Schema organizzativo per la valutazione con metodo GRADE dei farmaci onco-ematologici con classificazione Cnn..1

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1 AVVERTENZA IMPORTANTE: IL DOCUMENTO SU TAGRISSO RAPPRESENTA LA PRIMA ESPERIENZA DI LAVORO DEL NOSTRO GRUPPO GRADE; PER QUESTA RAGIONE, L'ORGANIZZAZIONE DEL DOCUMENTO E' IMPERFETTA E RISULTA COMUNQUE DIFFORME DAI DOCUMENTI GRADE SVILUPPATI IN SEGUITO. Sommario Schema organizzativo per la valutazione con metodo GRADE dei farmaci onco-ematologici con classificazione Cnn..1 Schema organizzativo per la valutazione dei farmaci oncologici Cnn con METODO GRADE.7 Scheda HTA TAGRISSO (osimertinib)..14 Tabella della qualità delle prove e degli esiti 19 Results of survey: GRADE_ESITI TAGRISSO.20 Votazione sugli end-point..21 Votazione sulla qualità delle prove..22 Lettera di convocazione oncologici (valutazione TAGRISSO).23 Raccomandazione TAGRISSO 24

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8 Schema organizzativo per la valutazione dei farmaci oncologici Cnn con METODO GRADE (aggiornamento 9 giugno 2017) Composizione del GRUPPO GRADE Coordinatore del progetto (o Presidente della Commissione GRADE) Responsabili CTR del progetto GRADE Panel degli oncologi Segreteria Scientifica Panel di Valutazione* *Si esprime con le votazioni formali Marina Ziche Francesco Di Costanzo, Marina Ziche Componenti selezionati di volta in volta Erminia Caccese, Claudia D Avella, Cinzia Lamperini, Elisa Pellegrini, Mattia Rediti, Andrea Messori assieme a Sandra Donnini Marina Ziche, Francesco Di Costanzo, Editta Baldini, Michele Cecchi, Andrea Messori, Claudio Marinai, Erika Fiumalbi, clinico1, clinico2, clinico3, clinico4 7

9 STEP ATTORE AZIONE TEMPISTICA 1 Gazzetta Ufficiale 2 Coordinatore del progetto 3 Panel degli oncologi 4 Segreteria Scientifica Pubblica l AIC di un nuovo farmaco oncologico. Individua il nuovo farmaco oncologico tramite consultazione sistematica della G.U. (o fonti indirette della medesima informazione, es. Pharmastar) e sollecita la redazione del quesito clinico. Formula il quesito clinico articolato secondo lo schema PICO (cfr. Appendice 1) e lo invia alla Segreteria Scientifica. Esegue le tre seguenti operazioni: (a) Prepara il questionario web degli End-point (cfr. Appendice 2); (b) Raccoglie gli studi registrativi in formato PDF e li invia al Panel di Valutazione assieme al link del questionario web sugli end-point; (c) Dopo aver ricevuto le risposte alle votazioni degli end-point crea la tabella delle Evidenze in formato Word o GRADEpro e la invia al Rappresenta il giorno 0 2 giorni 2 giorni 5 giorni (2+3) 8

10 Panel di Valutazione per la votazione della qualità delle evidenze assieme al link per la votazione (cfr.appendice 3); 5 Panel di Valutazione Ciascun componente del Panel esegue la propria valutazione sulla qualità delle Evidenze e la invia alla Segreteria Scientifica. 5 giorni CONTEMPORANEAMENTE: 6. Segreteria Scientifica Prepara una bozza delle raccomandazioni (cfr. Appendice 4) e la invia al Panel di Valutazione. 5 giorni 7 Coordinatore del progetto Convoca il Panel di Valutazione 1 giorno 8 Panel di Valutazione 9 Seduta fisica del Panel di Valutazione 10 Coordinatore del progetto Esamina il materiale ricevuto allo scopo di esprimersi in merito alle raccomandazioni decidendone direzione e forza e finalizzandone il testo. Prende le decisioni finali. Trasmette ai referenti istituzionali i risultati della valutazione 5 giorni 1 giorno - 9

