ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

Transcript

1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Instanyl 50 microgrammi/dose spray nasale, soluzione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di soluzione contiene fentanil citrato equivalente a 500 microgrammi di fentanil. 1 dose (100 microlitri) contiene 50 microgrammi di fentanil. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Spray nasale, soluzione (spray nasale) Soluzione limpida, incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Instanyl è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è una esacerbazione transitoria del dolore che avviene in aggiunta al dolore cronico di base già controllato da altra terapia. I pazienti in terapia di mantenimento con un oppioide sono quelli che stanno assumendo almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico per ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose equianalgesica di un altro oppioide per una settimana o più. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia con oppioidi nei pazienti oncologici. I medici devono tenere presente il potenziale di abuso di fentanil. Nei pazienti deve essere individualmente determinata la dose che permette di ottenere un adeguata analgesia con reazioni avverse al farmaco tollerabili. I pazienti devono essere attentamente controllati durante il processo di titolazione della dose. Una titolazione ad una dose più alta rende necessario il contatto con l operatore sanitario. Negli studi clinici la dose di Instanyl per il trattamento del dolore episodico intenso era indipendente dalla dose giornaliera di mantenimento di oppioide (vedere paragrafo 5.1). Dose massima giornaliera: Trattamento fino a quattro episodi di dolore episodico intenso, ognuno con non più di due dosi ad almeno 10 minuti di distanza. I pazienti devono aspettare almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di dolore episodico intenso con Instanyl sia durante la fase di titolazione che durante la terapia di mantenimento. Titolazione della dose Prima che nei pazienti venga determinata la dose di Instanyl, si presuppone che il loro dolore cronico di base sia controllato da una terapia cronica con oppioidi e che essi non abbiano manifestato più di quattro eventi di dolore episodico intenso al giorno. 2

3 Metodo di titolazione La concentrazione iniziale deve essere pari a 50 microgrammi in una narice, aumentando secondo necessità seguendo la scala di concentrazioni disponibili (50, 100 e 200 microgrammi). Se non si raggiunge un adeguata analgesia si può somministrarne una seconda dose di uguale concentrazione dopo almeno 10 minuti. Ogni fase di titolazione (concentrazione della dose) deve essere valutata in diversi episodi. Iniziare con 50 microgrammi - Usare una dose di Instanyl - Aspettare 10 minuti Adeguato miglioramento del dolore con una dose di Instanyl Si No Dose trovata Somministrare una seconda dose uguale. Considerare la successiva dose più alta per l episodio Terapia di mantenimento Una volta stabilita la dose in accordo con le fasi descritte sopra, il paziente deve essere mantenuto con questa concentrazione di Instanyl. Se il paziente ha una insufficiente riduzione del dolore, può essere somministrata una dose addizionale uguale dopo almeno 10 minuti. Aggiustamento della dose Generalmente, la concentrazione di mantenimento di Instanyl deve essere aumentata quando il paziente richiede più di una dose per ogni dolore episodico intenso per diversi episodi consecutivi. Può essere richiesto l aggiustamento della terapia con oppioidi per il trattamento cronico di base se il paziente riferisce costantemente più di quattro episodi di dolore episodico intenso nelle 24 ore. Se le reazioni avverse sono intollerabili o persistenti, la dose deve essere ridotta o si deve sostituire il trattamento con Instanyl con altri analgesici. Interruzione della terapia L uso di Instanyl deve essere immediatamente interrotto se il paziente non ha più episodi di dolore episodico intenso. Il trattamento per il dolore di base persistente deve essere mantenuto come da prescrizione. Se è necessario sospendere il trattamento di tutta la terapia con oppioidi, il paziente deve essere seguito attentamente dal medico dato che è necessario attuare una graduale diminuzione della dose di oppioidi per evitare la possibilità di effetti di una brusca interruzione. Modo di somministrazione Instanyl è destinato alla somministrazione per via nasale. Si raccomanda che il paziente sia seduto o in piedi in posizione dritta durante la somministrazione di Instanyl. E necessario pulire lo spray nasale dopo ciascun utilizzo. Bambini e adolescenti 3

4 L uso di Instanyl non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Anziani Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica, efficacia e sicurezza relativi all uso di Instanyl in pazienti di età >65 anni. I pazienti anziani possono presentare una ridotta clearance, un emivita prolungata e una maggiore sensibilità al fentanil rispetto ai pazienti più giovani. Quindi è necessaria cautela nel trattamento di pazienti anziani, cachettici o debilitati. Negli studi clinici gli anziani tendevano ad aggiustare la dose ad una concentrazione efficace più bassa rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Deve essere usata particolare cautela in fase di determinazione della dose di Instanyl in pazienti anziani. Insufficienza epatica Instanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Instanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Utilizzo in pazienti mai trattati in precedenza con oppioidi. Grave depressione respiratoria o gravi condizioni di ostruzione polmonare. Precedente radioterapia facciale. Episodi ricorrenti di epistassi (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Depressione respiratoria Come per tutti gli altri oppioidi potenti con fentanil si può verificare una significativa depressione respiratoria, e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per l insorgenza di tali effetti. I pazienti con dolore in terapia cronica con oppioidi sviluppano una tolleranza alla depressione respiratoria e di conseguenza il rischio di una depressione respiratoria in questi pazienti è ridotto. L uso concomitante di sedativi del sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Malattie polmonari croniche In pazienti con malattie polmonari croniche ostruttive, fentanil può avere reazioni avverse più gravi. In questi pazienti, gli oppioidi possono diminuire la frequenza respiratoria ed aumentare la resistenza delle vie aeree. Insufficienza renale o epatica Fentanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale da moderata a grave. Non è stata valutata l influenza di una insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di Instanyl; tuttavia, quando somministrato per via endovenosa la clearance di fentanil si è dimostrata essere alterata a causa della compromissione epatica e renale causata da alterazioni nella clearance metabolica e nelle proteine plasmatiche. Aumento della pressione intracranica Fentanil deve essere usato con cautela nei pazienti con evidente aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza o coma. Instanyl deve essere usato con cautela nei pazienti con tumore cerebrale o ferita alla testa. 4

