Simulazione di sistemi neuronali dell ippocampo

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1 Simulazione di sistemi neuronali dell ippocampo - Marco Piersanti - Relatore: prof. Brunello Tirozzi

2 Introduzione

3 introduzione» Obiettivo: sviluppo di un modello di neurone piramidale CA1 dell ippocampo.

6 introduzione» Obiettivo: sviluppo di un modello di neurone piramidale CA1 dell ippocampo.» In collaborazione con la dott.ssa Hélène Marie, presso l EBRI (European Brain Research Institute). Marie, H. et al. (2005).

7 introduzione» NEURON, software per la simulazione neuronale sviluppato alla Duke University e all Università di Yale.

8 introduzione» NEURON, software per la simulazione neuronale sviluppato alla Duke University e all Università di Yale.

9 Introduzione ai modelli neuronali

10 il neurone biologico» Il neurone è composto di due parti fondamentali:

11 il neurone biologico» Il neurone è composto di due parti fondamentali: un corpo cellulare (o soma)

12 il neurone biologico» Il neurone è composto di due parti fondamentali: un corpo cellulare (o soma) e dei prolungamenti (l assone e i dendriti).

13 il neurone biologico» Il neurone è composto di due parti fondamentali: un corpo cellulare (o soma) e dei prolungamenti (l assone e i dendriti).» L assone conduce l'informazione nervosa dal soma verso la terminazione neuronale.

14 il neurone biologico» Il neurone è composto di due parti fondamentali: un corpo cellulare (o soma) e dei prolungamenti (l assone e i dendriti).» L assone conduce l'informazione nervosa dal soma verso la terminazione neuronale.» I dendriti ricevono le informazioni provenienti dagli altri neuroni e le trasportano verso il corpo cellulare.

15 il neurone biologico» Come avviene il passaggio di informazione tra i neuroni?

16 il neurone biologico» Come avviene il passaggio di informazione tra i neuroni?» Come conseguenza delle diverse concentrazioni di ioni tra interno ed esterno della cellula, il potenziale di riposo del neurone è di circa -70 mv.

17 il neurone biologico» Come avviene il passaggio di informazione tra i neuroni?» Come conseguenza delle diverse concentrazioni di ioni tra interno ed esterno della cellula, il potenziale di riposo del neurone è di circa -70 mv.» Quando la somma di tutti i segnali eccitatori ed inibitori porta il neurone a superare una determinata soglia, il neurone si attiva emettendo un potenziale d azione (o spike).

18 il neurone biologico» Come avviene il passaggio di informazione tra i neuroni?» Come conseguenza delle diverse concentrazioni di ioni tra interno ed esterno della cellula, il potenziale di riposo del neurone è di circa -70 mv.» Quando la somma di tutti i segnali eccitatori ed inibitori porta il neurone a superare una determinata soglia, il neurone si attiva emettendo un potenziale d azione (o spike).

19 il modello Hodgkin-Huxley Alan Lloyd Hodgkin Andrew Fielding Huxley

20 il modello Hodgkin-Huxley» Abbiamo a che fare con un fenomeno non-lineare come l apertura dei canali ionici; dovremo ricorrere a una funzione non-lineare g(v) per descrivere la conduttanza dei canali. L equazione per la corrente ionica sarà del tipo:

21 il modello Hodgkin-Huxley» Abbiamo a che fare con un fenomeno non-lineare come l apertura dei canali ionici; dovremo ricorrere a una funzione non-lineare g(v) per descrivere la conduttanza dei canali. L equazione per la corrente ionica sarà del tipo:» Quindi l equazione generale diviene: con

22 il modello Hodgkin-Huxley» Abbiamo a che fare con un fenomeno non-lineare come l apertura dei canali ionici; dovremo ricorrere a una funzione non-lineare g(v) per descrivere la conduttanza dei canali. L equazione per la corrente ionica sarà del tipo:» Quindi l equazione generale diviene: con Il sistema sarà descritto dalle quattro variabili (V, m, h, n).