11 APPENDICE 1 P Paziente Quali pazienti sono interessati dal trattamento in valutazione? Come possono essere descritti? I Intervento Che tipo di intervento è utilizzato? C Confronto Quali sono le alternative terapeutiche prese a confronto? In particolare il confronto è stato effettuato con la terapia corrente per la patologia di riferimento? O Outcome L outcome misurato è importante per il paziente? Sono stati considerati indicatori come la qualità della vita e i costi dell intervento? APPENDICE 2 a) Per votare gli End-point si accede ad un programma web di ESTAR al seguente indirizzo: e si effettuano i seguenti step: -cliccare su inserimento ex-novo della propria votazione -inserire il proprio cognome e nome e procedere alla votazione di tutti gli end-point -cliccare su submit b) Per votare la qualità delle evidenze si accede ad un programma web di ESTAR al seguente indirizzo: e si effettuano i seguenti step: -cliccare su inserimento ex-novo della propria votazione - inserire il proprio cognome e nome e procedere alla formulazione di un commento in testo libero con eventuali proposte di modifica - cliccare su submit 10

12 APPENDICE 3 APPENDICE 4 11

13 12

14 APPENDICE 5: FORMATO DELLA BIBLIOGRAFIA Viene adottato il formato degli Uniform Requirements of Biomedical Journals (es. New Engl J Med) che, per ogni voce elencata in bibliografia comprende: cognome+iniziali del first name (senza puntini, indicando i primi tre autori et al. quando gli autori sono più di 6 oppure tutti gli autori se in numero eguale o inferiore a 6), titolo, rivista abbreviata senza puntini (come da abbreviazione PubMed); anno; volume: pagina inizialepagina finale. Nel testo le citazioni vengono chiamate come segue: a) se unico autore: (Martini 2017); b) se due autori: (Martini & Rossi 2017); c) se 3 autori o più: (Martini et al. 2017). La lista delle referenze compare a fine testo, in ordine alfabetico del primo autore. 13

15 SCHEDA FARMACO (a cura del Coordinamento HTA) Principio attivo, nome commerciale e ditta Forma farmaceutica Composizione qualitativa e quantitativa Indicazioni terapeutiche Posologia Prezzo unitario al pubblico (euro) Prezzo unitario ex-factory (euro) Regime di rimborsabilità Spesa per paziente trattato (euro, posologia/durata) Osimertinib Tagrisso Ditta: Astrazeneca Compresse rivestite con film Tagrisso 40 mg compresse (confezione 28 cpr): ogni compressa contiene 40 mg di osimertinib (come mesilato). Tagrisso 80 mg compresse (confezione 28 cpr): ogni compressa contiene 80 mg di osimertinib (come mesilato). Tagrisso è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). La dose raccomandata di osimertinib è 80 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile. 382 (IVA inclusa) per 1 cpr da 40 mg* 382 (IVA inclusa) per 1 cpr da 80 mg* *fonte Farmadati 208,31 (IVA esclusa) per 1 cpr da 40 mg 208,31 (IVA esclusa) per 1 cpr da 80 mg Classe Cnn (non concedibile, prezzo non negoziato tra AIFA e ditta produttrice) Considerando che la dose massima raccomandata è una cpr da 80 mg die, la spesa per paziente è di ~ (sulla base di una PFS di 9,7 mesi (1), per un totale di 10 confezioni utilizzate). 14

