenza. Un riferimento per la stesura possono essere le norme ISO Vision ed un riferimento le procedure operative per situazioni analoghe. I controlli di qualità devono essere specifici per il tipo di sorgente, non limitarsi alla dosimetria di base ed essere semplici. 9