e il ginecologo: prevenzione & terapia

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1 L osteoporosi e il ginecologo: prevenzione & terapia Stefano Lello Dipartimento Salute della Donna e del Bambino Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma testo

2 Definizione di Osteoporosi L Osteoporosi è definita come un disordine scheletrico caratterizzato da una compromissione della resistenza dell osso che predispone una persona ad un incremento del rischio di fratture. La resistenza dell osso riflette l integrazione tra densità dell osso e qualità dell osso 2 Consensus Development Conference, JAMA 2001

3 La resistenza dell osso come somma di qualità e densità (NIH Consensus Statement, 2001) qualità dell osso + densità dell osso = resistenza dell osso Componenti della qualità 1. turnover 2. architettura 3. accumulo di microfratture 4. mineralizzazione 5. qualità della matrice 3

4 Il Processo di Rimodellamento Osseo Stadio di riposo Inizio Rimodellamento completato Ciclo di rimodellamento Riassorbimento (Osteoclasta) (processo di ~ 2 settimane) Formazione (Osteoblasta) Fase di inversione 4 Mod. da Bone HG, et al. Clin Ther 2000;22:15-28.

5 Massa Ossea e turnover osseo in postmenopausa Massa Ossea Turnover Osseo 20 Riassorbimento Neoformazione Menopausa 80 Età (anni) Ciclo di rimodellamento osseo 5 Mod. da Bjarnason et al., Climacteric 1998

6 Markers biochimici del rimodellamento osseo Markers di formazione Markers di riassorbimento Fosfatasi alcalina totale (ALP) Fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP) Isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (balp) Idrossiprolina totale (HOP) Osteocalcina (OC, BGP) Piridinolina e deossipiridinolina (PYR, D-PYR) Propeptide carbossiterminale del collagene di tipo I (PICP) Telopeptide aminoterminale del collageno di tipo I (NTx) Propeptide aminoterminale del collagene di tipo I (PINP) Telopeptide carbossiterminale del collageno di tipo I (CTx) 6

7 Densità ossea nelle donne 50 Massa Scheletrica (kg) Picco di massa ossea Menopausa Pubertà Età avanzata Età (anni) 7 Mod. da Birdwood, 1996

8 Osteoporosi definizione OMS Basata sul T-score in base alla BMD misurata con dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) Normale > -1 SD rispetto alla media (popolazione giovane adulta) Osteopenia = SD sotto la media Osteoporosi > 2.5 SD sotto media Osteoporosi complicata (osteoporosi con frattura, di solito colonna, femore, omero prossimale, polso, costola)

9 Osteoporotic Fracture Rate, BMD, and Absolute Number of Women with a Fracture by Baseline T-score 52 % donne con Fx ha T-score tra -1.0 e Siris ES, et al. Arch Intern Med 2004; 164:

10 Effetti di precedenti Fratture Vertebrali sul Rischio di Fratture Vertebrali successive Incidenza di Nuove Fratture Vertebrali (%) Primo anno di studio RR=2.6 RR=5.1 RR= Numero di Fratture Vertebrali all inizio dell osservazione 10 Mod. da Lindsay R et al., JAMA 2001;285:320-23

11 Fattori di Rischio per Osteoporosi Frattura a bassa energia dall età di 40 aa Storia materna di frattura osteoporotica Età > 65 Corporatura sottile (peso corporeo < 57 kg) Amenorrea prolungata Menopausa precoce Uso cronico di corticosteroidi (> 6 months) Malattie predisponenti alla osteoporosi (es. Artrite Reumatoide, Sindromi da malassorbimento intestinale) Fumo di sigaretta Insufficiente apporto di calcio Carenza di vitamina D 11

12 Il Ginecologo e la paziente a rischio di osteoporosi Contesto clinico Le donne in perimenopausa o nei primi anni in postmenopausa affette da osteopenia od osteoporosi senza Fratture Vertebrali, in media presentano: a) una lunga aspettativa di vita (20-30 anni) b) attività lavorativa e sociale maggiore rispetto a donne più anziane c) apparato scheletrico maggiormente sollecitato d) maggiori esigenze funzionali e) maggior rischio di insorgenza di microfratture 12

