Alemtuzumab LE TERAPIE CON ANTICORPI MONOCLONALI: EFFICACIA VS CRITICITA

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1 LE TERAPIE CON ANTICORPI MONOCLONALI: EFFICACIA VS CRITICITA Alemtuzumab Dr. Pietro Annovazzi Centro Sclerosi Multipla ASST Valle Olona - Gallarate (VA)

2 Di cosa parleremo Efficacia Posizionamento del farmaco? Sequencing post altre terapie? Criticità e questioni aperte Retreatment? Terapia di mantenimento? Risk management?

3 Prosperini et al Efficacia su pazienti «difficili»

4 Efficacia post Natalizumab TOT 497 pazienti Follow-up fino a 5 anni

5 Efficacia post Natalizumab HR 2.24 (95% CI ) Pfeuffer et al. 2018

6 Efficacia post Natalizumab: studio amswers 79 pazienti: follow-up fino a 5 anni Gallagher et al. ECTRIMS 2017

7 Alemtuzumab: sequencing rispetto a Fingolimod Median wash-out period 1.8 months Frau et al. ECTRIMS 2018 Risultati analoghi in Huhn et al. 2018: 50 pz

8 55 pz post FTY: 28 in ALX, 27 in RTX Follow-up medio: 28 mesi Anti CD52 o anti CD20 post Fingolimod Alcalà et al. 2018

9 ALZ al centro SM di Gallarate: Tipologia dei pazienti trattati : 54 pazienti Naive EDSS < 3 e 1 switch EDSS > 3 e/o plurimi switch

10 Terapia di induzione Brown et al. 2018

11 Terapia di induzione Pazienti con lesioni tumefattive: Impatto sulla prognosi a lungo termine non chiaro; favorevole? Lucchinetti et al Balloy et al 2018

12 Mean follow-up: 28 anni (range 15-49) Tallantyre et al. JNNP 2018 SM benigna: verso una definizione più appropriata? Definizione di SM «veramente benigna» EDSS < 3 MAI terapia con DMD NO impatto significativo sull attività lavorativa NO fatigue clinicamente rilevante NO sintomi depressivi NO impairment cognitivo 39/60: SM benigna self-reported 9/60: SM «veramente benigna» da definizione Follow up medio 31 y (range 18-49) Tutti e 9 con EDSS < 2 Pazienti con EDSS < 2 44% deficit cognitivi 19% fatigue clinicamente rilevante 31% riduzione attività lavorativa per SM

13 Ontaneda ECTRIMS 2018 Strategie di trattamento

14 La risposta alla terapia dipende dall età Wiedeman et al. 2017

15 Terapia di mantenimento

16 ALZ al centro SM di Gallarate: NEDA Neda: 40/54 pazienti 26/40 con almeno 12 mesi di follow-up Naive EDSS < 3 e 1 switch EDSS > 3 e/o plurimi switch

17 ALZ al centro SM di Gallarate: attività di malattia e retreatment Naive EDSS < 3 e 1 switch EDSS > 3 e/o plurimi switch Relapse Attività RM Incremento EDSS Retreatment

18 Circa metà dei pazienti hanno ricevuto cicli aggiuntivi di ALZ Over 7 years, 44% of CARE-MS I and II patients received 3 or more courses of alemtuzumab for disease activity, with 26% of the overall population receiving exactly 3 courses Mean time between Courses 2 and 3 was approximately 2.5 years, and mean time between Courses 3 and 4 was approximately 2 years Traboulsee et al. ECTRIMS 2018

19 Dosi ulteriori di ALZ non aumentano l autoimmunità Traboulsee et al. P948 Schippling et al. P628

20 Il ritrattamento con ALZ sopprime l attività infiammatoria Schippling et al. ECTRIMS 2018 Traboulsee et al. ECTRIMS 2018 n = 193 n = 89

21 ALZ al centro SM di Gallarate: attività di malattia e retreatment Evidenza di attività infiammatoria: 9/40 pazienti con almeno 12 mesi di follow-up Gravidanza Relapse Attività RM Incremento EDSS Retreatment 12 mesi 24 mesi 36 mesi 48 mesi

22 Alemtuzumab: monitoraggio Tireopatie SAE Y1 (811) Y2 (810) Y3 (772) Y4 (731) Y5 (707) Y6 (692) Y7 (657) % 0.5% % 0.8% % 3.9% % 1.3% % % 0.3% % 0.3% REAL LIFE (follow-up 12 anni) 35-41% CARE MS I & II, Tuoy et al 2015, Willis et al 2015 Wiedeman et al. 2017

23 Alemtuzumab: monitoraggio disfunzioni renali Y1 (811) Y2 (810) Y3 (772) Y4 (731) Y5 (707) Y6 (692) Y7 (657) REAL LIFE (follow-up 12 anni) Nefropatie % 0-0.3% caso Lambert et al. 2018

24 Management ITP Cucker et al. 2019

25 Caso clinico: CS, nata il SM dal Trattata in precedenza con: R22 ( ), NTZ ( ), GA (2010 per qualche mese), CFX ( ), FTY ( ) Infusioni di Lemtrada ad Aprile 2016 e 2017 Da allora NEDA Ematochimici mensili in ordine, ultimo emocromo15/2/19: plt Effettua ematochimici il 15/3: plt Riconvocata al Centro, vista da ematologo, non segni di sanguinamento: inizia Prednisone 1 mg/kg Emocromo 16/3: plt Emocromo 18/3: plt Emocromo 22/3: plt : inizia decalage steroide: riduzione 12.5 mg/sett Emocromo 29/3: plt Emocromo 5/4: plt Cucker et al. 2019

26 Alemtuzumab e stroke Al 29/11/2018 noti 39 casi di stroke (incidenza non superiore all atteso per popolazione con SM pari età) 13 dei quali entro 3 gg dall ultima dose di ALZ 12/13 entro un giorno dall ultima dose di farmaco Casi riportati anche in pz trattati con CamPath per leucemie o linfomi Tipologia: 6 ictus emorragico senza nota dissezione 1 ictus ischemico senza nota dissezione 4 dissezioni di multipli vasi che hanno causato 3 ictus ischemici e uno emorragico 2 ictus non specificato Azevedo et al 2019 DSC = Drug Safety Communication; 1 FDA Drug Safety Communication. FDA warns about rare but serious risks of stroke and blood vessel wall tears with multiple sclerosis drug Lemtrada (alemtuzumab). Available at: Accessed on 29 Nov 2018.

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28 Conclusioni Alemtuzumab ha mostrato una elevato profilo di efficacia anche su pazienti con lunga durata di malattia ed elevata attività infiammatoria NON su pazienti in progressione Il meccanismo di azione lo rende il principale candidato a terapia di induzione Su chi? Per quanto tempo? Cosa fare dopo? Il redosing di ALZ sopprime l attività infiammatoria, senza apparentemente aumentare l autoimmunità Resta da capire quando ritrattare e l outcome a lungo termine vs non ritrattati Un piano di risk management capillare e prolungato è vitale e non può essere demandato al MMG o ai pazienti Tutte queste considerazioni hanno valore ma occorre attendere parere della revisione EMA Trattare solo pz in terza linea può significare trattare una popolazione più a rischio stroke?

29 Grazie per l attenzione!