Il paziente con traslocazione di ALK. Domenica Ferrara U.O. Oncologia Medica A.O.R. San Carlo Potenza

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1 Il paziente con traslocazione di ALK Domenica Ferrara U.O. Oncologia Medica A.O.R. San Carlo Potenza

2 Molecular changes in NSCLC Cell Lines: Models for drug discovery Sharma et al, 2010

3 Cos'è la traslocazione del gene EML4-ALK Il gene EML4-ALK è il risultato di un riarrangiamento cromosomico in cui, a causa di eventi casuali, una parte del gene EML4 (la sua porzione N-terminale) si stacca e si unisce alla porzione del gene ALK, contenente il dominio chinasico. Il riarrangiamento del gene ALK induce la produzione di una proteina anomala che stimola la proliferazione cellulare. Riguarda solo il 3-5% dei pazienti con diagnosi di adenocarcinoma polmonare. Si riscontra generalmente nei non fumatori di sesso femminile.

4 ALK Pathway Inversion Or Translocation ALK ALK fusion protein* Partner gene product PI3K RAS PLC- Y STAT3/5 AKT mtor MEK PIP 2 BAD S6K ErK IP 3 Cell survival Tumour cell proliferation *Subcellular localisation of the ALK fusion gene, while likely to occur in the cytoplasm, is not confirmed. 1,2 BAD, BCL2-associated agonist of death; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; S6K, ribosome protein S6 kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinase. 1 Inamura K, et al. J Thorac Oncol. 2008;3: Soda M, et al. Proc Natl Acad Sci. U S A. 2008;105: Figure based on: Chiarle R, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1): Mossé YP, et al. Clin Cancer Res. 2009;15(18): ; and Pfizer Inc, data on file.

5 Terapia di I linea per il tumore del polmone con traslocazione del gene EML4-ALK Il CRIZOTINIB è una piccola molecola che inibisce il recettore tirosinkinasico di ALK e delle sue varianti oncogeniche. E' un farmaco orale, disponibile in capsule rigide. La durata della terapia varia in base alla risposta al trattamento.

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8 Le tappe dello sviluppo di crizotinib

9 Studi clinici con Crizotinib

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11 Phase III PROFILE 1007 & PROFILE 1014 Trials of Crizotinib vs. Chemotherapy PROFILE 1007 Shaw et al. NEJM 2013 (2nd line) Response Rate 65 vs 20% PROFILE 1014 Solomon et al NEJM 2014 (1st line) Response Rate 74 vs 45%

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14 DISCUSSION The dual inhibition of ALK and ROS1 by the same small molecule is probably due to structural similarities between these two closely related tyrosine kinases. the ALK-rearranged and ROS1-rearranged disease subtypes were both highly responsive to crizotinib, with similar times to the first response (median, 7.9 weeks for both) and similar response rates (61% and 72%, respectively). In the ALK expansion cohort of 143 patients, the median duration of response was 49.1 weeks, and the median progression-free survival was 9.7 months.22 In contrast, the estimated median duration of response in the ROS1 cohort was longer, at 17.6 months (75.9 weeks), and the median progression-free survival was 19.2 months. In conclusion, ROS1 rearrangement defines a second molecular subgroup of NSCLC for which crizotinib is highly active. In the majority of patients, crizotinib induced durable clinical responses and was associated with grade 2 or lower toxic effects. These results highlight the importance of screening for this genetic alteration in patients with advanced NSCLC.

15 ROS 1 e la battaglia per il tessuto driver oncogenes no driver oncogenes EGFR PD-L1 >50% PD-L1 <50% ROS1 deve esser effettuato insieme ad ALK ed EGFR al momento della diagnosi 78% pazienti effettua test molecolare 16% effettua test per ROS

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20 Algoritmo terapeutico Gainor FG et al, Cancer Discov, 2016; 6: ,

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22 Alectinib binds to the tyrosine-kinase domain of ALK, preventing the binding of ATP Chemical structure of alectinib O H N H3C CH3 N N Alectinib NC O CH3 Interaction of alectinib with the tyrosine-kinase domain of ALK Alectinib prevents autophosphorylation of the ALK receptor, and therefore inhibits intracellular signalling pathways involved in tumour cell proliferation and survival 1.Kinoshita, et al. Bioorg Med Chem Feb 1;20(3): ; 2.Sakamoto, et al. Cancer Cell May 17;19(5):679-90

23 Updated ALEX data: investigator-assessed PFS (1st December 2017) Alectinib (n=152) Crizotinib (n=151) HR=0.43 (95% CI: ) (17.7 NE) ( ) 0 Day Time (months) Updated data cut-off (1 December 2017) NE = not estimable Camidge, et al. ASCO

24 Updated ALEX data: DoR Alectinib (n=152) Crizotinib (n=151) (31.3 NE) ( ) Day Time (months) Updated data cut-off (1 December 2017) Investigator assessed NE = not estimable Camidge, et al. ASCO

25 CNS metastases are associated with a reduction in life expectancy No brain metastases (n=81) Brain metastases (n=38) 0.5 Log-rank p= days days Days following discontinuation of crizotinib monotherapy Guerin, et al. Curr Med Res Opin 2015

26 The CNS is a common site of progression in patients treated with crizotinib or ceritinib Crizotinib 46% The first site of progression Ceritinib 42% Weickhardt, et al. J Thorac Oncol 2012 Ceritinib FDA Medical Review 2014

27 Alectinib is not transported out of the brain The brain is protected by the BBB, a network of tightly connected cells 1 Drugs enter the brain by crossing the BBB 2 3 The drug-efflux-transporter protein P-gp is expressed at high levels in the brain1,2 P-gp actively exports drugs back across the BBB into the bloodstream in an ATPdependent manner2,3 2 3 Drug 1 Preclinical data show that alectinib is not a substrate for the drug efflux transporter P- gp3, and is therefore not actively transported out of the brain ATP = adenosine triphosphate BBB = blood-brain barrier; P-gp = P- 1. Thiebaut, et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 2.

28 ALEX: PFS by baseline CNS metastases status Patients with CNS metastases at baseline Alectinib (n=64) Crizotinib (n=58) HR=0.40 (95% CI: ) Patients without CNS metastases at baseline Alectinib (n=88) Crizotinib (n=93) HR=0.51 (95% CI: ) Day Time (months) 0 Day Time (months) ASCO 2018

29 ALEX: AEs with 5% difference in frequency between arms

30 Indicazioni Terapeutiche Alecensa in monoterapia è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK). Alecensa in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato precedentemente trattati con crizotinib.

31 Conclusioni Alla luce dei risultati dello studio ALEX appare evidente che nei prossimi anni il trattamento di prima linea dei pazienti con riarrangiamento ALK non potrà prescindere dall'impiego degli inibitori di terza generazione. Il Crizotinb sarà l'unico farmaco disponibile nei pazienti con mutazione di ROS 1, per cui sarà importante valutare la presenza del gene sui campioni istologici al momento della diagnosi. L'ampliamento della conoscenza dei meccanismi di resistenza grazie al supporto delle nuove metodiche molecolari consentirà lo sviluppo di nuovi farmaci più potenti ed efficaci. Di fondamentale importanza sarà la realizzazione di nuove strategie terapeutiche e la valutazione di possibili regimi di combinazione (terapia molecolare e chemioterapia) al fine di ottimizzare il controllo della malattia con il raggiungimento della cronicizzazione.

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