Brachiterapia Endovascolare Periferica. Brachiterapia intravascolare periferica C. Foti, S.F.S. Osp. Udine. Introduzione.

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1 Innovazioni in Brachiterapia Introduzione Brachiterapia Endovascolare Periferica Prevenzione della restenosi post-angioplastica mediante irradiazione endovascolare: primi studi clinici condotti proprio in ambito periferico (arteria femorale superficiale - Francoforte, primi 90 - Liermann, Bottcher, Schopohl) C. Foti Servizio di Fisica Sanitaria Azienda Ospedaliera Santa Maria della Misericordia - Udine Efficacia clinica della brachiterapia endovascolare (EVBT) nella riduzione della proliferazione miofibroblastica (causa prima del fenomeno restenosi post-pta / PTCA) dimostrata da diversi trials clinici multicentrici in America e in Europa sia in campo coronarico che periferico (pur in presenza di effetti collaterali quali edge effect e occlusione tardiva) COMO Villa Olmo 2001 COMO Villa Olmo Introduzione Tecniche di irradiazione impiegate in EVBT periferica Obiettivo della EVBT: irradiazione di spessori dell ordine del mm in prossimità della sorgente Scelta naturale: elettroni o fotoni di bassa energia (non adeguati in brachiterapia endocavitaria). Erogazione della dose in regime HDR o LDR Migliore conoscenza di aspetti biologici e fisico-dosimetrici (nei range millimetrici della EVBT) e parallelo sviluppo tecnologico: consenso su metodica di irradiazione in EVBT PERIFERICA (pur non completamente ottimale) EBVT periferica (arterie femoro- poplitee ed iliache): metodica di irradiazione standard sistemi di erogazione della dose temporanea (HDR) basati su catetere Rispetto alla EVBT coronarica il maggiore calibro e la minore tortuosità dei vasi consentono impiego dei remote after loader progettati per la BT oncologica Radioisotopo in EBVT periferica gamma ad alto doserate: 192 Ir COMO Villa Olmo COMO Villa Olmo Requisiti fisico-dosimetrici EVBT periferica Dosi di Gy in seduta unica su lunghezze di 4-20 cm di diametro interno da 5-7 mm, spessore fino a 3 mm (irradiazione adeguata di tutte le possibili cellule bersaglio: parete, intima, media, avventizia) Dose rate ~ 1-5 Gy/min (durata trattamento < 30 min - idealmente < 10 min - riduzione rischi ischemia) Distribuzioni di dose confinate alla regione della PTA e dosi limitate a vasi e tessuti sani circostanti Radioisotopi: teoricamente, fotoni di energia > 20 kev, elettroni di energia max > 1MeV COMO Villa Olmo Requisiti tecnici EVBT periferica: sistemi basati su catetere Sorgenti radioattive di dimensioni, rigidità e flessibilità compatibili con utilizzo cateteri da angioplastica Integrità sorgente (potenzialmente fatale la perdita di essa all interno del vaso) Dimensioni sorgente : Ø <1mm, L=1-10 mm (utilizzo in configurazione multipla o singola in posizioni successive) Sistemi di centramento all interno del vaso per uniforme irradiazione di parete e tessuti sottostanti COMO Villa Olmo

2 Radioisotopi di possibile impiego in EVBT Radioisotopo 192 Ir 103 Pd 125 I 145 Sm 32 P 90 Y 90 Sr 106 Rh 188 Re Emissione Gamma X ray X ray X ray Energia max (kev) Energia media (kev) Emivita 73.8 giorni 17.0 giorni 60.1 giorni giorni 14.3 giorni 2.7 giorni 28.5 anni 2.2 ore 20.0 ore Gamma e X emittenti distribuzioni di dose Distribuzione di dose relative alle distanze di interesse in EVBT (mm): ruolo marginale dell energia dei fotoni Distanze 1 cm: effetto dominante fattore distanza, quindi dimensioni e geometria sorgente Andamento teorico di intensità di dose (in direzione radiale) attorno a una sorgente lineare ~ 1/r A diversi cm dalla sorgente (qui ~ puntiforme) scattering e assorbimento (dipendenti da energia) assumono importanza: intensità di dose relative funzione dell energia. Fotoni di bassa energia fall-off in misura maggiore di 1/r 2 COMO Villa Olmo Gamma e X emittenti Unico radioisotopo impiegato in EVBT periferica: Ir-192 Ir-192 non ideale : relativa alta energia e basso dose rate (vs beta). Attività richieste ~ Ci. Problemi di ordine radioprotezionistico per paziente/operatori X emittenti di energia molto più bassa quali Pd-103 o I-125 non disponibili alle attività specifiche necessarie al raggiungimento dose rate richiesti X emittenti a bassa energia: inadatti in presenza di calcificazioni (forte differenza tra calcio e tessuto nell assorbimento per effetto fotoelettrico) sottodosaggio tessuto sottostante COMO Villa Olmo Beta emittenti Suggeriti e impiegati (in campo coronarico) diversi β-emittenti: P-32, Sr-90, Y-90. Richiedono attività decisamente più basse (20 50 mci). Non particolari problemi di radioprotezione Distribuzioni di dose relative: fall-off molto più pronunciato vs gamma/x (range finito proporzionale a energia). Range insufficienti per un impiego in ambito periferico (diametri 5-7 mm) Disomogeneità di dose risultanti da decentramento e/o da presenza di placche di calcificazione o stent molto più gravi rispetto al caso dei gamma emittenti Emivite particolarmente brevi (ore, giorni) dei beta di energia adeguata (Y- 90,Re-188) e/o emissioni γ non trascurabili (P-32 unico beta puro con energia ed emivita ragionevole) COMO Villa Olmo Distribuzioni di dose radiali beta e gamma emittenti Disomogeneità da erroneo centramento Diametro sorgente 0.65 mm, lunghezza 5.0 mm: 2 mm Intensità di dose 5mm: Ir-192 = 0.2, P-32 = 0.06 (oltre un fattore 3) Diametro sorgente 0.65 mm, lunghezza 30 mm: Rapporto dose max /dose min alla parete del vaso (diametro 5 mm) off-center = 0.5 mm Ir , Sr/Y off-center = 1.0 mm Ir , Sr/Y

3 EVBT periferica ulteriori considerazioni Studi clinici inizialmente condotti in assenza di dispositivi di centramento della sorgente rispetto alla parete vaso Primo studio Liermann et al. (Cardiovasc. Intervent. Radiol , 1994) : 12 Gy a 3 mm dall asse ( ~ a parete, diametro = 6mm) con dosi realmente erogate alla parete di 8 28 Gy causa deviazioni del catetere dal centro del vaso Con attuali dosi e modalità di prescrizione (AAPM, ESTRO), valori max possibilmente più elevati (> 35 Gy) Massima tolleranza dei tessuti vascolari non ben conosciuta, ~ 32 Gy? (AAPM TG60) Centramento in EVBT: comunque importante in ambito periferico (grossi calibri) nonostante l uso di gamma di energia elevata ( 192 Ir) COMO Villa Olmo Raccomandazioni AAPM TG : Report del Task Group 60 AAPM ( Med. Phys. 26 (2) ) che riassumeva stato dell arte di EBVT e forniva raccomandazioni finalizzate alla standardizzazione procedure di caratterizzazione e calibrazione delle sorgenti prescrizione clinica, determinazione e reporting della dose garanzia della qualità e radioprotezione sia per sistemi basati su catetere che per stent (radioattivi) COMO Villa Olmo Sistemi basati su catetere Principali raccomandazioni AAPM TG60 Sistemi basati su catetere Principali raccomandazioni AAPM TG60 Intensità sorgenti: gamma intensità di kerma in aria beta intensità di dose in acqua a distanza di riferimento di 2 mm Calibrazione dell intensità sorgenti con riferimento a standard primari Distribuzioni di dose attorno alla sorgente determinate con formalismo indicato da AAPM TG43 (e sue modifiche per β-emittenti) Prescrizione clinica dose erogata ad una certa profondità di riferimento in acqua Profondità di riferimento