Management del paziente trapiantato. Silvio Sandrini, Brescia

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1 Management del paziente trapiantato Silvio Sandrini, Brescia

2 Il trapianto di rene, rispetto alla dialisi, aumenta la spettanza di vita del paziente! Rana A et al. JAMA Surg 2015;150:

3 Overall risk of cancer in an Australian population based cohort of ESRD by a period of follow up (excluding nonmelanoma skin cancer, polymorphic post transplant lymphoproliferative disorder)) 3.27 ( ) 1.16 ( ) 1.35 ( ) Before renal replacement therapy During dialysis After transplantation Vajdic CM et al. Int J Cancer 2009; 125:

4 Site specific meta SIRs for population based studies of solid organ transplant recipients Vajdic CM et al. Int J Cancer 2009; 125:

5 Causes of death in 3173 patients who died after renal transplantation (from Netherlands Organ transplant registry database, n=12.805) infection cardiovascular disease other causes gastrointestinal complication malignancy 28% 16% 5% 16% 35% van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:

6 Intervals between transplantation and patient death among the main causes of lethal complications Years (median) , infection gastrointestinal complication cardiovascular disease malignancy van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:

7 Patient survival after the diagnosis of cancer. van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:

8 Graft survival, censored for death, after the diagnosis of cancer van de Wetering J et al. Transplantation 2010; 90:

9 Cancer stage at diagnosis: comparison between kidney transplant patients (KTR) and general population Cancer Stage in KTR Renal cell cancer: Colon Cancer: Non small cell lung cancer Breast cancer Prostate cancer Bladder cancer Malignant Melanoma earlier (p=0.016) no difference (p=0.155) more advanced (p<0.001) more advanced (p=0.003) more advanced (p=0.043) more advanced (p=0.012) more advanced (p<0.001) This suggests that malignancy in KTR is more rapidly progressive than in the general population, most likely due to their immunosuppressive burden Miao Y et al. Transplantation 2009; 87:

10 Factors associated with the development of cancer in renal transplant recipients Rama I & Grinyò JM. Nat Rev Nephrol 2010; 6:

11 Clinical guidance on mtor I (PSI) in post transplant malignancies Campistol JM. NDT 2007; 22 (Suppl 1):i36 41i

12 Neoplasie cutanee non melanocitiche (squamo e basocellulare), dopo trapianto di rene. Sono le neoplasie cutanee più frequenti. Il 90% sono rappresentate dal carcinoma basocellulare e dal carcinoma squamocellulare Tempo medio di comparsa dopo trapianto: 8 anni in soggetti giovani (<40anni); 3 anni nei soggetti più anziani (> 60 anni) Il più importante fattore di rischio è l esposizione ai raggi ultravioletti Nella popolazione generale, il Ca basocellulare èil più frequente; viceversa, dopo trapianto, è il Ca squamocellulare ad essere il più frequente Dopo trapianto, il rischio di Ca squamocellulare è 100 volte superiore a quello della popolazione generale; il rischio di Ca basocellulare è 10 volte maggiore Entrambi i carcinomi sono più agggessivi dopo trapianto, ed il rischio di recidiva è molto elevato Le parti del corpo più colpite sono quelle esposte al sole (cuoio capelluto, viso, etc) Spesso compaiono più lesioni contemporaneamente Il Ca squamocellure è più aggressivo del basocellulare. Può essere causare metastasi e decesso del paziente. Può richiedere interventi chirurgici demolitivi soprattutto al viso quando infiltra le parotidi Rama I & Grinyò JM. Nat Rev Nephrol 2010; 6:

13 Paziente con neoplasia cutanea, che fare? Tipo di neoplasia: squamocellulare? basocellulare? Numero di lesioni: multiple? singola? 1 episodio?, recidiva? Ca squamocellulare: 1 episodio, lesione singola o mutipla: Attesa! se in terapia con Azatioprina Micofenolato Mofetile Recidiva: si valuta un cambio di terapia: mantenere ICN (Tacrolimus/Ciclosporina) inserire I mtor (Sirolimus/Everolimus) Lesione aggressiva +/ metastasi sospensione ICN terapia con I mtor +steroide

14 Probabilità di RECIDIVA di Ca squamocellulare entro i primi due anni da un precedente episodio Terapia immunosoppressiva: ICN +AZA/MMF+ST 63 pazienti con shift da ICN a Sirolimus Vs 56 pazienti sempre con ICN L efficacia dello shift è maggiore se effettuato dopo un primo episodio! Euvrard S et al. NEJM 2012; 367:

15 Most frequent adverse events and study related serious adverse events Euvrard S et al. NEJM 2012; 367:

16 Kaposi s sarcoma Dopo trapianto di rene rischio di malattia rispetto alla popolazione generale: > 1000 volte probabilità di malattia: 1 3% comparsa precoce: primi due anni dopo trapianto causato da infezione da HHV8 più frequente nell area mediterranea (in Italia, più al sud che al nord) favorito dal grado di immunosoppressione (ICN+++) forma cutanea, isolata o diffusa, o viscerale (+ grave).