5 Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia. Pertanto Instanyl deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di bradiaritmie. Gli oppioidi possono causare ipotonia, soprattutto nei pazienti con ipovolemia. Pertanto Instanyl deve essere somministrato con cautela nei pazienti con ipotonia e/o con ipovolemia. Condizioni del naso Se il paziente ha ricorrenti episodi di epistassi o disturbi nasali durante l assunzione di Instanyl, si deve prendere in considerazione una forma di somministrazione alternativa per il trattamento del dolore episodico intenso. Raffreddore comune L entità globale dell esposizione a fentanil in soggetti affetti da un comune raffreddore senza preventivo trattamento con vasocostrittore nasale è paragonabile a quello in soggetti sani. Per l uso concomitante di vasocostrittori nasali vedere paragrafo 4.5. Potenziale abuso e dipendenza Ripetute somministrazioni di oppioidi come il fentanil possono far sviluppare forme di tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. Tuttavia, la dipendenza iatrogena susseguente all uso terapeutico di oppioidi è rara nel trattamento del dolore oncologico. Sintomi da astinenza I sintomi da astinenza possono essere indotti dalla somministrazione di farmaci con attività antagonista degli oppioidi, es. naloxone, o analgesici ad azione mista agonista/antagonista (es. pentazocina, butorfanolo, buprenorfina, nalbufina). Trattamento con altri farmaci somministrati per via nasale Nel momento in cui si inizia il trattamento con Instanyl, si devono prendere in considerazione forme di somministrazione alternative da usare per altri trattamenti simultanei di malattie concomitanti che possano essere trattate con somministrazioni nasali. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Instanyl non è consigliato nei pazienti che hanno ricevuto inibitori della monoamino ossidasi (MAO) entro gli ultimi 14 giorni perché è stato riportato un grave e imprevedibile potenziamento degli analgesici oppioidi da parte degli inibitori MAO. Fentanil è metabolizzato principalmente attraverso il sistema isoenzimatico umano del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), quindi è possibile avere potenziali interazioni quando Instanyl viene somministrato insieme ad agenti che influiscono sull attività del CYP3A4. La co-somministrazione di agenti che inducono l attività del 3A4 può ridurre l efficacia di Instanyl. L uso concomitante di Instanyl con forti inibitori del CYP3A4 (es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina, e nelfinavir) o moderati inibitori del CYP3A4 (es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, e verapamil) può portare ad aumentate concentrazioni di fentanil nel plasma, causando potenzialmente reazioni avverse serie compresa l insufficienza respiratoria fatale. I pazienti che ricevono Instanyl contemporaneamente ad inibitori moderati o forti del CYP3A4 devono essere monitorati attentamente per un lungo periodo di tempo. Un aumento di dosaggio deve essere apportato con cautela. In uno studio sulle interazioni farmacocinetiche è stato rilevato che la massima concentrazione plasmatica di fentanil somministrato per via nasale veniva ridotta del 50% circa dall impiego concomitante di ossimetazolina, mentre il tempo per raggiungere la C max (T max ) era raddoppiato. Ciò può ridurre l efficacia di Instanyl. Si raccomanda di evitare l uso concomitante di decongestionanti nasali (vedere paragrafo 5.2) 5