per prescrizione della dose: applicazioni 2 mm oltre il raggio medio del lume (raggio medio del lume sempre riportato) (applicazioni 2 mm dal centro della sorgente) D'(r,θ) = S k Λ r0 [G(r,θ) / G(r 0,θ 0 )] F(r,θ) g r0 (r) (r 0 =2mm) Documentazione ottimale caso clinico: stima di dosi medie, min e max su almeno tre piani perpendicolari al catetere e lungo di esso Funzioni radiale, anisotropica e geometrica dovrebbero essere disponibili per ogni specifico tipo di sorgente in commercio COMO Villa Olmo Se possibile distribuzione di dose 3D attorno l intero bersaglio irradiato COMO Villa Olmo Altre raccomandazioni AAPM TG60 Sistemi basati su catetere e QA Sistemi commerciali: Output intensità di dose in acqua alla distanza radiale di 2 mm Capacità di penetrazione Uniformità dose erogata funzione di dose radiale normalizzata a 2 mm (ogni 0.5 mm) entro ± 10% lungo e attorno la sorgente (a 2 mm dall asse, nei 2/3 centrali della lunghezza trattata) Programma di QA specifico che assicuri consistenza, accuratezza, e sicurezza del personale, oltre a quanto sia già previsto per BT convenzionale. Il Report fornisce a riguardo preziose indicazioni Documento dell EndoVAscular Groupe Européen de Curiethérapie ESTRO (European Society for Therapeutic Radiation Oncology) Radioth. Oncol.(59) Finalità: ovviare alla mancanza di protocolli internazionali su prescrizione, registrazione e documentazione di dosi e volumi in EVBT (diversamente dal caso della radioterapia esterna (ICRU 50/62), brachiterapia ginecologica (ICRU 38) o interstiziale (ICRU 58)) consentire l uso di una terminologia comune a interventisti, radioterapisti e fisici Campo di applicazione EVBT coronarica e periferica. Affrontati brevemente anche QA, radioprotezione, responsabilità e formazione COMO Villa Olmo COMO Villa Olmo

4 Lunghezze, profondità e volumi Lunghezze, profondità e volumi Definizione di lunghezze e volumi in analogia a raccomandazioni esistenti per patologia e procedura interventiva (PTA), e a quelle esistenti per RT esterna e BT endocavitaria e interstiziale LL = lunghezza lesione, IL = lunghezza interventiva, RLDi = diametro del lume di riferimento, RIL = lunghezza isodose di riferimento (90%), ASL = lunghezza attiva, IRL = lunghezza irradiata Estensione a EVBT dei concetti di CTV, PTV, punto di riferimento per prescrizione dose (lunghezze e profondità CTL / CTD, PTL / PTD) Definizione di un punto significativo vs target : profondità di riferimento RD = 2 mm (arterie periferiche), nel piano centrale, alla quale poi specificare la reference depth dose RDD (come AAPM TG60). Aspetti fisici e livelli di esecuzione della EBVT Treatment planning - Recording & Reporting Considerati solo sistemi basati su catetere (caricamento remoto o manuale, gamma o beta emittenti) Caratterizzazione delle sorgenti: vengono adottate le raccomandazioni ICRU 38 e 58 e in particolare le AAPM TG 43 e 60 (reference air kerma rate, reference absorbed dose, dose rate constant) In analogia a ICRU 50 e 62 identificati tre livelli possibili di esecuzione della EVBT (valutazione dei volumi, prescrizione della dose, elaborazione del piano di trattamento, sua registrazione e documentazione) in base a tipologia di acquisizione (angiografia, IVUS, 3D imaging) e modalità di calcolo TPS: verifica del formalismo di calcolo in sede di accettazione del dispositivo di erogazione Gamma emittenti: preferibile completa conoscenza di F(r,θ) e g r0 (r) in accordo a formalismo AAPM TG60 Recording and Reporting: Sorgente, tecnica, lunghezze e volumi (PTA e irradiazione), punto prescrizione, dosi prescritte e erogate (min/max, anche