Emoglobinopatie: gestione delle principali complicanze Emoglobinopatie e migranti Moderatori: R.Lisi, G. Garozzo

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1 Sessione VII Emoglobinopatie: gestione delle principali complicanze Emoglobinopatie e migranti Moderatori: R.Lisi, G. Garozzo OSTEOPATIA 14:10 Hot Spot: gestione clinica dei migranti, C. Pulvirenti 14:30 Osservatorio an SITE: d ta o Re fugees Progetto MIGRA.S : migrazioni i e m granti, CD Luca Dalle Carbonare 14:50 Sindromi falcemiche: Peculiarità dei vari genotipi, studio SITE, A. Quota 15:00 Discussione Medicina Generale e Malattie Aterotrombotiche e Degenerative 15:10 Lettura magistrale Nuovi strumenti diagnostici: Next Generation Sequencing NGS, A Iolascon Coffee break Lettura con il supporto di Chiesi (fuori accreditamento ECM t ) Approccio s rumentale a e f rmacologico oe al cnt rollo d ll emocromatosi A. Maggio, R. DOriga, A. Pepe Chiusura del seggio elettorale Site, spoglio dei voti commissione elettorale Lettura Sponsorizzata SHIRE (fuori accreditamento ECM i ): Centro Regionale Specializzato Malattia d Gaucher: l importanza i dn ui a corretta e tempestiva d per la ricerca biomolecolare e istomorfometrica nell ambito delle patologie scheletriche e degenerative Sessione Poster: agnosi F.Simonetti

2 HBS e COINVOLGIMENTO OSSEO Eventi acuti: Crisi vaso-occlusive acute Osteomielite Eventi cronici: Osteonecrosi Iperplasia midollare Fragilità ossea Osteopenia e osteoporosi

3 Definizione malattia scheletrica generalizzata, caratterizzata dalla riduzione della massa ossea e dal danno microarchitetturale del tessuto osseo, cui consegue un aumento della fragilità dello scheletro ed una maggiore suscettibilità alle fratture Osteoporosi NIH Consensus Conference, JAMA 2001 Siti più comuni di frattura Colonna vertebrale Collo femorale Polso

4 Pathogenesis of Thalassemia-associated Osteoporosis - Multiple genetic and acquired factors - Imbalance in bone remodelling: - reduced osteoblast activity - increased (+++) osteoclast function - Bone loss and microarchitectural deterioration Giusti A et al., Ann N Y Acad Sci 2016

5 Diagnostica densitometrica (MOC)

6 CLASSIFICAZIONE DENSITOMETRICA NORMALE T score > -1 OSTEOPENIA Tscore = -1/-2,5 OSTEOPOROSI Tscore < -2,5 GRAVE OSTEOPOROSI T score < -2,5 + frattura OMS, 1994

7 The Burden of Musculoskeletal in the Ageing Thalassemic: Fractures 100% Upper extremity Lower extremity 75% Spine, back, pelvis Other 50% 25% 0% Adults (>18 anni) Adolescents (12-18 anni) Fung EB et al., Bone 2008

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9 Studio densitometrico Colonna Lombare 59% BMD NORMALE 23% OSTEOPENIA 18% OSTEOPOROSI BMD NORMALE OSTEOPENIA OSTEOPOROSI

10 Morphometry of the thoracolumbar vertebrae in sickle cell disease Serarslan Y et al, J Clin Neurosci, 2010

11 Serarslan Y et al, J Clin Neurosci, 2010

12 Diagnostica densitometrica (MOC)

13 The Consequences of Osteoporosis

14 Valutazione semiquantitativa delle fratture vertebrali

15 Improving Survival Rates in Patients with Thalassemia 100% Cyprus USA/UK/Canada Italy Iran 50% 0% 20-year 40-year 60-year Forni GL et al., Am J Hematol 2009 Borgna-Pignatti C et al., Ann NY Acad Sci 2005 Fung EB et al., Am J Hematol 2007 Telfer P et al., Haematologica 2006 Rajaeefard A et al., Epidemiol Health 2015