6 L uso concomitante di altri depressivi del sistema nervoso centrale, compresi altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo scheletrici, antistaminici sedativi e alcool può produrre ulteriori effetti depressivi. Non è consigliabile l uso concomitante di oppioidi parziali agonisti/antagonisti (es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Essi hanno un alta affinità con i recettori oppioidi con relativamente bassa attività intrinseca e quindi antagonizzano parzialmente l effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi. Negli studi clinici non è stato valutato l uso concomitante di Instanyl e di altri farmaci (oltre alla ossimetazolina) somministrati per via nasale. Si raccomanda di considerare forme di somministrazione alternative per trattamenti contemporanei relativi a malattie concomitanti che possono essere trattate per via nasale. 4.6 Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso del fentanil in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Instanyl non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Dopo terapie a lungo termine, fentanil può causare astinenza nel neonato. Si raccomanda di non usare fentanil durante il travaglio o il parto (incluso il parto cesareo) perché fentanil attraversa la placenta e può causare depressione respiratoria nel feto. Se viene somministrato fentanil, bisogna avere subito disponibile un antidoto per il neonato. Fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel bambino allattato al seno. Fentanil deve essere usato nelle donne che allattano solamente se i benefici superano i rischi potenziali sia per la madre che per il bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Tuttavia, è risaputo che gli analgesici oppioidi compromettono l abilità mentale e/o fisica necessaria per guidare o usare macchinari. Si deve informare il paziente di non guidare o usare macchinari qualora dovesse accusare sonnolenza, capogiro, disturbi della vista o altri effetti indesiderati che possano compromettere la sua abilità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati tipici degli oppioidi sono da attendersi con Instanyl. Spesso, la maggior parte di questi cessano o diminuiscono di intensità con l'uso continuato del medicinale. Le reazioni avverse più gravi sono la depressione respiratoria (che può potenzialmente condurre all apnea o all arresto respiratorio), disturbi circolatori, ipotensione e shock e tutti i pazienti devono essere strettamente monitorati per queste reazioni. Gli studi clinici di Instanyl sono stati disegnati per valutare la sicurezza e l efficacia nel trattamento del dolore episodico intenso. Tutti i pazienti erano anche in trattamento concomitante con oppioidi, come morfina a rilascio prolungato o fentanil transdermico, per il dolore persistente. Quindi, non è possibile distinguere precisamente gli effetti del solo Instanyl. Nella tabella sottoriportata sono incluse le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento occorse negli studi clinici di Instanyl. Le seguenti categorie sono utilizzate per classificare la comparsa di effetti indesiderati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, 6

7 <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Disturbi psichiatrici Dipendenza, insonnia Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, capogiro, cefalea Sedazione, mioclonia, parastesia, disestesia, disgeusia Patologie dell orecchio e del labirinto Vertigini Cinetosi Patologie cardiache Ipotensione Patologie vascolari Rossore, vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Irritazione alla gola Depressione respiratoria, epistassi, ulcera nasale, rinorrea Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, stomatiti, bocca secca Patologie della cute e del tessuto Iperidrosi Cute dolorante, prurito sottocutaneo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre 4.9 Sovradosaggio Sintomi Ci si attende che i sintomi da sovradosaggio di fentanil consistano in un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, es. letargia, coma e grave depressione respiratoria. Altri sintomi possono essere ipotermia, ridotto tono muscolare, bradicardia, ipotonia. Segni di tossicità sono sedazione profonda, atassia, miosi, convulsioni e depressione respiratoria che è il sintomo principale. Trattamento Devono essere poste in atto immediate contromisure per il trattamento della depressione respiratoria incluse la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di uno specifico antagonista degli oppioidi come il naloxone. La depressione respiratoria da sovradosaggio può persistere più a lungo dell effetto dell antagonista degli oppioidi. L emivita dell antagonista può essere breve, quindi può essere necessaria la somministrazione ripetuta o un infusione continua. L abolizione dell effetto narcotico può innescare dolore acuto e rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale e si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e alla respirazione assistita o controllata, a seconda delle esigenze. Deve essere mantenuta un adeguata temperatura corporea ed un appropriato bilancio idrico. In caso di una grave o persistente ipotensione, deve essere considerata l ipovolemia e la condizione deve essere trattata con un appropriata terapia parenterale con liquidi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: derivati della fenilpiperidina. Codice ATC: N02AB03 7

8 Meccanismo d azione Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore μ come un agonista puro con una bassa affinità per i recettori oppioidi δ e κ. La sua principale azione terapeutica è l analgesia. Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza fisica ed euforia. Effetti farmacodinamici L efficacia e la sicurezza di Instanyl (50, 100 e 200 microgrammi) sono state determinate in due studi pivotali randomizzati, in doppio cieco, cross-over, controllati verso placebo in 279 pazienti oncologici adulti (età anni) tolleranti agli oppioidi con dolore episodico intenso (DEI). Durante la terapia oppioide di mantenimento i pazienti avevano in media da 1 a 4 episodi al giorno. I pazienti nel secondo studio pivotale avevano in precedenza partecipato allo studio di farmacocinetica di Instanyl o al primo studio pivotale. Gli studi clinici hanno dimostrato l efficacia e la sicurezza di Instanyl. Non è stata stabilita alcuna netta correlazione tra la dose di oppioide di mantenimento e le dosi di Instanyl, tuttavia nel secondo studio pivotale i pazienti con una dose di mantenimento bassa di oppioide tendevano a raggiungere una efficace riduzione del dolore con una dose corrispondente di Instanyl più bassa rispetto ai pazienti che assumevano livelli più alti di dosi di oppioidi di mantenimento. Questo era più evidente nei pazienti che terminavano con 50 microgrammi di Instanyl. Negli studi clinici in pazienti oncologici, le concentrazioni più frequentemente utilizzate sono state 100 e 200 microgrammi. Rispetto al placebo tutte e tre le concentrazioni di Instanyl hanno dimostrato una differenza significativamente maggiore in senso statistico (p<0,001) dell intensità del dolore a 10 minuti (PID 10 ). Inoltre Instanyl era significativamente superiore al placebo nel sollievo del DEI a 10, 20, 40, e 60 minuti dopo la somministrazione. I risultati cumulativi del PID a 60 minuti (SPID 0-60 ) hanno dimostrato che tutte le concentrazioni di Instanyl avevano punteggio SPID 0-60 medio significativamente più alto rispetto al placebo (p<0,001) dimostrando un miglior sollievo del dolore con Instanyl rispetto al placebo durante i 60 minuti. La sicurezza e l efficacia di Instanyl sono state valutate in pazienti che assumevano il medicinale all insorgenza di episodi di dolore episodico intenso. Instanyl non deve essere impiegato come terapia preventiva. L esperienza clinica con Instanyl in pazienti con trattamento del dolore di base con oppioidi equivalenti a 500 mg/giorno di morfina o 200 microgrammi/ora di fentanil transdermico è limitata. Negli studi clinici non si è valutato l uso di Instanyl in dosi maggiori di 400 microgrammi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Fentanil è altamente lipofilo. Fentanil evidenzia una cinetica di distribuzione a tre compartimenti. Dati su animali mostrano che dopo l assorbimento, fentanil è rapidamente distribuito al cervello, cuore, polmoni, reni e milza con una successiva più lenta redistribuzione ai muscoli ed al tessuto adiposo. Il legame di fentanil con le proteine plasmatiche è approssimativamente dell 80%. La biodisponibilità assoluta di Instanyl è circa dell 89%. Dati clinici evidenziano che fentanil è assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa nasale. La somministrazione di Instanyl in dosi singole nell intervallo da 50 a 200 microgrammi per dose di fentanil in pazienti oncologici con tolleranza agli oppioidi produce rapidamente livelli di C max tra 0,35 e 1,2 ng/ml. La T max mediana corrispondente è di minuti. Tuttavia, valori più alti di T max furono osservati in uno studio di dose-proporzionalità in volontari sani. 8