13 Il Ginecologo e la paziente a rischio di osteoporosi Obiettivi clinici a) porre in atto strategie preventive di tipo generale (astensione dal fumo, attività fisica adeguata, mantenere livelli di estrogeni adeguati, controllo del peso entro limiti di indice di massa corporea accettabili) b) Individuare i soggetti a rischio di osteoporosi e di fratture correlate a tale patologia c) impedire l insorgenza della prima frattura d) controllo del turnover osseo nell ambito del range pre-menopausale e) consentire un processo di rimodellamento osseo efficiente ed adeguato per un soggetto attivo (es. con rimozione dei microdanni e mantenimento di una sufficiente qualità ossea) f) mantenimento di una adeguata BMD ossea 13

14 Esami di I livello VES Emocromo completo Protidemia frazionata Calcemia Fosforemia Fosfatasi alcalina totale Creatininemia Calciuria 24h 14

15 Esami di II livello Calcio ionizzato TSH Paratormone sierico 25-OH-vitamina D sierica Cortisoluria 24 ore Testosterone libero nei maschi Immunofissazione sierica e/o urinaria Anticorpi anti-transglutaminasi Esami specifici per patologie associate (es. ferritina, triptasi, ecc.) 15

16 Meccanismo di azione delle diverse terapie attualmente disponibili per OP Farmaco Meccanismo di azione Possibili eventi avversi TOS Antiriassorbitivo TEV (++os); BrCa Raloxifene Antiriassorbitivo TEV; HF, Crampi arti inferiori Bazedoxifene Antiriassorbitivo TEV, crampi arti inferiori Bisfosfonati (Alendronato, Risedronato, Ibandronato, Zoledronato Teriparatide (1-34 rpth) Antiriassorbitivo Anabolico Reaz. Fase Acuta; ONJ; Fratture atipiche femore Nausea, dolore agli arti, cefalea e vertigini; NB: controllare calcemia prima di inizio terapia Stronzio Ranelato Antiriassorb./anabolico TEV; DRESS Syndrome Denosumab Antiriassorbitivo Inf. tratto urinario Inf. vie respiratorie superiori 16

17 L'importanza della vitamina D La vitamina D è essenziale per garantire l'assorbimento intestinale di calcio La carenza di vitamina D porta ad un aumento del rilascio di ormone paratiroideo (PTH) e di riassorbimento osseo L'evidenza suggerisce che a livelli inadeguati di vitamina D vi è un aumento del rischio di frattura Livelli inadeguati di vitamina D aumentano anche il rischio di cadute 17

18 Quanta Vitamina D è necessaria? deficit Livelli Sierici di Vit D livelli insufficienti livelli sufficienti (ng/ml) 18 Holick MF. N Engl J Med 2007;357:

19 19 Terapia Ormonale Sostitutiva

20 Effetto della Terapia Ormonale Standard su BMD a vari siti dopo 1 anno di terapia 8 Differenza media percentuale in BMD % 2.5% 3.0% 0 Colonna lombare Collo Femorale Avambraccio 20 Mod. da Wells G, et al. Endocrine Rev. 2002;23:

21 Studio Women s HOPE Variazioni della Densità Minerale Ossea Vertebrale Estrogeni coniugati Estrogeni coniugati/ Medrossiprogesterone acetato 21 mod. da Lindsay R, et al. JAMA. 2002;287:

22 Effetto di diverse dosi di estradiolo per via transdermica sul BMD in soggetti in postmenopausa Dosaggio di estradiolo transdermico 8 7 % di cambiamento del BMD a 2 anni vs. placebo µg/die 50 µg/die 75 µg/die 100 µg/die 1 0 Colonna lombare Femore totale 22 mod da Weiss SR, et al. Obstet Gynecol. 1999; 94:

23 Effetto della Terapia Ormonale Sostitutiva Standard sul Rischio di Frattura nel Women s Health Initiative Placebo (n=8102) E + P (n=8506) 80 HR = 0.66 ( ) HR = 0.66 ( ) Numero di pazienti % -34% 0 Fratture femorali Fratture vertebrali 23 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:

24 Modulatori Selettivi del Recettore Estrogenico (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs) Raloxifene Bazedoxifene 24

