Farmaci biologici nelle neoplasie polmonari

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1 Martedì dell Ordine Ordine dei Medici di Parma, Farmaci biologici nelle neoplasie polmonari Dott. Marcello Tiseo Oncologia Medica Coordinatore PDTA Oncologia Toracica Azienda Ospedaliero-Universitaria Parma

2 Li et al, J Clin Oncol 2013

3 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici

4 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici

5 EGFR e strategie di inibizione EGF/TGFα Extracellular R R Antibody CETUXIMAB Membrane Intracellular EGFR-TKI K K EGFR-TKI ERLOTINIB GEFITINIB Proliferation Signalling Cell survival (anti-apoptosis) Growth factors DNA Angiogenesis Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Metastasis Baselga et al, Drugs 2000; Baselga et al, J Clin Oncol 2000; Hidalgo et al, J Clin Oncol 2001

6 Fattori clinici predittivi della risposta a EGFR-TKIs Group Response p value Study Female vs Male Japanese vs Caucasian Adenocarcinoma vs Others 19% vs 3% 27.5% vs 10.4% 13% vs 4% IDEAL IDEAL IDEAL 2 Non-smokers vs Former/current 36% vs 8% < MSKCC Fukuoka et al, JCO 2003; Kris et al, JAMA 2003; Miller et al, JCO 2003

7 Fattori biologici predittivi della risposta a Gefitinib Tiseo et al, Lung Cancer 2010

8 Mutazioni di EGFR Mutazioni attivanti con aumento dell attivit attività recettoriale indipendente dal ligando 90% riguardano esoni 19 (delezione) e 21 (LB58R) Incidenza globale: 10% caucasici; ; 30-40% asiatici Popolazione: never-smoker o light-smoker Più frequenti nel sesso femminile Istotipo principale: adenocarcinoma (in particolare BAC non mucinoso) Fattore altamente predittivo di risposta agli EGFR- TKIs (in studi retrospettivi e prospettici) Tiseo et al, Drug Des Devel Devel Ther 2011

9 IPASS: Study design Patients Chemonaïve Age 18 years Adenocarcinoma histology Never or light ex-smokers* Life expectancy 12 weeks PS 0-2 Measurable stage IIIB / IV disease Gefitinib (250 mg / day) 1:1 randomisation Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m 2 ) 3 weekly # Endpoints Primary Progression-free survival (noninferiority) Secondary Objective response rate Overall survival Quality of life Disease-related symptoms Safety and tolerability Exploratory Biomarkers EGFR mutation EGFR-gene-copy number EGFR protein expression Mok et al, NEJM 2009

10 Progression-free survival in EGFR mutation positive and negative patients EGFR mutation positive EGFR mutation negative Probability of progression-free survival At risk : Gefitinib C / P Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p< No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%) Months Probability of progression-free survival Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p< No. events gefitinib, 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%) Months Treatment by subgroup interaction test, p< ITT population Cox analysis with covariates Mok et al, NEJM 2009

11 EGFR-TKI vs. CT in I linea in EGFR mutati Study N (EGFR mut+) RR (%) Median PFS (Months) Tasso di risposte doppio PFS doppio Effetto rapido, migliore controllo dei sintomi Effetto indipendente da età, PS, comorbidità Minore tossicità Somministrazione orale Median OS (Months) IPASS 1, vs vs vs First-SIGNAL 3, vs vs vs WJTOG , vs vs vs NEJGSG002 6, vs vs vs OPTIMAL 8, vs vs vs EURTAC 10, vs vs vs LUX LUNG-3 12, vs vs vs 28.2 LUX LUNG-6 13, vs vs vs Mok TS et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Fukuoka M et al. J Clin Oncol. 2011;29: ; 3. Han JY et al. J Clin Oncol. 2012;30: ; 4. Mitsudomi T et al. Lancet Oncol 2010;11: ; 5. Yoshioka H et al. ASCO 2014 Abstract 8117; 6. Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 24:362: ; 7. Inoue A et al. Ann Oncol. 2013; 24:54 59.; 8. Zhou C et al. Lancet Oncol. 2011;12: ; 9. Zhou C et al. ASCO 2012 Abstract 7520; 10. Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012;13: ; 11. Costa C et al. Clin Cancer Res. 2014;20: ; 12. Sequist LV et al. J Clin Oncol : ; 13. Yang JC-H, et al ASCO 2014 Abstract 8004; 14. Wu YL et al. ASCO 2013 Abstract 8016.