17 Ieri: Kaposi s sarcoma Terapia sospensione della terapia immunosoppressiva scomparsa delle lesioni perdita del trapianto per rigetto Oggi: Nelle forme cutanee: shift: CNI I mtor Nelle forme viscerali chemioterapia con Doxorubicina liposomiale shift: ICN I mtor

18 Neoplasia solida La variazione della terapia immunosoppressiva è utile? Quale variazione effettuare? nessuna variazione Nel mio centro: riduzione/sospensione degli ICN 1 step modifica della Shift terapia da ICN immunosoppressiva a I mtor (shift: da ICN a I mtor) Mantenimento/inserimento steroide Parametri da considerare per la scelta. 2 step Tipo di neoplasia Sospensione e stadio di I mtor malattia Steroide +/ Micofenolato Mofetile Tipo di intervento chirurgico (radicale?) Prognosi Volontà del paziente!!!!

19 Transplant Int. 2015

20 Dose changes following cancer diagnosis Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:

21 Outcomes with or not dose reduction Due pazienti con riduzione della dose ebbero un rigetto acuto, in entrambi i casi risoltosi con boli di steroide Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:

22 Survival of patients with solid organ cancer Median patient survival time: 3.5 years in the dose reduction group versus 8.7 years in the no dose reduction group (p=0.038) Two acute rejections in the group with dose reduction Dose reduction did not improve patient survival outcome. Il nostro obiettivo non è migliorare l outcome, ma NON peggiorare l outcome Hope MC et al. Transplant Int. 2015; 28:

23 Immunosuppressive drug reduction in patients with PTLD In case of a nonlife threatening PTLD, treatment is initially focused on the reduction of immunosuppression There is no standardization of the reduction, regarding which drug could be reduced first, and there is no consensus on the duration of step reduction prior to considering whether the procedure has succeeded or failed As CNIs appear to be critical in the process of PTLD, they are frequently the first to be reduced or withdrawn Complete responses following drug reduction alone are rare. A large majority of patients need additional treatment via rituximab/chemotherapy One year patient survival is poor, approximately 40%

24 PTLD treatment Fist line treatment: Reduction of immunosuppression (efficacy 0 37% of cases) Second line treatment: Surgical excision when indicated Chemotherapy (rituximab +/ CHOP, needed in 60 80% of pts) Radiotherapy Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:

25 PTLD treatment La modalità di riduzione della IS NON è standardizzata ma dipende Strategies employed for immunosuppression reduction dagli orientamenti dei singoli centri Complete CNI withdrawal Nel mio centro: Reduction (50%) of CNI dosage Sospensione ICN e MMF/AZA (90 100% dei casi) Interruption /reduction of MMF/AZA Mantenimento/inserimento di I mtor Shift from CNI to I mtor Mantenimento steroide (anche in monoterapia) Monotherapy with steroids Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:

26 Sospensione Vs riduzione degli ICN in pazienti con PTLD Studio francese, retrospettivo, multicentrico (n=8).. 74 pazienti con sospensione ICN; 30 con riduzione (25 50%) della dose Dopo sospensione ICN: stessa incidenza di rigetto acuto, sempre steroido sensibile maggiore rischio di fallimento del trapianto: HR 3.07 (p=0,04) maggiore rischio di morte : HR 4,00 (p<0.001) Lo shift da ICN a I mtor può essere la soluzione del problema Rabot N et al. Transplant Int. 2014; 27:

27 Conclusioni Nel paziente con trapianto di rene e neoplasia La gestione della terapia immunosoppressiva (IS) rimane un problema controverso Non ci sono protocolli ma solo linee generali di comportamento Non sappiamo se la sospensione della IS possa rallentare la progressione di una neoplasia, ma di certo non la peggiora! Nel dubbio, si dovrebbe tutelare la vita del paziente più che la funzione del rene trapiantato. Scelta solo apparentemente semplice! In questi casi: La sospensione degli ICN rappresenta la decisione più discussa Il ricorso agli I mtor è una scelta sempre più condivisa Lo steroide è forse l unico farmaco veramente irrinunciabile