Il trattamento dell osteoporosi nel paziente post-trapianto. trapianto. Alberto Silvestri SC Medicina interna

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Raffaele Puglisi
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1 Il trattamento dell osteoporosi nel paziente post-trapianto trapianto Alberto Silvestri SC Medicina interna

8 Evangelia Dounousi et al, Int Urol Nephrol (2015) 47:

9 Steroid sparing regimens Lifestyle changes mobilizzazione precoce, esercizio fisico, sospensione del fumo, prevenzione delle cadute

10 Steroid sparing regimens Significativa riduzione dell endpoint composito di necrosi asettica e/o fratture a 5 anni dal trapianto renale in pazienti il cui regime di immunosoppressione includeva solo 7 giorni di terapia steroidea Woodle ES et al, Astellas Corticosteroid Withdrawal Study G (2008) A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial comparing early (7 day) corticosteroid cessation versus long-term, low-dose corticosteroid therapy. Ann Surg 248:

12 Ipovitaminosi D Pz candidati al trapianto 91 % insufficienza 55% deficienza Post- trapianto 91 % insufficienza 33% severa deficienza Stein EM, Shane E (2011) Vitamin D in organ transplantation. Osteoporos Int A J Estab Result Coop Eur Found Osteoporos Natl Osteoporos Found USA 22:

13 La supplementazione di Vitamina D contrasta gli effetti deleteri dei glucocorticoidi promuovendo l assorbimento intestinale di calcio riducendo l iperpth secondario promuovendo la differenziazione degli osteoblasti gli effetti immunomodulanti della Vitamina D comportano benefici che vanno al di là della protezione dall osteoporosi, contribuendo alla sopravvivenza del graft e posticipando il tempo di rigetto Obi Y, Hamano T, Ichimaru N et al (2014) Vitamin D deficiency predicts decline in kidney allograft function: a prospective cohort study. J Clinical Endocrinol Metabol 99:

14 vitamina D Target 25(OH)D >30 ng/ml Quale? Colecalciferolo / Ergocalciferolo Generalmente la dose richiesta è di IU/die Come? 50,000 IU / settimana fino al raggiungimento di livelli 25(OH) D di circa 30 ng/ml Il trattamento dovrebbe continuare per 8 12 settimane Terapia di mantenimento con colecalciferolo giornaliero Kulak CA, Borba VZ, Kulak J Jr, Custodio MR (2012) Osteoporosis after transplantation. Curr Osteoporos Rep 10:48 55

15 Calcitriolo vs placebo De Sevaux RG et al (2002). Treatment with vitamin D and calcium reduces bone loss after renal transplantation: a randomized study. J Am Soc Nephrol 13:

16 vitamina D Target 25(OH)D >30 ng/ml Quale? Colecalciferolo / Ergocalciferolo Generalmente la dose richiesta è di IU/die Come? 50,000 IU / settimana fino al raggiungimento di livelli 25(OH) D di circa 30 ng/ml. Il trattamento dovrebbe continuare per 8 12 settimane Terapia di mantenimento con colecalciferolo giornaliero Il Il calcitriolonon è raccommandatocome come terapia terapiadi diprima linea lineaper il ilrischio rischiodi di ipercalcemia e ipercalcuria Kulak CA, Borba VZ, Kulak J Jr, Custodio MR (2012) Osteoporosis after transplantation. Curr Osteoporos Rep 10:48 55

17 PREVENTION Osteopenici TREATMENT Storia di fratture da fragilità pre-trapianto T-score < -2.5 Osteopenici (Ts fra -1 e 2.5) con uno o più fattori di rischio

18 PREVENTION

19 Femoral BMD

20 Lumbar BMD

21 Bisfosfonati in PREVENTION (fratture) Revisione sistematica e Metanalisi 2017 (Wilson LM) 13 RCT BPs e altri in pz CKD 9850 pz 6 RCT trapiantati di rene 541 pz 4 RCT trapiantati di rene 382 pz 3 Metanalisi Mitterbauer C. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2275 Versele EB. Transpl Int 2016; 29:153 Toth-Manikowski SM. Clin Transpl 2016; 30:1090 Revisione sistematica e Metanalisi 2007 (Palmer SC) 24 RCT 1299 pz KTR

22 2017;166:

23 Palmer SC, Mc Gregor DO, Strippoli GF Intervention for preventing bone disease in kidney transplant recipients Cochrane Database Cochrane Database SYST rev 2007; CD005015

24 Palmer SC, Mc Gregor DO, Strippoli GF Intervention for preventing bone disease in kidney transplant recipients Cochrane Database Cochrane Database SYST rev 2007; CD005015

25 Bisfosfonati in PREVENTION Palmer SC, Mc Gregor DO, Strippoli GF Intervention for preventing bone disease in kidney transplant recipients Cochrane Database Cochrane Database SYST rev 2007; CD conclusioni Nessun trattamento ridusse il rischio di frattura vs placebo BPs più efficaci nel prevenire la perdita di massa ossea rispetto alla sola vitamina D

26 PREVENTION Denosumab è un opzione alternativa in pazienti ad elevato rischio di frattura che presentano una progressiva riduzione della BMD nonostante trattamento con calcio e vitamina D 90 trapiantati di rene de novo 46 Denosumab 44 No treatment trapianto Denosumab 60 mg Denosumab 60 mg BMD 28 giorni 6 mesi 12 mesi

2017 There is evidence that treatment with calcium and vitamin D derivatives attenuates post-transplant bone loss and maintains bone mineral density without excess hypercalcaemia [96, 175, 207].