12 Mutazioni di EGFR e TKIs: stato dell arte 2015 Netto impatto in sopravvivenza: : 2-32 anni 8 studi random di I linea vs CT - TKI > CT in RR (60-70%), PFS (9-13 mesi), QoL 3 TKIs in I linea (Gefitinib, Erlotinib, Afatinib) - non disponibili confronti diretti di fase III Efficacia in qualunque linea di terapia Tossicità peculiari (diarrea e tossicità cutanea) Instaurarsi di resistenza: differenti meccanismi e diverse potenziali strategie

13 Tossicità cutanea da EGFR-TKI

14 Meccanismi di resistenza a EGFR-TKIs Ohashi et al, J Clin Oncol 2013

15 EGFR inibitori di terza generazione Drug N T790M+ RR (%) T790M- RR (%) PFS HM % 12% 4.3 mesi CO % 29% 13.1mesi T790M+ 5.6 mesi T790M- AZD % 21% 9.6 mesi T790M+ 2.8 mesi T790M- Compounds selectively target EGFR T790M that are 30- to 100-fold more potent against EGFR T790M and up to 100-fold less potent against WT EGFR 1 Kim et al, ASCO Sequist et al, NEJM Janne et al, NEJM 2015

16 Paziente con ADK EGFR L858R + con T790M, in risposta a AZD9291 (dopo Gefitinib per 2 anni e CT per 6 cicli)

17 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici

18 FISH Assay for ALK Rearrangement p25.2 p24.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 ALK 29.3 EML p25.2 p24.3 p24.1 p23.2 p22.3 p22.1 p16.3 p16.1 p14 p13.2 Telomere 2p23 region 3 5 Centromere t(2;5) ALK gene breakpoint region p12 q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 p12 q12.1 q12.3 q14.1 q14.3 q21.2 q22.1 q22.2 q23.2 q24.1 q24.3 ~250 kb ~300 kb Break-apart FISH assay for ALK-fusion genes 1 q31.3 q31.3 q32.1 q32.1 q32.3 q32.3 q33.2 q34 q36.1 q36.3 q37.2 q33.2 q34 q36.1 q36.3 q37.2 Split signal Non-split signal ALK break-apart FISH assay [Courtesy John Iafrate, Massachusetts General Hospital] Assay is positive if rearrangements can be detected in 15% of cells FISH = fluorescence in situ hybridization Shaw AT et al. J Clin Oncol 2009

19 ALK rearrangements: clinico-pathologic characteristics Global incidence: ~ 5%; ; + EML4-ALK translocation Determination with FISH (and with IHC) ++ never-smoker or light-smoker; ++ young pts Similar incidence in Caucasians and Asiatic pts ++ adenocarcinoma with acinar o solid patterns (in particular signet ring-type cells) In general mutually exclusive with EGFR and K-ras K mutations Factor of EGFR-TKI resistance; data of higher response to pemetrexed Tiseo et al, Expert Rev Anticancer Ther 2011

20 PROFILE 1007: Study Design Key entry criteria ALK+ by central FISH testing Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 0 2 R A N D O M I Z Measurable disease a E Treated brain metastases allowed N=318 Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159) Pemetrexed 500 mg/m 2 or Docetaxel 75 mg/m 2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159) Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1, independent radiology review) Secondary ORR, DCR, DR OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30, LC13) CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a Stratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no) Shaw et al. NEJM 2013

21 PFS of Crizotinib vs Pemetrexed or Docetaxel Probability of survival without progression (%) Crizotinib (n=172 a ) PEM (n=99 b ) DOC (n=72 b ) Events, n (%) 100 (58) 72 (73) 54 (75) Median, mo HR c (95% CI) 0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43) P <0.001 <0.001 No. at risk Crizotinib PEM DOC Time (months) a Excludes 1 patient who did not receive study treatment; b excludes 3 patients in chemotherapy arm who did not receive study treatment; c vs crizotinib Shaw et al. NEJM 2013

22 PROFILE 1007: ORR by independent radiological review (ITT) Shaw et al. NEJM 2013

23 PROFILE 1014: Crizotinib Superior to Plat-Pem Pem CT in PFS 1 st line PFS probability (%) Crizotinib (N=172) Chemotherapy (N=172) Events, n (%) 100 (58) 137 (80) Median, months HR (95% CI) 0.45 ( ) P b < No. at risk Crizotinib Chemotherapy Time (months) Data cutoff: November 30, 2013 a Assessed by IRR b 1-sided stratified log-rank test Mok et al, ASCO 2014 and Solomon et al, NEJM 2015