25 Effetti del raloxifene sul rischio di frattura vertebrale (Studio MORE) Fratture Vertebrali % di pazienti con fratture vertebrali incidenti Placebo - 50% Raloxifene 60 mg/d - 30% Placebo Raloxifene 60 mg/d Gruppo senza fratture prevalenti Gruppo con fratture prevalenti 25 Ettinger B et al, JAMA, 1999; 282:

26 Effetti di raloxifene sulle fratture non-vertebrali e di femore (dati combinati con 60 mg e 120mg) Lo studio MORE ha dimostrato come il Raloxifene non abbia un effetto di riduzione sul rischio di frattura non vertebrale e di femore dopo 3 anni di trattamento. Tale dato è stato confermato anche nelle estensioni dello studio 26 Mod. da Ettinger B et al, JAMA, 1999;282:

27 Bazedoxifene (BZA) Sviluppato dal RLX con sostituzione del core benzotiofenico con anello indolico (Gruber 2004) Si lega a ER alfa ed ER beta con alta affinità In colture di cellule bmcf-7 BZA non stimola ER alfa ed agisce come estrogeno antagonista Estrogeno antagonista a livello uterino (in associazione ad estrogeni coniugati non presenta stimolazione endometriale) 27 Biskobing DM, Clin Interv Aging 2007

28 Bazedoxifene (BZA) BZA 20 mg/die ha ridotto i markers del metabolismo osseo ed aumentato la BMD in donne in postmenopausa iniziale (età media: 58 anni) con massa ossea normale o osteopenia, riducendo così il rischio di passaggio da osso normale ad osteopenia o da osteopenia ad osteoporosi 28 Miller PD, et al. J Bine Miner Res 2008

29 Bazedoxifene (BZA) In una popolazione di donne in postmenopausa con osteoporosi (range di età anni): BZA 20 mg/die ha ridotto significativamente il rischio di fratture vertebrali rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo RR del 42 %) BZA 20 mg/die ha ridotto il rischio di fratture non vertebrali in un sottogruppo ad alto rischio di frattura rispetto al placebo (riduzione del rischio relativo RR del 50 %) Tali dati sono stati confermati in una estensione dello studio a 5 anni 29 Silverman SL et al. J Bone Miner Res Silverman SL et al. J Bone Miner Res 2009

30 30 Tibolone & Tessuto osseo

31 Effetti del tibolone e degli anti-ormoni sull osso BMD (mg/cm³) Placebo * Placebo Tibolone * * # p<0.05 vs OVX p<0.05 vs Tib. Tibolone + anti-estrogeno # 0 INT OVX 2 x x 125 Trattamento (µg/ratto/die, per via orale) Il tibolone agisce come un estrogeno sull osso 31 Adattato da Ederveen and Kloosterboer, J Bone Min Res 2001

32 Effetti del tibolone sul metabolismo osseo Cambiamenti dei markers del metabolismo osseo dopo 24 mesi di trattamento Placebo Tibolone n = Adapted from Gallagher et al., J Clin Endocrin Metab 2001

33 Efficacia del tibolone su BMD Tibolone (n=59) Controlli (n=51) * * ** ** ** ** ** ** ** ** Colonna Lombare (+4.8 %) Collo Femorale (+3.7 %) Colonna Lombare (-8.5 %) Collo Femorale (-8.9 %) 33 Rymer et al., Climacteric 2002.

34 Studio Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT) Lo studio LIFT è stato condotto per valutare gli effetti del tibolone alla dose di 1,25 mg/die rispetto al baseline ed a placebo sulla densità minerale ossea e sul rischio di frattura in donne anziane in postmenopausa (età media: 68± 5 anni; T-score lombare medio: - 2.9; T-score femorale medio: - 1.8) 34 Cummings S, et al, NEJM 2008

35 Tab. 1 Principali risultati di tibolone 1,25 mg vs PBO (Studio LIFT) Rischio Relativo Intervallo Confidenza 95% Valore di P Nuove Fratture Vertebrali P < Fratture non Vertebrali P = 0.01 Cancro Mammario Invasivo P = 0.02 Tromboembolismo venoso P= 0.31 Malattia coronarica P= 0.28 Cancro del colon P= 0.04 Stroke P = (Cummings et al, NEJM, 2008)