9 Distribuzione Dopo la somministrazione endovenosa di fentanil l emivita iniziale di distribuzione è approssimativamente di 6 minuti ed una simile emivita si è osservata dopo somministrazione nasale di Instanyl. Nei pazienti oncologici l emivita di eliminazione di Instanyl è approssimativamente di 3-4 ore. Biotrasformazione Fentanil è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4. Il maggior metabolita, norfentanil è inattivo. Eliminazione Circa il 75% di fentanil viene escreto tramite le urine, per la maggior parte sotto forma di metaboliti inattivi, con meno del 10% sotto forma di sostanza attiva immodificata. Circa il 9% della dose è rinvenuta nelle feci soprattutto sotto forma di metaboliti. Linearità della dose Instanyl mostra una cinetica lineare. La linearità della dose da 50 microgrammi a 400 microgrammi di Instanyl è stata dimostrata in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sull interazione farmaco-farmaco con un vasocostrittore nasale (ossimetazolina). I soggetti con rinite allergica hanno ricevuto ossimetazolina spray nasale un ora prima di Instanyl. E stata raggiunta una biodisponibilità (AUC) di fentanil paragonabile sia con che senza ossimetazolina, mentre la Cmax di fentanil diminuiva e la T max aumentava del doppio quando veniva somministrata ossimetazolina. Il risultato globale dell esposizione a fentanil di soggetti con rinite allergica non sottoposti a trattamento preventivo con un vasocostrittore nasale è simile a quello di soggetti sani. L uso concomitante di vasocostrittori nasali deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi a lungo termine. Studi di tollerabilità locale con Instanyl nei maiali hanno dimostrato che la somministrazione di Instanyl era ben tollerata. Studi su ratti femmina hanno dimostrato una fertilità ridotta e un aumento della mortalità embrionale. Studi più recenti hanno dimostrato che gli effetti sull embrione erano dovuti alla tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull embrione che si stava sviluppando. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che diminuivano leggermente il peso materno. Questo effetto potrebbe essere dovuto sia ad una alterata attenzione materna sia ad un effetto diretto di fentanil sui cuccioli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole. Non sono stati dimostrati effetti teratogeni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio diidrogeno fosfato diidrato Fosfato disodico diidrato Acqua depurata 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 9

10 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30 C. Non congelare. Conservare il flacone in posizione diritta. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone (in vetro marrone Tipo 1) con pompa dosatrice e cappuccio antipolvere confezionato in una scatola a prova di bambino. Disponibile nelle seguenti confezioni: 1,8 ml contenenti 0,90 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 10 dosi di 50 microgrammi 2,9 ml contenenti 1,45 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 20 dosi di 50 microgrammi 5,0 ml contenenti 2,50 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 40 dosi di 50 microgrammi E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Prima di usare Instanyl per la prima volta, lo spray nasale deve essere premuto finchè appare una leggera nebulizzazione; solitamente ci vogliono da 3 a 4 pressioni dello spray nasale. Se il prodotto non è usato per un periodo superiore a sette giorni, premere una volta a vuoto lo spray nasale prima di assumere la dose. A causa del possibile uso scorretto di fentanil e della possibilità che rimanga nello spray una consistente quantità di prodotto, le soluzioni spray usate parzialmente o non usate devono essere sistematicamente e adeguatamente rese nella loro confezione a prova di bambino secondo le disposizioni locali o restituite al farmacista. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danimarca Tel.: info@nycomed.com 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE {GG mese AAAA} 10

11 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO {MM/AAAA} Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): 11