24 Risposta dopo 15 giorni con crizotinib

25 Riarrangiamento di ALK e terapia con Crizotinib Crizotinib ha dimostrato di superare l efficacia della CT in seconda e prima linea Efficacia in qualunque linea di terapia Registrato al momento in seconda linea in Italia Tossicità peculiari (per es. disturbi visivi) Spesso proseguire oltre la progressione strumentale Frequente progressione cerebrale Instaurarsi di resistenza dopo circa mesi

26 Crizotinib: most common treatment-related related AEs* *AE occurring in 10% of patients Camidge & Doebele. Nat. Rev. Clin. Oncol 2012

27 Resistenza a Crizotinib Camidge et al, Nature Reviews 2014

28 ALK inibitori di seconda generazione Drug Company RR in Crizotinib Naive LDK378 1 Ceritinib CH Alectinib RR dopo Crizo RR Brain mts Novartis 66% 55% 50% Chugai/Ro che 93.5% 55% 3 52% 3 (43/46) 2 AP Ariad 100% (7/7) 69% 71% 1 Kim et al, ASCO Seto et al, Lancet Oncol Gadgeel et al, Lancet Oncol Gettinger et al, ESMO 2014

29 Paziente con ADK ALK +, in risposta a AP26113 (dopo CT e Crizotinib): malattia metastatica da 3 anni

30 Novità terapeutiche nel NSCLC: Risultati in OS rd genera on CT JMDB - Pemetrexed ECOG - Bevacizumab PARAMOUNT - Cont Pemetrexed EGFR/ALK TKIs in mutated

31 EGFR/ALK e terapia con TKIs: considerazioni uegfr e ALK TKIs sono esempi di terapia personalizzata nel NSCLC,, che ha dimostrato di superare l efficacia l della CT in pz selezionati e con indice terapeutico migliore ubassa frequenza delle mutazioni nella popolazione caucasica (EGFR( 10-15%, 15%, ALK 5%) ) e tipizzazione non sempre realizzabile uefficacia comunque a termine ( mesi)

32 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici

33 Oxnard and Janne, J Clin Oncol 2013

34 Crizotinib in NSCLC ROS1+ (1-2%) RR 72% PFS 19.2 MESI Shaw et al, N Engl J Med 2014

35 Paziente di 46 anni con ADK polmonare stadio IV in terza linea con Crizotinib per ROS1+ da 2 anni (metastatica da 4 anni)

36 NSCLC con oncogene-addiction Pazienti con diagnosi di tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IV ROS1 positivo EGFR mutati ALK positivi

37 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici

38 Immune Checkpoints Pathways

39 Anti-PD1, Anti-PDL1 in NSCLC: considerazioni uagenti attivi in pazienti pretrattati urisposte durevoli (anche anni) uattivi indipendentemente dall istologia, sembra maggiore in fumatori upossibilità di combinazioni con TKI e con CT udati iniziali anche in I linea uruolo dell espressione espressione PDL-1? ustudi in corso in vari setting di malattia (adiuvante e malattia localmente avanzata)

40 NIVOLUMAB vs DOCETAXEL in squamous 2 nd line: CheckMate 017 Overall Survival Presented By David Spigel at 2015 ASCO Annual Meeting

41 NIVOLUMAB vs DOCETAXEL in non-squamous 2 nd line: CheckMate 057 Overall Survival Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

42 NIVO vs DOCETAXEL in non-squamous 2 nd line: CheckMate 057 Treatment-related Select AEs Presented By Luis Paz-Ares at 2015 ASCO Annual Meeting

43 Farmaci biologici nel NSCLC uegfr-tkis nei NSCLC EGFR mutati ualk-tkis nei NSCLC ALK positivi ualtri target molecolari uimmunoterapia ufarmaci anti-angiogenetici angiogenetici - Bevacizumab combinato alla chemioterapia (poco impiegato) - Dati positivi di Nintedanib e Ramucirumab combinati alla CT - Non esistono fattori predittivi

44 Farmaci Biologici nel NSCLC: conclusioni uaumentano le opzioni e le linee terapeutiche (in generale con migliore profilo di tollerabilità) upiù articolata segmentazione dei pazienti uidentificazione di specifica popolazione con migliori prognosi e prospettive terapeutiche (EGFR( mutati, ALK positivi, ROS1 positivi, etc) uricadute nella fase diagnostica con problematiche relative al campione tumorale (quantità e qualità) uimportante novità dell immunoterapia

45 Grazie per l attenzionel [email protected]