23 il modello Hodgkin-Huxley» I tre parametri sono legati al potenziale tramite equazioni differenziali lineari con coefficienti dipendenti da V:

24 il modello Hodgkin-Huxley» I tre parametri sono legati al potenziale tramite equazioni differenziali lineari con coefficienti dipendenti da V: con

25 il modello Hodgkin-Huxley» I tre parametri sono legati al potenziale tramite equazioni differenziali lineari con coefficienti dipendenti da V: con» I valori della conduttanza massima e del potenziale d'inversione sono stati ottenuti sperimentalmente da Hodgkin e da Huxley stessi:

26 cable theory» L'ipotesi alla base della teoria è quella di considerare dendriti e assoni come divisi in cilindri di diametro trascurabile e schematizzati da una capacità c m e una resistenza r m in parallelo.

27 cable theory» L'ipotesi alla base della teoria è quella di considerare dendriti e assoni come divisi in cilindri di diametro trascurabile e schematizzati da una capacità c m e una resistenza r m in parallelo.» Chiamiamo i m la corrente uscente dalla membrana per unità di lunghezza:

28 cable theory» L'ipotesi alla base della teoria è quella di considerare dendriti e assoni come divisi in cilindri di diametro trascurabile e schematizzati da una capacità c m e una resistenza r m in parallelo.» Chiamiamo i m la corrente uscente dalla membrana per unità di lunghezza:» La capacità causerà un passaggio di carica verso la membrana; definiamo quindi la corrente di spostamento i c :

29 cable theory» L'ipotesi alla base della teoria è quella di considerare dendriti e assoni come divisi in cilindri di diametro trascurabile e schematizzati da una capacità c m e una resistenza r m in parallelo.» Chiamiamo i m la corrente uscente dalla membrana per unità di lunghezza:» La capacità causerà un passaggio di carica verso la membrana; definiamo quindi la corrente di spostamento i c :» La corrente che attraversa la membrana sarà:

30 cable theory» Poiché i m = i r + i c, applicando la legge di Ohm nel caso limite in cui non ci siano perdite e sostituendo otteniamo:

31 cable theory» Poiché i m = i r + i c, applicando la legge di Ohm nel caso limite in cui non ci siano perdite e sostituendo otteniamo:» Introduciamo ora due importanti parametri del sistema: la costante spaziale λ e la costante di tempo τ.» Sostituendo otteniamo la forma classica dell equazione del cavo:

32 la trasmissione sinaptica» Con il termine sinapsi si indica la zona di contatto tra due neuroni dedicata alla trasmissione di segnali elettrici dal neurone presinaptico al neurone postsinaptico.

33 la trasmissione sinaptica» Con il termine sinapsi si indica la zona di contatto tra due neuroni dedicata alla trasmissione di segnali elettrici dal neurone presinaptico al neurone postsinaptico.» Lo spike che giunge ad una terminazione assonica viene convertito in un segnale chimico, che a sua volta induce una variazione della conduttanza di membrana della zona postsinaptica.

34 la trasmissione sinaptica» Con il termine sinapsi si indica la zona di contatto tra due neuroni dedicata alla trasmissione di segnali elettrici dal neurone presinaptico al neurone postsinaptico.» Lo spike che giunge ad una terminazione assonica viene convertito in un segnale chimico, che a sua volta induce una variazione della conduttanza di membrana della zona postsinaptica.» Ci occuperemo di sinapsi eccitatorie, mediate quindi dal glutammato, che attivano due tipi recettori: AMPA ed NMDA.

35 la trasmissione sinaptica» Possiamo approssimare la cinetica utilizzando un diagramma:» La cinetica è controllata quindi dall'equazione:

36 la trasmissione sinaptica» Possiamo approssimare la cinetica utilizzando un diagramma:» La cinetica è controllata quindi dall'equazione:» Esprimeremo le correnti postsinaptiche I AMPA e I NMDA come: dove B( V ) rappresenta il blocco del Mg 2 +:

37 Costruire la simulazione con NEURON

38 costruendo le simulazioni: NEURON» Lo spazio e il tempo nei neuroni biologici sono variabili continue, e lo sono di conseguenza anche i potenziali e le correnti. Come possiamo rappresentarli con un computer digitale?