16 Uso potenziale in regione Toscana Comparator Sintesi dei dati di efficacia clinica Dati epidemiologici Numero di individui (anno): pazienti per anno con NSCLC avanzato/metastatico in Toscana: N= 440 (2,3) Platinum-pemetrexed Per la registrazione del farmaco Tagrisso (osimertinib) sono stati presentati due studi di fase I/II: AURA/AURA Extension (4) e AURA2 (5). Considerando complessivamente i due studi sopra citati, sono stati assegnati al trattamento 411 pazienti con NSCLC positivi alla mutazione del T790M e nei quali la malattia ha progredito in seguito al trattamento con inibitori di EGFR-Tirosin Kinasi. Entrambi gli studi erano mono-braccio e non prevedevano il confronto verso un secondo trattamento. L end-point primario è rappresentato dalla percentuale di pazienti che hanno risposto al trattamento (ORR= % di risposta oggettiva), mentre gli end-point secondari sono rappresentati dal controllo della malattia, durata della risposta, sopravvivenza libera dalla progressione (PFS) e sicurezza. Combinando entrambi gli studi i risultati dell analisi aggregata sono i seguenti: l ORR per 398 pazienti è stato pari al 66,1% (IC95%: da 61,2 a 70,7); PFS mediana pari a 9,7 mesi (IC95%: da 8,3 a non determinabile). La dose di 80 mg al giorno è stata stabilita durante lo studio di fase 1 AURA che ha dimostrato un positivo profilo rischio/beneficio che massimizza l attività clinica nei pazienti con NSCLC positivi alla mutazione EGFR T790M e minimizza l incidenza e la gravità delle reazioni avverse. Dopo l autorizzazione con approvazione condizionata, EMA ha richiesto alla ditta uno studio randomizzato controllato di fase III per una ulteriore valutazione del profilo di efficacia e sicurezza del farmaco. Lo studio AURA3, randomizzato, multicentrico, in aperto di fase 3, ha assegnato 419 pazienti con NSCLC in stadio avanzato, positivi alla mutazione EGFR T790M e che sono andati in progressione dopo la prima linea di trattamento con inibitori EGFR-TK, a ricevere, nel rapporto di 2 a 1, osimertinib orale (dose giornaliera 80 mg) o la terapia a base di platino più pemetrexed ogni 3 settimane fino a un massimo di 6 cicli (6). La durata mediana del PFS è stata significativamente più lunga con osimertanib rispetto alla terapia con platino più pemetrexed (10,1 mesi vs 4,4 mesi; HR=0,30 IC95%: da 0,23 a 0,41; p<0,001). Anche la ORR è stata significativamente migliore con osimertinib (71%, IC95%: da 65 a 76) rispetto alla terapia con platino e pemetrexed (31%, IC95%: da 24 a 40; OR= 5,39, IC95%: da 3,47 a 8,48, p<0,001). Tra i pazienti con metastasi al SNC (N=144) la durata mediana della PFS è stata più lunga per quelli che hanno ricevuto osimertinib rispetto a quelli che hanno ricevuto la terapia standard con platino e pemetrexed (8,5 mesi vs 4,2 mesi; HR=0,32, IC95%: da 0,21 a 0,49). Il profilo di sicurezza è stato migliore per i pazienti che hanno assunto osimertinib (23% di reazioni avverse di grado 3 o superiore per osimertinib vs 47% per la terapia a base di platino più pemetrexed). Pazienti con NSCLC avanzato/metastatico che ricevono un trattamento prima linea= circa per anno in Italia; da cui: pazienti con NSCLC avanzato/metastatico che non presentano mutazioni candidate ad altri trattamenti: 80% pari a N= per anno; da cui: pazienti con NSCLC avanzato/metastatico eleggibili al trattamento con osimertinib: ~ 50% pari a N=7500 per anno (2,3). 15

17 CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, STIMA SPESA ANNUA E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile) NOME PRODOTTO (ditta) PRINCIPIO ATTIVO PEZZI PER CONFEZIONE PREZZO AL PUBBLICO PER CONFEZIONE (euro) PREZZO EX- FACTORY PER CONFEZIONE (euro) STIMA DI CONSUMO ANNUALE (pazienti) STIMA DI SPESA ANNUALE (euro) COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (EURO) SITUAZIONE CONTRATTUALE Tagrisso osimertinib Prodotto nuovo PRODOTTI ANALOGHI GIA DISPONIBILI NELLE AZIENDE DELLA REGIONE TOSCANA, SPESA ANNUA E COSTO TERAPIA PER PAZIENTE (se applicabile) NOME PRODOTTO (ditta) PRINCIPIO ATTIVO PEZZI PER CONFEZIONE PREZZO ESTAR PER CONFEZIONE PREZZO ESTAR UNITARIO CONSUMO 2016 (pezzi) SPESA 2016 (euro) COSTO TERAPIA PER PAZIENTE SITUAZIONE CONTRATTUALE Alimta 500mg FL Alimta 100mg FL Cisplatino pemetrexed pemetrexed cisplatino 1 1 (euro) 1.064,73 212,06 (euro) 1.064,73 212, (euro) ,50* Del Del Alimta 500mg FL Alimta 100mg FL Carboplatino pemetrexed pemetrexed carboplatino ,73 212, ,73 212, ,36** Del Del Essendo di entità trascurabile rispetto a pemetrexed, il dato di cisplatino/carboplatino è omesso. *Questo dato deriva dal costo della terapia con cisplatino più pemetrexed per 10 cicli totali. ** Questo dato deriva dal costo della terapia con carboplatino più pemetrexed per 10 cicli totali. 16