12 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Instanyl 100 microgrammi/dose spray nasale, soluzione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di soluzione contiene fentanil citrato equivalente a microgrammi di fentanil. 1 dose (100 microlitri) contiene 100 microgrammi di fentanil. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Spray nasale, soluzione (spray nasale) Soluzione limpida, incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Instanyl è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore oncologico cronico. Il dolore episodico intenso è una esacerbazione transitoria del dolore che avviene in aggiunta al dolore cronico di base già controllato da altra terapia. I pazienti in terapia di mantenimento con un oppioide sono quelli che stanno assumendo almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico per ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno o una dose equianalgesica di un altro oppioide per una settimana o più. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia con oppioidi nei pazienti oncologici. I medici devono tenere presente il potenziale di abuso di fentanil. Nei pazienti deve essere individualmente determinata la dose che permette di ottenere un adeguata analgesia con reazioni avverse al farmaco tollerabili. I pazienti devono essere attentamente controllati durante il processo di titolazione della dose. Una titolazione ad una dose più alta rende necessario il contatto con l operatore sanitario. Negli studi clinici la dose di Instanyl per il trattamento del dolore episodico intenso era indipendente dalla dose giornaliera di mantenimento di oppioide (vedere paragrafo 5.1). Dose massima giornaliera: Trattamento fino a quattro episodi di dolore episodico intenso, ognuno con non più di due dosi ad almeno 10 minuti di distanza. I pazienti devono aspettare almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di dolore episodico intenso con Instanyl sia durante la fase di titolazione che durante la terapia di mantenimento. Titolazione della dose Prima che nei pazienti venga determinata la dose di Instanyl, si presuppone che il loro dolore cronico di base sia controllato da una terapia cronica con oppioidi e che essi non abbiano manifestato più di quattro eventi di dolore episodico intenso al giorno. 12

13 Metodo di titolazione La concentrazione iniziale deve essere pari a 50 microgrammi in una narice, aumentando secondo necessità seguendo la scala di concentrazioni disponibili (50, 100 e 200 microgrammi). Se non si raggiunge un adeguata analgesia si può somministrarne una seconda dose di uguale concentrazione dopo almeno 10 minuti. Ogni fase di titolazione (concentrazione della dose) deve essere valutata in diversi episodi. Iniziare con 50 microgrammi - Usare una dose di Instanyl - Aspettare 10 minuti Adeguato miglioramento del dolore con una dose di Instanyl Si No Dose trovata Somministrare una seconda dose uguale. Considerare la successiva dose più alta per l episodio Terapia di mantenimento Una volta stabilita la dose in accordo con le fasi descritte sopra, il paziente deve essere mantenuto con questa concentrazione di Instanyl. Se il paziente ha una insufficiente riduzione del dolore, può essere somministrata una dose addizionale uguale dopo almeno 10 minuti. Aggiustamento della dose Generalmente, la concentrazione di mantenimento di Instanyl deve essere aumentata quando il paziente richiede più di una dose per ogni dolore episodico intenso per diversi episodi consecutivi. Può essere richiesto l aggiustamento della terapia con oppioidi per il trattamento cronico di base se il paziente riferisce costantemente più di quattro episodi di dolore episodico intenso nelle 24 ore. Se le reazioni avverse sono intollerabili o persistenti, la dose deve essere ridotta o si deve sostituire il trattamento con Instanyl con altri analgesici. Interruzione della terapia L uso di Instanyl deve essere immediatamente interrotto se il paziente non ha più episodi di dolore episodico intenso. Il trattamento per il dolore di base persistente deve essere mantenuto come da prescrizione. Se è necessario sospendere il trattamento di tutta la terapia con oppioidi, il paziente deve essere seguito attentamente dal medico dato che è necessario attuare una graduale diminuzione della dose di oppioidi per evitare la possibilità di effetti di una brusca interruzione. Modo di somministrazione Instanyl è destinato alla somministrazione per via nasale. Si raccomanda che il paziente sia seduto o in piedi in posizione dritta durante la somministrazione di Instanyl. E necessario pulire lo spray nasale dopo ciascun utilizzo. Bambini e adolescenti 13

14 L uso di Instanyl non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Anziani Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica, efficacia e sicurezza relativi all uso di Instanyl in pazienti di età >65 anni. I pazienti anziani possono presentare una ridotta clearance, un emivita prolungata e una maggiore sensibilità al fentanil rispetto ai pazienti più giovani. Quindi è necessaria cautela nel trattamento di pazienti anziani, cachettici o debilitati. Negli studi clinici gli anziani tendevano ad aggiustare la dose ad una concentrazione efficace più bassa rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Deve essere usata particolare cautela in fase di determinazione della dose di Instanyl in pazienti anziani. Insufficienza epatica Instanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Instanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.4). 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Utilizzo in pazienti mai trattati in precedenza con oppioidi. Grave depressione respiratoria o gravi condizioni di ostruzione polmonare. Precedente radioterapia facciale. Episodi ricorrenti di epistassi (vedere paragrafo 4.4). 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Depressione respiratoria Come per tutti gli altri oppioidi potenti con fentanil si può verificare una significativa depressione respiratoria, e i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per l insorgenza di tali effetti. I pazienti con dolore in terapia cronica con oppioidi sviluppano una tolleranza alla depressione respiratoria e di conseguenza il rischio di una depressione respiratoria in questi pazienti è ridotto. L uso concomitante di sedativi del sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Malattie polmonari croniche In pazienti con malattie polmonari croniche ostruttive, fentanil può avere reazioni avverse più gravi. In questi pazienti, gli oppioidi possono diminuire la frequenza respiratoria ed aumentare la resistenza delle vie aeree. Insufficienza renale o epatica Fentanyl deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale da moderata a grave. Non è stata valutata l influenza di una insufficienza renale o epatica sulla farmacocinetica di Instanyl; tuttavia, quando somministrato per via endovenosa la clearance di fentanil si è dimostrata essere alterata a causa della compromissione epatica e renale causata da alterazioni nella clearance metabolica e nelle proteine plasmatiche. Aumento della pressione intracranica Fentanil deve essere usato con cautela nei pazienti con evidente aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza o coma. Instanyl deve essere usato con cautela nei pazienti con tumore cerebrale o ferita alla testa. 14