36 Bisfosfonati I bisfosfonati sono composti che contengono nella loro molecola il gruppo P-C-P, in grado di legarsi ai cristalli di idrossiapatite della matrice scheletrica e di inibire il riassorbimento dell osso, bloccando la azione degli osteoclasti 36

37 Come agiscono i Bisfosfonati nell Osteoporosi Densità Minerale Ossea Turnover Osseo Forza dell osso Rischio di Frattura Migliorata microarchitettura e mineralizzazione 37 Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97: ; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99: ; Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6): ; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1): ; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6): ; Adami S Bone 1995;17(4):

38 Alendronato e BMD 10 BMD (Variazione media percentuale rispetto al basale) COLONNA LOMBARE 7,2 4,4 1,6-1,2 Alendronato 10 mg TROCANTERE 1-2 Placebo COLLO DEL FEMORE TOTAL BODY (mesi) 38 (Libermann U et al. N.Engl.J.Med., 1995)

39 Alendronato: effetto sulla BMD nel corso di 10 anni di trattamento 39 BMD = densità minerale ossea - Mod. da Bone HG, et al. N Engl J Med. 2004;350:

40 Studio FIT Riassunto dei Risultati del trattamento con ALN sul RR di Frattura a livello di diversi siti scheletrici Tipo di frattura Almeno una nuova frattura vertebrale Nuove fratture vertebrali multiple (>2) Fratture vertebrali cliniche (sintomatiche) Fratture di femore Fratture di polso % riduzione P <0.001 <0.001 < Black DM, et al Lancet 1996

41 Risedronate: VERT Studies Studies Vertebral Fx RR (CI 95%) Nonvertebral Fx RR (CI 95%) VERT-NA Years 0-1 Years 0-3 0,35 (0,20-0,62) 0,59 (0,43-0,82) - 41 % 0,60 (0,39-0,94) - 40 % VERT-MN Years 0-1 Years 0-3 0,39 (0,22-0,68) 0,51 (0,36-0,73) - 49 % 0,67 (0,44-1,04) - 33 % 41 Harris ST et al, JAMA Reginster J et al, Osteoporos Int. 2000

42 Teriparatide (frazione 1-34 del PTH intatto) La somministrazione intermittente di paratormone produce un effetto anabolico sull osso, attraverso uno stimolo sulla attività degli osteoblasti 42

43 Teriparatide (rhpth 1-34) effects on risk of new vertebral and non vertebral fractures over 18 months of treatment dosage: 20 mcg/day s.c. Study Vertebral FX RR (95% CI) Non-Vertebral FX RR (95% CI) Neer RM, et al NEJM ( ) RRR: 65 % 0.47 ( ) RRR: 20 % 43 Neer RM et al. N Engl J Med, 2001;344:

44 Denosumab (dmab) (monoclonal antibody against RANKL) dosaggio: 60 mg sc twice yearly Studio Vertebral FX RR (95% CI) Non-Vertebral FX RR (95% CI) Hip FX RR (95% CI) FREEDOM 0.32 ( ) RRR: 68 % 0.80 ( ) RRR: 20 % 0.60 ( ) RRR: 40 % 44 Cummings SR, et al. NEJM 2009

45 Strontium Ranelate Effect on vertebral and hip fracture Dosage: 2-g sachet once daily by mouth Study RR (95% CI) Vertebral FX RR (95% CI) Hip FX SOTI Trial 0.59 ( ) RRR: 41 % TROPOS Trial 0.64 ( )* RRR: 36 % *high-risk fracture subgroup (women >74 years of age and with a femoral neck BMD T-score of -2.4 SD or less) 45 Meunier PJ, et al. N Engl J Med Reginster JY, et al. JCEM 2005

46 Selezione delle pazienti e timing del trattamento Paziente in post-menopausa iniziale (età anni) con sintomatologia climaterica: Terapia Ormonale Sostitutiva, Tibolone Paziente in post-menopausa iniziale (età: anni) senza sintomatologia climaterica significativa: SERMs (Raloxifene, Bazedoxifene), Denosumab Paziente in post-menopausa avanzata (età > 65 anni): Bisfosfonati, Denosumab, Ranelato di Stronzio, Paratormone, Teriparatide 46