18 Rapporto costo-efficacia Sperimentazioni in corso in regione Toscana Data di redazione della scheda Commenti dell estensore della scheda Commento della ditta Richiesta Portale numero La ricerca di letteratura con le parole chiave osimertinib AND cost effectiveness non ha prodotto risultati. Si riportano, pertanto, le conclusioni del Technology Appraisal tratto dal NICE (8). Per produrre il rapporto di costo-efficacia la ditta farmaceutica ha utilizzato i dati aggregati degli studi AURA extension e AURA2 per stimare la PFS e OS di osimertinib, mentre per la terapia platino-pemetrexed sono stati utilizzati i dati dello studio IMPRESS (8). L ICER calcolato dalla ditta è pari a per QALY guadagnato (costo incrementale ; QALYs incrementale 1,541) per osimertinib confrontato con la terapia a base di platino+pemetrexed per i pazienti che hanno progredito dopo la prima linea di trattamento con inibitori della tirosin kinasi. Gli esperti del NICE erano inoltre a conoscenza che, sebbene fossero stati usati dati più recenti per aggiornare il modello utilizzato per calcolare l ICER, i dati disponibili erano ancora immaturi e la ditta doveva ancora estrarre i risultati di OS dagli studi AURA extension, AURA2 e IMPRESS. Gli esperti hanno concluso che, al momento della stesura delle Linee Guida, una ragionevole cost-effectiveness stimata per osimertinib comparato con platino più pemetrexed poteva basarsi sull analisi che ha prodotto un ICER compreso tra (usando l utilità stimata dalla ditta) e per QALY guadagnato (usando l utilità alternativa stimata dagli esperti del NICE) Marzo 2017 Osimertinib è il primo farmaco studiato per il trattamento dei pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR). Tuttavia, il profilo clinico di questo farmaco rimane ancora da definire, in particolare per quanto riguarda il suo potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza in confronto con il trattamento di riferimento. L unico studio controllato randomizzato che ha studiato osimertinib ha difatti utilizzato la PFS come end-point primario e la sopravvivenza come end-point secondario (3). Fra l altro il disegno di questo trial consentiva il cross-over dei pazienti del braccio di controllo al trattamento con osimertinib dopo la progressione della malattia introducendo un bias nella stima dell OS. Va inoltre osservato che la durata relativamente breve del follow-up dello studio non ha consentito di evidenziare l eventuale presenza di pazienti lungo-sopravviventi; infatti il plateau nella parte finale della curva di sopravvivenza si limita al periodo tra 14 e 17 mesi. Da un punto di vista economico, risulta difficile stimare il profilo di costo-efficacia di osimertinib dal momento che i dati di efficacia a supporto del suo impiego non sono ancora sufficientemente maturi. Osimertinib può tuttavia rappresentare una potenziale innovazione. Non pertinente 17

19 BIBLIOGRAFIA 1. EPAR, Osimertinib. EMA (European Medicines Agency). Assessment Report: Targisso (EMA/CHMP/15445/20165), published 17 December 2015, available at URL 2. ARS regione Toscana. I numeri del cancro in Toscana e in Italia. Ultimo accesso 29 marzo Indirizzo web: 3. Kuiper JL, Heideman DA, Thunnissen E et al. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer Jul;85(1): doi: /j.lungcan Epub 2014 Mar Yang JC, Ahn MJ, Kim DW et al. Osimertinib in Pretreated T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: AURA Study Phase II Extension Component. J Clin Oncol Feb 21:JCO doi: /JCO [Epub ahead of print] 5. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol Dec;17(12): doi: /S (16) Epub 2016 Oct Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med Feb 16;376(7): doi: /NEJMoa Epub 2016 Dec NICE. Guidance. Osimertinib for treating locally advanced or metastatic EGFR T790M mutation-positive non-small-cell lung cancer, published 26 October 2016, available at URL 8. Soria JC, Wu YL, Nakagawa K et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol Aug;16(8): doi: /S (15) Epub 2015 Jul