15 Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia. Pertanto Instanyl deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di bradiaritmie. Gli oppioidi possono causare ipotonia, soprattutto nei pazienti con ipovolemia. Pertanto Instanyl deve essere somministrato con cautela nei pazienti con ipotonia e/o con ipovolemia. Condizioni del naso Se il paziente ha ricorrenti episodi di epistassi o disturbi nasali durante l assunzione di Instanyl, si deve prendere in considerazione una forma di somministrazione alternativa per il trattamento del dolore episodico intenso. Raffreddore comune L entità globale dell esposizione a fentanil in soggetti affetti da un comune raffreddore senza preventivo trattamento con vasocostrittore nasale è paragonabile a quello in soggetti sani. Per l uso concomitante di vasocostrittori nasali vedere paragrafo 4.5. Potenziale abuso e dipendenza Ripetute somministrazioni di oppioidi come il fentanil possono far sviluppare forme di tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. Tuttavia, la dipendenza iatrogena susseguente all uso terapeutico di oppioidi è rara nel trattamento del dolore oncologico. Sintomi da astinenza I sintomi da astinenza possono essere indotti dalla somministrazione di farmaci con attività antagonista degli oppioidi, es. naloxone, o analgesici ad azione mista agonista/antagonista (es. pentazocina, butorfanolo, buprenorfina, nalbufina). Trattamento con altri farmaci somministrati per via nasale Nel momento in cui si inizia il trattamento con Instanyl, si devono prendere in considerazione forme di somministrazione alternative da usare per altri trattamenti simultanei di malattie concomitanti che possano essere trattate con somministrazioni nasali. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Instanyl non è consigliato nei pazienti che hanno ricevuto inibitori della monoamino ossidasi (MAO) entro gli ultimi 14 giorni perché è stato riportato un grave e imprevedibile potenziamento degli analgesici oppioidi da parte degli inibitori MAO. Fentanil è metabolizzato principalmente attraverso il sistema isoenzimatico umano del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), quindi è possibile avere potenziali interazioni quando Instanyl viene somministrato insieme ad agenti che influiscono sull attività del CYP3A4. La co-somministrazione di agenti che inducono l attività del 3A4 può ridurre l efficacia di Instanyl. L uso concomitante di Instanyl con forti inibitori del CYP3A4 (es. ritonavir, ketoconazolo, itraconazolo, troleandomicina, claritromicina, e nelfinavir) o moderati inibitori del CYP3A4 (es. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, e verapamil) può portare ad aumentate concentrazioni di fentanil nel plasma, causando potenzialmente reazioni avverse serie compresa l insufficienza respiratoria fatale. I pazienti che ricevono Instanyl contemporaneamente ad inibitori moderati o forti del CYP3A4 devono essere monitorati attentamente per un lungo periodo di tempo. Un aumento di dosaggio deve essere apportato con cautela. In uno studio sulle interazioni farmacocinetiche è stato rilevato che la massima concentrazione plasmatica di fentanil somministrato per via nasale veniva ridotta del 50% circa dall impiego concomitante di ossimetazolina, mentre il tempo per raggiungere la C max (T max ) era raddoppiato. Ciò può ridurre l efficacia di Instanyl. Si raccomanda di evitare l uso concomitante di decongestionanti nasali (vedere paragrafo 5.2) 15