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17 LA CLINICA

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21 La valutazione clinica

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23 Bone Formation & Resorption in Osteoporosis Postmenopausal OP Idiopathic OP (Young Men) Involutive OP Glucocorticoid OP Beta-Thalassemia Major Bone Formation / Bone Resorption / /

24 RISK FACTORS OF OSTEOPOROSIS IN THALASSEMIA Iron overload and chelation therapies Impaired maturation of bone cells (osteoids) Local mineralization Differentiation and proliferation of bone-forming cells (osteoblasts) Collagen (bone matrix) formation Osteoblast programmed cell death (apoptosis) Bone marrow expansion Mechanical interruption of bone formation Cortical thinning Fragility of bones osteoblasts Ipogonadism, Ipothyroidism, Ipoparathyroidism Deficiencies in Vitamin D (Hepatitis) and Zinc Reduced physical activity

25 Markers biochimici del turnover osseo Formazione Fosfatasi alcalina specifica dell osso (BSAP) Osteocalcina (OC) Propeptide del collagene di tipo I (P1NP) Riassorbimento Deossipiridinoline libere e totali (Dpd) N-telopeptide del collagene (NTx) C-telopeptide del collagene (CTx) Osteoblasti Osteoclasti Sito di riassorbimento osseo

26 Biopsia ossea transiliaca per l analisi istomorfometrica

27 Il trattamento della fragilità ossea nel paziente con emoglobinopatia

28 β-thalassemia-associated Osteoporosis - General principles - physical activity, healthy life, smoking discontinuation - adequate calcium intake (only diet) and sun exposure - adequate management diseases and its complications - Hormone replacement therapy - Treatment of clinical and subclinical hypogonadism - Men and Women - Vitamin D Supplementation - Target: 25-hydroxy-vitamin D > 30 ng/ml - Pharmacological Therapy - Bisphosphonates - Teriparatide (?) - New Treatments (denosumab) Giusti A et al., Ann N Y Acad Sci 2016

29 RISK FACTORS OF OSTEOPOROSIS IN THALASSEMIA Iron overload and chelation therapies Bone Marrow expansion Ipogonadism, Ipothyroidism, Ipoparathyroidism Deficiencies in Vitamin D (Hepatitis) and Zinc Reduced physical activity (sarcopenia)

30 Prevalence (% di patients) Prevalence Vitamin D deficiency in β- Thalassemia (versus Healthy Subjects) 100% < 20 ng/ml < 30 ng/ml 75% 50% 25% Healthy Subjects 0% Napoli 2006 (27 yrs) Wood 2008 (15 yrs) Vogiatzi 2009 (23 yrs) Dimitriadou 2010 (23 yrs) Fung 2011 (25 yrs) Giusti A 2011 (40 yrs) NOT COMPARATIVE TRIALS

31 Supplementation with Vitamin D in β- Thalassemia - Great variability in Vitamin D status among the different Countries - Very few Studies investigating Vitamin D supplementation in Beta-thalassemia - No evidence about anti-fracture efficacy - Dosing regimen derived from RCTs undertaken in older adults and post-menopausal women Basal 25OHD value Cumulative Therapeutic Dose Daily Maintenance Dose Frequency 25OHD Assessment > 30 ng/ml (75 nmol/l) ng/ml (50-75 nmol/l) < 20 ng/ml (50 nmol/l) None IU Not Necessary 300,000 IU IU Annual 600,000 IU IU Biannual Giusti A et al., Ann N Y Acad Sci 2016

32 β-thalassemia-associated Osteoporosis - General principles - physical activity, healthy life, smoking discontinuation - adequate calcium intake (only diet) and sun exposure - adequate management diseases and its complications - Hormone replacement therapy - Treatment of clinical and subclinical hypogonadism - Men and Women - Vitamin D Supplementation - Target: 25-hydroxy-vitamin D > 30 ng/ml - Pharmacological Therapy - Bisphosphonates - Teriparatide (?) - New Treatments (denosumab) Giusti A et al., Ann N Y Acad Sci 2016