39 costruendo le simulazioni: NEURON» NEURON calcola i valori delle variabili continue nello spazio e nel tempo su una serie discreta di punti nello spazio (nodi) per un numero finito di istanti di tempo.» La dimensione del passo Δt e la finezza della griglia spaziale determinano congiuntamente l accuratezza della soluzione.

40 costruendo le simulazioni: NEURON» NEURON calcola i valori delle variabili continue nello spazio e nel tempo su una serie discreta di punti nello spazio (nodi) per un numero finito di istanti di tempo.» La dimensione del passo Δt e la finezza della griglia spaziale determinano congiuntamente l accuratezza della soluzione. Come scegliere allora la dimensione del passo d integrazione temporale e spaziale più adatto al sistema in esame?

41 costruendo le simulazioni: NEURON

42 costruendo le simulazioni: NEURON» Griglia spaziale d_lambda Rule

43 costruendo le simulazioni: NEURON» Griglia spaziale d_lambda Rule» Passo Δt Integratore a passo variabile CVODE

44 costruendo le simulazioni: NEURON» Griglia spaziale d_lambda Rule» Passo Δt Integratore a passo variabile CVODE» Alpha-sinapsi: considereremo la conduttanza postsinaptica come una funzione alpha La corrente postsinaptica sarà quindi

45 costruendo le simulazioni: NEURON» Griglia spaziale d_lambda Rule» Passo Δt Integratore a passo variabile CVODE» Alpha-sinapsi: considereremo la conduttanza postsinaptica come una funzione alpha La corrente postsinaptica sarà quindi

46 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.

47 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.

48 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.

49 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.» Stimoli esterni: IClamp.

50 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.» Stimoli esterni: IClamp.» Stimoli esterni: sinapsi.

51 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.» Stimoli esterni: IClamp.» Stimoli esterni: sinapsi.

52 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.» Stimoli esterni: IClamp.» Stimoli esterni: sinapsi.» Controllo della simulazione.

53 costruendo le simulazioni: NEURON» Siamo ora finalmente in grado di costruire la nostra simulazione.» Geometria: modello di London e Segev.» Biofisica.» Stimoli esterni: IClamp.» Stimoli esterni: sinapsi.» Controllo della simulazione.

54 Risultati

55 risultati» 1 a simulazione.

56 risultati» 1 a simulazione. Dong et al. (2006). Lopez et al. (2007).

63 risultati» 3 a simulazione.» 4 a simulazione.

64 risultati» 3 a simulazione.» 4 a simulazione.

65 Conclusioni

66 conclusioni» Grazie alla versatilità di NEURON siamo riusciti in breve tempo a riprodurre i dati sperimentali che avevamo a disposizione, a conferma dell adeguatezza del modello da noi sviluppato.

67 conclusioni» Grazie alla versatilità di NEURON siamo riusciti in breve tempo a riprodurre i dati sperimentali che avevamo a disposizione, a conferma dell adeguatezza del modello da noi sviluppato. Sviluppi futuri» Riprodurre il modello a due compartimenti sviluppato da Pinsky e Rinzel.

68 conclusioni» Grazie alla versatilità di NEURON siamo riusciti in breve tempo a riprodurre i dati sperimentali che avevamo a disposizione, a conferma dell adeguatezza del modello da noi sviluppato. Sviluppi futuri» Riprodurre il modello a due compartimenti sviluppato da Pinsky e Rinzel.» Costruire un modello dettagliato di LTP, con il quale potremo affrontare il problema della memoria studiando gli attrattori della dinamica in una rete neurale di tipo B.A.M. (Bidirectional Associative Model).