16 L uso concomitante di altri depressivi del sistema nervoso centrale, compresi altri oppioidi, sedativi o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscolo scheletrici, antistaminici sedativi e alcool può produrre ulteriori effetti depressivi. Non è consigliabile l uso concomitante di oppioidi parziali agonisti/antagonisti (es. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Essi hanno un alta affinità con i recettori oppioidi con relativamente bassa attività intrinseca e quindi antagonizzano parzialmente l effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi. Negli studi clinici non è stato valutato l uso concomitante di Instanyl e di altri farmaci (oltre alla ossimetazolina) somministrati per via nasale. Si raccomanda di considerare forme di somministrazione alternative per trattamenti contemporanei relativi a malattie concomitanti che possono essere trattate per via nasale. 4.6 Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati riguardanti l uso del fentanil in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Instanyl non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Dopo terapie a lungo termine, fentanil può causare astinenza nel neonato. Si raccomanda di non usare fentanil durante il travaglio o il parto (incluso il parto cesareo) perché fentanil attraversa la placenta e può causare depressione respiratoria nel feto. Se viene somministrato fentanil, bisogna avere subito disponibile un antidoto per il neonato. Fentanil viene escreto nel latte materno e può causare sedazione e depressione respiratoria nel bambino allattato al seno. Fentanil deve essere usato nelle donne che allattano solamente se i benefici superano i rischi potenziali sia per la madre che per il bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Tuttavia, è risaputo che gli analgesici oppioidi compromettono l abilità mentale e/o fisica necessaria per guidare o usare macchinari. Si deve informare il paziente di non guidare o usare macchinari qualora dovesse accusare sonnolenza, capogiro, disturbi della vista o altri effetti indesiderati che possano compromettere la sua abilità di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati tipici degli oppioidi sono da attendersi con Instanyl. Spesso, la maggior parte di questi cessano o diminuiscono di intensità con l'uso continuato del medicinale. le reazioni avverse più gravi sono la depressione respiratoria (che può potenzialmente condurre all apnea o all arresto respiratorio), disturbi circolatori, ipotensione e shock e tutti i pazienti devono essere strettamente monitorati per queste reazioni. Gli studi clinici di Instanyl sono stati disegnati per valutare la sicurezza e l efficacia nel trattamento del dolore episodico intenso. Tutti i pazienti erano anche in trattamento concomitante con oppioidi, come morfina a rilascio prolungato o fentanil transdermico, per il dolore persistente. Quindi, non è possibile distinguere precisamente gli effetti del solo Instanyl. Nella tabella sottoriportata sono incluse le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento occorse negli studi clinici di Instanyl. Le seguenti categorie sono utilizzate per classificare la comparsa di effetti indesiderati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune ( 1/1.000, 16

17 <1/100); raro ( 1/10.000, <1/1.000); e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Disturbi psichiatrici Dipendenza, insonnia Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, capogiro, cefalea Sedazione, mioclonia, parastesia, disestesia, disgeusia Patologie dell orecchio e del labirinto Vertigini Cinetosi Patologie cardiache Ipotensione Patologie vascolari Rossore, vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Irritazione alla gola Depressione respiratoria, epistassi, ulcera nasale, rinorrea Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Stipsi, stomatiti, bocca secca Patologie della cute e del tessuto Iperidrosi Cute dolorante, prurito sottocutaneo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre 4.9 Sovradosaggio Sintomi Ci si attende che i sintomi da sovradosaggio di fentanil consistano in un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, es. letargia, coma e grave depressione respiratoria. Altri sintomi possono essere ipotermia, ridotto tono muscolare, bradicardia, ipotonia. Segni di tossicità sono sedazione profonda, atassia, miosi, convulsioni e depressione respiratoria che è il sintomo principale. Trattamento Devono essere poste in atto immediate contromisure per il trattamento della depressione respiratoria incluse la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di uno specifico antagonista degli oppioidi come il naloxone. La depressione respiratoria da sovradosaggio può persistere più a lungo dell effetto dell antagonista degli oppioidi. L emivita dell antagonista può essere breve, quindi può essere necessaria la somministrazione ripetuta o un infusione continua. L abolizione dell effetto narcotico può innescare dolore acuto e rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale e si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e alla respirazione assistita o controllata, a seconda delle esigenze. Deve essere mantenuta un adeguata temperatura corporea ed un appropriato bilancio idrico. In caso di una grave o persistente ipotensione, deve essere considerata l ipovolemia e la condizione deve essere trattata con un appropriata terapia parenterale con liquidi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: derivati della fenilpiperidina. Codice ATC: N02AB03 17

18 Meccanismo d azione Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore μ come un agonista puro con una bassa affinità per i recettori oppioidi δ e κ. La sua principale azione terapeutica è l analgesia. Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza fisica ed euforia. Effetti farmacodinamici L efficacia e la sicurezza di Instanyl (50, 100 e 200 microgrammi) sono state determinate in due studi pivotali randomizzati, in doppio cieco, cross-over, controllati verso placebo in 279 pazienti oncologici adulti (età anni) tolleranti agli oppioidi con dolore episodico intenso (DEI). Durante la terapia oppioide di mantenimento i pazienti avevano in media da 1 a 4 episodi al giorno. I pazienti nel secondo studio pivotale avevano in precedenza partecipato allo studio di farmacocinetica di Instanyl o al primo studio pivotale. Gli studi clinici hanno dimostrato l efficacia e la sicurezza di Instanyl. Non è stata stabilita alcuna netta correlazione tra la dose di oppioide di mantenimento e le dosi di Instanyl, tuttavia nel secondo studio pivotale i pazienti con una dose di mantenimento bassa di oppioide tendevano a raggiungere una efficace riduzione del dolore con una dose corrispondente di Instanyl più bassa rispetto ai pazienti che assumevano livelli più alti di dosi di oppioidi di mantenimento. Questo era più evidente nei pazienti che terminavano con 50 microgrammi di Instanyl. Negli studi clinici in pazienti oncologici, le concentrazioni più frequentemente utilizzate sono state 100 e 200 microgrammi. Rispetto al placebo tutte e tre le concentrazioni di Instanyl hanno dimostrato una differenza significativamente maggiore in senso statistico (p<0,001) dell intensità del dolore a 10 minuti (PID 10 ). Inoltre Instanyl era significativamente superiore al placebo nel sollievo del DEI a 10, 20, 40, e 60 minuti dopo la somministrazione. I risultati cumulativi del PID a 60 minuti (SPID 0-60 ) hanno dimostrato che tutte le concentrazioni di Instanyl avevano punteggio SPID 0-60 medio significativamente più alto rispetto al placebo (p<0,001) dimostrando un miglior sollievo del dolore con Instanyl rispetto al placebo durante i 60 minuti. La sicurezza e l efficacia di Instanyl sono state valutate in pazienti che assumevano il medicinale all insorgenza di episodi di dolore episodico intenso. Instanyl non deve essere impiegato come terapia preventiva. L esperienza clinica con Instanyl in pazienti con trattamento del dolore di base con oppioidi equivalenti a 500 mg/giorno di morfina o 200 microgrammi/ora di fentanil transdermico è limitata. Negli studi clinici non si è valutato l uso di Instanyl in dosi maggiori di 400 microgrammi. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Fentanil è altamente lipofilo. Fentanil evidenzia una cinetica di distribuzione a tre compartimenti. Dati su animali mostrano che dopo l assorbimento, fentanil è rapidamente distribuito al cervello, cuore, polmoni, reni e milza con una successiva più lenta redistribuzione ai muscoli ed al tessuto adiposo. Il legame di fentanil con le proteine plasmatiche è approssimativamente dell 80%. La biodisponibilità assoluta di Instanyl è circa dell 89%. Dati clinici evidenziano che fentanil è assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa nasale. La somministrazione di Instanyl in dosi singole nell intervallo da 50 a 200 microgrammi per dose di fentanil in pazienti oncologici con tolleranza agli oppioidi produce rapidamente livelli di C max tra 0,35 e 1,2 ng/ml. La T max mediana corrispondente è di minuti. Tuttavia, valori più alti di T max furono osservati in uno studio di dose-proporzionalità in volontari sani. 18