20 Tabella della qualità delle prove e degli esiti 19

21 Results of survey: GRADE_ESITI TAGRISSO - Total Records: 11 Cognome e nome del votante NOME DEL PROGETTO Data = TAGRISSO Progressionfree Overall survival survival* Objective Sideeffect Safety response profile rate* profile NOTA: Gli end-point contraddistinti da * erano primari in almeno un trial NOTA: 1-3 = non importante; 4-6 = importante, non essenziale; 7-9 = essenziale marina ziche GIOMMONI ELISA MUTO ANDREA MESSORI ANDREA Lorenzo Antonuzzo Rediti Mattia Lamperini Cinzia Pellegrini Elisa marinai claudio Caccese Erminia D'Avella Claudia 06/08/ /01/ /06/ /30/ /05/ /05/ /05/ /05/ /26/ /26/ /25/

22 * *Risultato mediano calcolato dalle votazioni individuali. 21

23 Results of survey: GRADE_QUALITA_PROVE - Total Records: 1 Question Results Cognome e nome del votante ziche marina NOME DEL PROGETTO = TAGRISSO; SEZIONE: QUALITA' DELLE PROVE COMMENTO (in testo libero) Concordo in parte con punteggi assegnati: ok per PFS, non ok per ORR in quanto la valutazione su studi osservazioni non à realistica (farmaco approvato con track accelerato studi osservazioni non esistono) 22

24 Lettera di convocazione degli oncologi (valutazione TAGRISSO) Caro/a Dr./Drssa/Prof. La Determina AIFA (Gazzetta Ufficiale n. 158 del 8/07/16 pag. 63) ha autorizzato l'uso del farmaco TAGRISSO collocandolo in fascia C(nn). Facendo seguito a quanto deciso dalla CTR in data 8/3/17, le indicazioni di rimborsabilita' del farmaco in oggetto dovranno essere valutate da un gruppo GRADE. Con la presente ti chiedo di collaborare e di far parte del gruppo che dovra' esprimere alla CTR la raccomandazione per il farmaco Osimertinib (TAGRISSO) come esperto oncologo. La riunione collegiale del gruppo si terra' il giorno xx presso la saletta riunioni del dr. Di Costanzo al Volano di AUOC, alle ore yy. Entro i primi giorni della prossima settimana la segreteria scientifica ti invierà' la documentazione elaborata sul farmaco Osimertinib (TAGRISSO) e le istruzioni sul procedimento. Ti ringrazio per l attenzione e la collaborazione. In attesa di incontrarti presto ti saluto con cordialita Marina Ziche 23

25 SINTESI DELLE RACCOMANDAZIONI SU TAGRISSO Cnn (OSIMERTINIB) Quesito generale Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, che presentano la mutazione T790M per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e in progressione dopo trattamento con inibitori tirosin-chinasici EGFR, il trattamento con osimertinib è raccomandabile in alternativa a chemioterapia allo scopo di migliorare l'outcome clinico in termini di Overall Survival (OS)? Raccomandazione generale Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), localmente avanzato o metastatico, già trattati con inibitori tirosin-chinasici per EGFR e che esprimano la mutazione T790M del recettore EGFR, il trattamento con osimertinib può essere raccomandato in alternativa a chemioterapia quando siano presenti le seguenti condizioni: a) performance status ECOG < 2 b) assenza di metastasi cerebrali sintomatiche che richiedano terapia con corticosteroidi c) presenza di mutazione T790M del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), determinata su tessuto tumorale mediante test certificato CE/IVD oppure -quando il tessuto tumorale non sia disponibile- su campione ematico (biopsia liquida) mediante test certificato CE/IVD. Considerato che i dati di sopravvivenza con osimertinib sono disponibili solo in termini di PFS (e non di OS) e tenendo conto dell'elevato costo di osimertinib (il cui ICER oltrepassa il limite di 60mila/QALY guadagnato), si ritiene di esprimere una raccomandazione positiva debole. 24