33 Papapoulos SE, Ann NY Acad Sci 2011 Bisphosphonates & Anti-resorptive (Denosumab): Mechanism of Action

34 Clodronate Reduces Bone Turnover in Thalassemia-associated Osteoporosis Mean % Changes of CTX in Clodronate 200 mg/wk (N=9) and Placebo (N=11) 0% 3-month 6-month 12-month 24-month -10% -20% -30% Clodronate Placebo -40% Giusti A [UnPub Data]

35 BPs in the Management of Thalassemiaassociated Osteoporosis: 5 RCTs Giusti A, J Bone Miner Metab 2014

36 Mean % change from baseline Zoledronic Acid improves BMD in Thalassemiaassociated Osteoporosis 16% * ZLD 3-mo ZLD 6-mo Placebo * 8% 0% Lumbar Spine BMD Femoral Neck BMD * p <.05 compared to Placebo Voskaridou E et al. Haematologica 2006

37 % Changes in LS-BMD with BPs in Postmenopausal (RCTs) and Thalassemiaassociated Osteoporosis: 1 year Postmenopausal Thalassemia Giusti A, J Bone Miner Metab 2014

38 Mean LS-BMD T-score Sustained improvement of LS-BMD 2-year after Zoledronic Acid discontinuation Start Placebo * * * * Start ZLD 4 mg every 3 months for 1 year Start Placebo * p <.05 compared to baseline No difference between groups at 36 months Voskaridou E et al. Haematologica 2008

39 Neridronate: Reduction of Back/Body Pain Mean SF-36 Pain Index: higher score more favorable Neridronate Placebo A concomitant significant reduction (50% group A, 30% group B) in the use of analgesic drugs was noted starting from the third month. Forni GL et al., Br J Haematology 2012

40 Safety and Adverse Events Adverse Event Bisphosphonate Control (Placebo) References Gastrointestinal symptoms (ALD) Pain at injection site (CLD im) 1/9 (11%) 0 (0%) Morabito et al /8 (88%) - Morabito et al Joint Pain (ZLD) 9/18 (50%) - Otrock et al /44 (9%) 0 (0%) Voskaridou et al Fever (ZLD) 3/18 (17%) - Otrock et al /44 (20%) 0 (0%) Voskaridou et al Giusti A, J Bone Miner Metab 2014

41 ANTIRIASSORBITIVI OSTEOFORMATORI Alendronato Ibandronato Risedronato Zoledronato NON ORMONALI Bisfosfonati NON ORMONALI Stronzio ranelato Raloxifene Bazedoxifene ORMONALI SERMS ANTICORPI MONOCLONALI Denosumab ORMONALI Teriparatide

42 Voscaridou E et al, Hematologica, 2006

43 Uno scheletro sano dipende da un rapporto bilanciato RANK Ligando : OPG Ligando RANK OPG Ligando RANK OPG Maggiore perdita massa ossea Ligando RANK OPG Previene la perdita di massa ossea 1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: ; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: ; 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423:

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45 % Changes in LS- & FN-BMD with Denosumab in Postmenopausal and Thalassemia-associated Osteoporosis: 1 year 10% Denosumab Placebo 5% 0% Thalassemia Postmenopausal Thalassemia Postmenopausal Lumbar Spine Femoral Neck Postmenopausal Osteoporosis: Cummings SR et al., N Engl J Med 2009 Thalassemia-associated Osteoporosis: Yassin MA et al., Indian J Endocrinol Metab 2014

46 Teriparatide e necrosi avascolare del femore Basale Dopo 4 settimane con teriparatide Fabbriciani G et al., Rheumatol Int 2010

47 Take home message Le fratture osteoporotiche sono un fenomeno frequente, gravato da importante morbilità e mortalità La fragilità ossea in corso di emoglobinopatia presenta caratteristiche peculiari In questo ambito l esame radiografico risulta la diagnostica strumentale maggiormente predittiva La vitamina D è un elemento importante nella gestione dei pazienti, ma non può essere considerata da sola efficace nella prevenzione delle fratture I farmaci attualmente disponibili contro la fragilità scheletrica consentono di incidere in maniera significativa sulle diverse manifestazioni della morbilità scheletrica in corso di emoglobinopatia La disponibilità di farmaci con meccanismo d azione diverso permette di formulare schemi terapeutici sequenziali che tengano conto delle diverse fasi della malattia