a parete) TRAK (total reference air kerma): caratterizzazione ulteriore del trattamento (per scopi di radioprotezione paziente e operatori) COMO Villa Olmo COMO Villa Olmo protocollo e tecnica di irradiazione Attività di EVBT periferica per profilassi delle restenosi post-pta delle arterie femoro-poplitee ed iliache avviata nel 1999 (~ 70 pz trattati) Team EVBT: radiologo interventista, radioterapista, fisico specialista, tecnici di radiologia medica Protocollo clinico: trattamento di stenosi primarie e recidivanti (ASL fino a 20 cm) in pz di età > 60 anni, immediatamente dopo PTA Sistema di erogazione: in catetere mediante remote afterloader Nucletron microselectron-hdr impiegato solitamente per brachiterapia oncologica Sorgente gamma-emittente Ir-192 microselectron-hdr tipo V2 (dimensioni capsula: Ø = 0.9 mm, L = 4.5 mm - attività max: 10 Ci) COMO Villa Olmo Posizionamento sorgente : catetere PARIS (Guidant) diametro 7F (specificamente disegnato per trial multicentrico americano Peripheral Arteries Radiation Investigational Study approvato da FDA) Catetere PARIS : a doppio lume autocentrante multipalloncino (4 atm) per arterie iliache (tratto dilatabile Ø = 7 mm, L = 10 cm) e per arterie femoro-poplitee (Ø = 5 e 6 mm, L = 20 cm) per uniforme irradiazione del vaso materiali e procedure 4

5 Introduzione in arteria dopo PTA (e stenting) e suo corretto posizionamento (sotto controllo fluoroscopico) ad opera del radiologo interventista (sala angiografica) materiali e procedure Connessione catetere PARISafterloader (dopo nuovo gonfiaggio e check radiografico), trasferimento della sorgente (in catetere interno a punta chiusa) e irradiazione stepby-step ad opera del radioterapista (bunker brachiterapia) modalità di prescrizione e volumi bersaglio Punto di prescrizione della 2 mm in profondità oltre il raggio medio del lume irradiazione avventizia. Distanze nominali del punto di prescrizione dall asse della sorgente: 4.5, 5.0, e 5.5 mm a seconda del catetere in uso CTL = IL + margini ( interventista, ( 0.5 cm)) PTL = CTL + margini di 1.0 cm ASL = PTL + margini di 0.5 cm PTL iliaca: 4 9 cm femoro-poplitee: 6 19 cm dose al punto di prescrizione e altre caratteristiche Dose erogata al punto di prescrizione: 14 Gy in seduta unica Step size: 2.5 e 5 mm a seconda della lunghezza irradiata Tempi di trattamento: 2 7 minuti (attività max 10 Ci) a seconda di diametro e lunghezza (triplicano in quattro mesi) TRAK: ~ cgy a seconda del diametro e lunghezza RIL (isodose 90%) ASL 0.2 cm treatment planning Dosimetria previsionale: TPS Nucletron Plato BPS 13.7 Algoritmo del tipo point source approximation con correzione per attenuazione e scattering in tessuto (Van Kleffens e Star) Dose-rate esprimibile nel formalismo AAPM-TG43 come D'(r,θ) = S k Λ (r 02 / r 2 ) F(θ) g(r) dove la funzione anisotropica F(r,θ) è assunta indipendente dalla distanza e il fattore geometrico G(r,θ) è assunto r -2 Approssimazione giustificata alle distanze dell ordine del cm (brachiterapia oncologica). Può condurre a gravi inaccuratezze alle distanze di interesse (mm) della EVBT COMO Villa Olmo treatment planning Test dell algoritmo rispetto a dati dosimetrici Monte Carlo (Daskalov G.M. et al. Med. Phys. 25 (11) ) relativi alla sorgente microselectron-hdr type V2 Dose-rate assoluti confrontati alle distanze radiali di 3.5 e 5 mm su lunghezze di ± 7 cm relativamente al centro della sorgente: discrepanze PLATO BPS 13.7 / Monte Carlo fino al 10% (sorgente (4.5 mm) non più puntuale a simili distanze; F=F(r,θ) e non, come assunto da algoritmo, F=F(θ)) Test dell algoritmo in condizioni di trattamento ( treni di sorgenti 5 cm, dati MC opportunamente combinati) alle medesime distanze radiali. Effetto di compensazione degli errori di segno opposto COMO Villa Olmo treatment planning Discrepanze del +4% (3.5mm) e del +2% (5.0 mm) lungo il tratto irradiato. Deviazioni maggiori (7-8%) oltre la posizione più distale della sorgente zona non significativa per prescrizione. Risultati analoghi ottenuti da altri autori (Driers W.J.F Radioth. Oncol. 