19 Distribuzione Dopo la somministrazione endovenosa di fentanil l emivita iniziale di distribuzione è approssimativamente di 6 minuti ed una simile emivita si è osservata dopo somministrazione nasale di Instanyl. Nei pazienti oncologici l emivita di eliminazione di Instanyl è approssimativamente di 3-4 ore. Biotrasformazione Fentanil è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4. Il maggior metabolita, norfentanil è inattivo. Eliminazione Circa il 75% di fentanil viene escreto tramite le urine, per la maggior parte sotto forma di metaboliti inattivi, con meno del 10% sotto forma di sostanza attiva immodificata. Circa il 9% della dose è rinvenuta nelle feci soprattutto sotto forma di metaboliti. Linearità della dose Instanyl mostra una cinetica lineare. La linearità della dose da 50 microgrammi a 400 microgrammi di Instanyl è stata dimostrata in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sull interazione farmaco-farmaco con un vasocostrittore nasale (ossimetazolina). I soggetti con rinite allergica hanno ricevuto ossimetazolina spray nasale un ora prima di Instanyl. E stata raggiunta una biodisponibilità (AUC) di fentanil paragonabile sia con che senza ossimetazolina, mentre la Cmax di fentanil diminuiva e la T max aumentava del doppio quando veniva somministrata ossimetazolina. Il risultato globale dell esposizione a fentanil di soggetti con rinite allergica non sottoposti a trattamento preventivo con un vasocostrittore nasale è simile a quello di soggetti sani. L uso concomitante di vasocostrittori nasali deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi a lungo termine. Studi di tollerabilità locale con Instanyl nei maiali hanno dimostrato che la somministrazione di Instanyl era ben tollerata. Studi su ratti femmina hanno dimostrato una fertilità ridotta e un aumento della mortalità embrionale. Studi più recenti hanno dimostrato che gli effetti sull embrione erano dovuti alla tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull embrione che si stava sviluppando. In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che diminuivano leggermente il peso materno. Questo effetto potrebbe essere dovuto sia ad una alterata attenzione materna sia ad un effetto diretto di fentanil sui cuccioli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole. Non sono stati dimostrati effetti teratogeni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio diidrogeno fosfato diidrato Fosfato disodico diidrato Acqua depurata 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 19

20 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30 C. Non congelare. Conservare il flacone in posizione diritta. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone (in vetro marrone Tipo 1) con pompa dosatrice e cappuccio antipolvere confezionato in una scatola a prova di bambino. Disponibile nelle seguenti confezioni: 1,8 ml contenenti 1,80 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 10 dosi di 100 microgrammi 2,9 ml contenenti 2,90 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 20 dosi di 100 microgrammi 5,0 ml contenenti 5,00 mg di fentanil che garantiscono la somministrazione di 40 dosi di 100 microgrammi E possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Prima di usare Instanyl per la prima volta, lo spray nasale deve essere premuto finchè appare una leggera nebulizzazione; solitamente ci vogliono da 3 a 4 pressioni dello spray nasale. Se il prodotto non è usato per un periodo superiore a sette giorni, premere una volta a vuoto lo spray nasale prima di assumere la dose. A causa del possibile uso scorretto di fentanil e della possibilità che rimanga nello spray una consistente quantità di prodotto, le soluzioni spray usate parzialmente o non usate devono essere sistematicamente e adeguatamente rese nella loro confezione a prova di bambino secondo le disposizioni locali o restituite al farmacista. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danimarca Tel.: info@nycomed.com 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE {GG mese AAAA} 20