28 2017 There is evidence that treatment with calcium and vitamin D derivatives attenuates post-transplant bone loss and maintains bone mineral density without excess hypercalcaemia [96, 175, 207]. Newer agents such as denosumab, a monoclonal antibody, which inhibits RANK ligand, seem to be safe in renal impairment with the caveat that serum calcium needs to be closely monitored, as the risk of hypocalcaemia is increased [13] One randomised control trial of denosumab in the KTR showed some benefit on preservation of bone mineral density, but at the expense of greater numbers of urinary tract infection [17].

29 TREATMENT

30 TREATMENT Pz con Osteoporosi prima del trapianto Pz con Osteoporosi dopo il trapianto stesso trattamento dei Pz con CKD non candidati al trapianto Calcio e Vit D se non ipercalcemici iperpth e/o ipofosfatemia SI NO correggere iperpth e/o ipofosfatemia Nickolas T et al, 2018 Rischio di malattia adinamica dell osso?

31 TREATMENT Rischio di malattia adinamica dell osso? PTH < 79 pg/ml BAP < 12.9 mcg/l SI Valore predittivo per low turnover bone disease dubbio 88.9% NO Teriparatide? biopsia ossea Terapia Antiriassorbitiva Cohen et al, Bone markers in the diagnosis of low turnover osteodystrophy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2294 Nickolas T et al, 2018

possibile sottostante malattia metabolica (iperpth o malattia adinamica dell osso) Il dosaggio del PTH e della fosfatasi alcalina possono aiutare a distinguere una malattia ad alto o basso turnover

32 possibile sottostante malattia metabolica (iperpth o malattia adinamica dell osso) Il dosaggio del PTH e della fosfatasi alcalina possono aiutare a distinguere una malattia ad alto o basso turnover La biopsia ossea è comunque la momento il modo migliore per distinguere le due situazioni e resta il gold standard per la diagnosi Tuttavia la biopsia ossea è raramente utilizzata nella pratica clinica e quindi attualmente non sono raccomandati I bisfosfonati in pazienti con GFR <30 ml/min/1.73 m 2! Iniziare una terapia antiriassorbitiva in un paziente con malattia adinamica dell osso ridurrebbe ulteriormente il turnover osseo e incrementerebbe il rischio di frattura - Schipper LG et al (2015) Treatment of osteoporosis in renal insufficiency. Clin Rheumatol (2015) 34: Jamal SA et al (2012) Bone and kidney disease:diagnostic and therapeutic implications. Curr Rheumatol Rep 14: Mitterbauer C et al (2008) Bone disease after kidney transplantation. Transplant Int Off J Eur Soc Organ Transplant 21:

33 Rischio di accumulo in relazione all escrezione renale Maggior rischio di ipocalcemia Maggior effetto protettivo su BMD e fratture Rischio di danno renale (alte dosi ev) Incremento della creatinina 10 gg dopo la somministrazione ev IRA da necrosi tubulare Lento progressivo incremento della creatinina Raramente glomerulosclerosi focale segmentaria

34 6-month double-blind, randomized trial 26 kidney transplant recipients 24 teriparatide (PTH 1 34) placebo BMD femoral neck, lumbar spine and radial bone at transplantation and after 6 months. Biopsie ossee in 6 pz per ogni gruppo per esame istomorfometrico in 5 pz per ogni gruppo per misura della mineralizazione della matrice ossea Cejka D et al, American Journal of Transplantation 2008; 8:

dimostrano miglioramento di turnover e mineralizazione ossea

35 Conclusioni: teriparatide non migliora la BMD precocemente dopo trapianto renale nè l esame istologico nè i bone markers dimostrano miglioramento di turnover e mineralizazione ossea Cejka D et al, American Journal of Transplantation 2008; 8:

36 Hormone replacement therapy HRT Raloxifene migliora la BMD lombare in donne in postmenopausa in emodialisi Hernandez E et al (2003) Effects of raloxifene on bone metabolism and serum lipids in postmenopausal women on chronic hemodialysis. Kidney Int 63: In donne in postmenopausa trapiantate di fegato, 2 anni di terapia con estrogeni transdermici iniziati 6 mesi dopo il trapianto hanno incrementato la BMD (lumbar spine and femoral neck), con il massimo di incremento nel primo anno Isoniemi H et al (2001) Transdermal oestrogen therapy protects postmenopausal liver transplant women from osteoporosis. A 2-year follow-up study. J Hepatol 34: Un altro studio su alendronato e calcitriolo in trapiantati di cuore non ha trovato correlazioni fra livelli di testosterone ed entità di bone loss [67] Fleischer J et al (2008) Serum testosterone levels after cardiac transplantation. Transplantation 85: I potenziali benefici della terapia vanno pesati con i rischi di cancro della mammella, cancro dell endometrio, tromboembolismo venoso e stroke

37 Palmer SC, Mc Gregor DO, Strippoli GF Intervention for preventing bone disease in kidney transplant recipients Cochrane Database Cochrane Database SYST rev 2007; CD qualunque trattamento mortalità per ogni causa

38 Palmer SC, Mc Gregor DO, Strippoli GF Intervention for preventing bone disease in kidney transplant recipients Cochrane Database Cochrane Database SYST rev 2007; CD bisfosfonati acute graft reaction

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