Convegno nazionale AIOM Giovani 2018: News in Oncology

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1 Convegno nazionale AIOM Giovani 2018: News in Oncology Perugia, 6-7 luglio 2018 La gestione delle resistenze acquisite in corso di ALK inibitori Marco Mazzotta A.O.U. Sant Andrea - Roma

2 Il gene di fusione EML4-ALK Identificato nel NSCLC nel % dei NSCLC Non fumatori, giovane età Frequenti metastasi encefaliche all esordio Soda M et al. Nature 2007.

3 Non tutti gli ALK+ sono uguali Almeno 15 varianti della fusione EML4- ALK sono state descritte nel NSCLC Le varianti 1, 2 e 3a/b coprono il 90% del totale Sandra Ortiz-Cuaran, ELCC 2018

4 Diagnosi di ALK+ Test da richiedere alla diagnosi di adeno NSCLC loc avanz/met, secondo tutte le linee guida internazionali Da richiedere anche in no-adc non/light smokers Inizialmente tramite FISH, dal 2017 usata IHC in routine Kerr & Lopez-Rios, Ann Oncol supp

5 ALK+ NSCLC sono sensibili a TKi Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting

6 ALK+ NSCLC sono sensibili a TKi Crizotinib primo alk-inhibitor approvato in prima linea Studio PROFILE 1014 Vantaggio significativo in PFS vs CHT (10.9 vs 7.0 m) OS non significativa (previsto cross-over) Solomon BJ et al, N Engl J Med. 2014

7 OS secondo trattamenti a PD da Crizotinib ALK-TKi di seconda e terza generazione attivi dopo Crizotinib Aumento dell affinità per recettore Maggiore diffusione nel SNC Solomon BJ et al, JCO 2018

8 ALK-TKi di 2 generazione: Ceritinib e Alectinib Soria JC et al, Lancet 2017 Ceritinib in 1 linea vs CHT, ASCEND-4 Vantaggio significativo PFS (16.6 vs 8.1 m) Peters et al, NEJM 2017 Alectinib in 1 linea vs Crizo, ALEX Vantaggio significativo in PFS (25.7 vs 10.4 m)

9 ALK-TKi di 2 e 3 generazione: Brigatinib e Lorlatinib Shaw AT et al. Lancet 2017 Brigatinib dimostrata attività post Crizotinib in ALTA study (pfs 15.6 m) In corso studio di 1 linea vs Crizo ALTA 1 Lorlatinib attivo in n-linee di Tki In corso studi di fase II/III

10 Tossicità ALK-TKi AE, % (All Grades) Crizotinib [1,2] Ceritinib [2,3] Alectinib [2,4] Brigatinib [2,5] Ensartinib [6] Visual disorders NR NR NR NR Liver dysfunction GI effects Edema NR NR 16 Fatigue HTN NR NR NR 21 NR Rash NR Rothenstein JM, et al. Curr Oncol Liao BC, et al. Ther Adv Med Oncol Kim DW, et al. Lancet Oncol Ou S, et al. J Clin Oncol Kim DW, et al. J Clin Oncol Horn L, et al. ASCO Abs TPS8578.

11 SCENARIO CLINICO: scelta del trattamento di 1 linea e successive

12 Resistenze ad ALK TKi Biologiche Indotte dalla terapia effettuata o de novo Non prevedibili Potenziale guida per decidere sequenza Camidge et al. Clin Oncol 2014

13 Resistenze ad ALK TKi Camidge et al. Clin Oncol 2014

14 Resistenze ad ALK TKi Gainor et al. Cancer Discovery 2016 Katayama et al. Clin Cancer Res 2015 I Tki di seconda generazione «provocano» maggiori mutazioni di resistenza rispetto al crizotinib (soprattutto G1202R)

15 Efficacia degli ALK-i verso le mutazioni Studio su linee cellulari Ceritinib, Alectinib e Brigatinib coprono gran parte delle mutazioni di resistenza Lorlatinib pan-inibitore (anche G1202R e varianti non EML4-ALK) Gainor et al. Cancer Discovery 2016 Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting

16 Tipo di variante ALK impatta su outcome e resistenze Le varianti ALK più frequenti: v1 in 55 pz (43%) v3 in 51 pz (40%) Diversa sensibilità a Crizotinib ed altri TKi Lin JJ et al. JCO 2018; Yoshida T et al. JCO 2016; Sandra Ortiz-Cuaran, ELCC 2018

17 Tipo di variante ALK impatta su outcome e resistenze Le mutazioni di resistenza di ALK sono più comuni nelle v3 rispetto alle v1 (57% v 30%; p =.023). In particolare, ALK G1202R è più commune nelle v3 rispetto alle v1 (32% v 0%; p <.001). Lin JJ et al. JCO 2018

18 Resistenze ad ALK TKi Farmacologiche: Effetti avversi Efficacia nel SNC Drug-drug interactions Camidge et al. Clin Oncol 2014 ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination) PH gastrico, cibo Metabolismo (CYP3A4) P-Glycoprotein (ABCB1) ed altri trasportatori

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20 Attività nel SNC degli ALKi Shaw ASCO (2017); Hida Lancet (2017); Kim WCLC (2016) #5597; Soria Lancet (2017)

21 Kim DW, et al. Lancet Oncol Mok T, et al. ASCO Abs Felip E, et al. ASCO Abs Shaw AT, et al. Lancet Oncol Ou S, et al. J Clin Oncol Kim DW, et al. ASCO Abst Solomon BJ, et al. ASCO Abs Reckamp K, et al. ELCC Abs 88O.

22 Dati ALEX su metastasi SNC time to CNS progression significantly longer with alectinib than with crizotinib cause-specific HR, 0.16; 95% CI, 0.10 to 0.28; p<0.001 Peters et al, NEJM 2017

23 oligopd o solo SNC trattamenti locoregionali Cambiare ALK Tki per ritardare uso WBRT

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25 Traslato nella clinica, in maniera empirica

26 L arte della medicina di precisione

27 No possibile biopsia tessuto? ctdna! Dagogo -Jack I et al. Precis Oncol 2018 Presented by Christine Lovly at 2018 ASCO Annual Meeting

28 E non finisce qui: Ensartinib, Entrectinib, TPX-0005 et al.

29 Prospettive future: decifrare la miglior sequenza M Pérol, ELCC 2016

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31 Imparando dagli errori Of the first 13 patients treated with nivolumab plus crizotinib, 5 (38%) developed severe hepatic toxicities leading to the discontinuation of the combination. Of these, two patients died and the presence of severe hepatic toxicities may have contributed to death

32 Take home message Le scelte terapeutiche di prima linea e successive devono tenere conto dell ipotetica sequenza di ALKi, personalizzando la scelta in base al quadro clinico, attività nel SNC e tossicità attese. Le resistenze agli ALKi di prima e successiva generazione possono incidere sulla sopravvivenza totale dei nostri pazienti. Tali resistenze sono identificabili con le moderne tecniche di biologia molecolare (su tessuto e/o biopsia liquida).

33 Grazie

34 Convegno nazionale AIOM Giovani 2018: News in Oncology Perugia, 6-7 luglio 2018 La gestione delle resistenze acquisite in corso di ALK inibitori Marco Mazzotta A.O.U. Sant Andrea - Roma