45, 77-82) per la sorgente di tipo microselectron-hdr Classic Conclusione: algoritmo PLATO BPS 13.7 accettabile in EVBT periferica. Sovrastime entro il 3% nel caso più critico previsto (prescrizione a 4.5mm dall asse, ossia arterie con Ø = 5 mm) lungo il tratto di interesse clinico (PLATO BPS 14.0 basato su formalismo AAPM-TG43) COMO Villa Olmo

6 accuratezza nell erogazione della dose Accuratezza nell erogazione della dose al punto di prescrizione: valutazione dei diametri medi (da radiografia di controllo precedente il trattamento) realmente mantenuti durante irradiazione rispetto ai diametri nominali della dosimetria previsionale A tali distanze rateo di dose ~ 1/r : deviazioni di 1 mm (diametro) comportano variazioni di circa il 10% nella dose erogata al punto di prescrizione Parziale analisi dati relativa a tipologia più frequente: arteria femoropoplitea, diametro nominale 6 mm. Diametri medi (durante irradiazione): mm Media: 6.1 mm, Dev. Standard : 0.3 mm Range dosi medie: cgy (± 4%) Deviazioni medie osservate < 0.5 mm. Accuratezza offerta dalla metodica dell ordine del 5% COMO Villa Olmo aspetti di radioprotezione: paziente Stime di dose efficace al paziente: 14 Gy al punto di prescrizione, nelle ipotesi cautelative di lunghezze e diametri massimi per EVBT femorale (20 cm, 6 mm) ed iliaca (10 cm, 7 mm) Valutazioni limitate a organi critici (ICRP60/91) prossimi al volume irradiato: gonadi, stomaco e colon Dosi efficaci distribuite su un ampio range, da 2-3 msv a msv in funzione della sede - iliaca, femorale superficiale, femoro-poplitea, poplitea - del tipo di paziente (maschio/femmina) e in misura minore delle caratteristiche morfologiche del paziente stesso. L utilizzo di protezioni per le gonadi (maschio, 9 mm Pb (3 HVL)) può ridurre tale dose efficace (anche fino a 1/4) COMO Villa Olmo aspetti di radioprotezione: paziente e operatori Dosi efficaci naturalmente dipendenti da lunghezza e diametro considerato. In alcuni casi tuttavia di un ordine di grandezza superiori a quelle da indagini radiodiagnostiche a dose maggiore. Trattamento di EVBT eseguito in bunker dedicato a brachiterapia oncologica con tecnica remote after loading Carico di lavoro ampiamente compreso in quanto considerato per BT convenzionale (1 paziente/sett. W < 5 1 m) Dosi agli operatori (Cat. A) assolutamente trascurabili Conclusioni Unico radioisotopo finora adeguato in EVBT periferica : 192 Ir. Aggiuntive problematiche di radioprotezione del paziente e operatori (per quest ultimi risolvibili con EVBT in bunker dedicati) Rispetto a EVBT coronarica la maggior distanza del punto di prescrizione della dose e le maggiori lunghezze trattate comportano dosi integrali decisamente superiori; trattandosi di terapia non oncologica particolare importanza assumono giustificazione e ottimizzazione della procedura Il possibile impiego in EVBT periferica di remote afterloader concepiti per BT oncologica impone una attenta verifica - alle distanze di interesse - dei relativi TPS solitamente ottimizzati a distanze dalla sorgente dell ordine del cm. Preferibile l utilizzo di algoritmi basati sul formalismo AAPM TG43-60 COMO Villa Olmo COMO Villa Olmo