Il trattamento delle forme aggressive

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2 Il trattamento delle forme aggressive Luigi igrimaldi Fondazione Istituto t San Raffaele G. Giglio di Cefalù

3 Un caso clinico Donna di 24 anni con anamnesi di mononucleosi infettiva all età di 14 anni e tonsillectomia a 21 anni, seguita da un episodio di vertigini durato una settimana e regredito spontaneamente (non eseguite indagini i i di approfondimento diagnostiche ai tempi) Due mesi dopo manifesta debolezza all arto inferiore destro e difficoltà di eloquio Accertamenti diagnostici eseguiti: MRI encefalo: evidenzia placche multiple di demielinizzazione (fig 1) (MRI spinale nella norma CSF: presenza di bande oligoclonali Funzionalità tiroidea: nella norma Es. Lab.: Vit B12, folati, β2-microglobulina, test immunologici nella norma. (Borrelia burgdorferi, sifilide, epatite B e C: Neg)

4 Un caso clinico Fig 1 RMN encefalo: ampia lesione a livello dei gangli della base e piccola lesione a livello del lobo temporale con rinforzo post-contrasto (T1)

5 Caso clinico: evoluzione e terapia Trattamento Metilprednisolone i l 500 mg per 5 giorni i con recupero completo Evoluzione maligna Dopo due mesi la paziente ha sviluppato una nuova recidiva con emiparesi grave, disartria, disfagia (EDSS =6.0) I SNODO DECISIONALE: Definizione di Forma Aggressiva

6 Le forme aggressive (maligne) di sclerosi multipla Definizioni Potenziali cause patogenetiche Trattamenti disponibili e dati a supporto

7 Le forme aggressive (maligne) di sclerosi multipla: un problema di definizione Le forme aggressive (o maligne) di SMRR, una rara variante della forma classica di SMRR e sono caratterizzate da: Ricadute molto frequenti ( 4/anno), di elevata gravità (EDSS 6), non responsive ai corticosteroidi Breve durata di malattia o della fase aggressiva (< 1,5 anni) Periodi recenti di miglioramento documentato prima della fase aggressiva 1 Decorso rapidamente progressivo che determina una disabilità significativa o la morte in un breve intervallo di tempo dall inizio della malattia 2 Necessità di aiuto monolaterale per deambulare 100 metri, entro 5 anni dall inizio della malattia (EDSS = 6) dall inizio della malattia (EDSS = 6) 1. Fagius J, Lundgren J et al. Early highly aggressive MS successfully treated by henatopoietic stem cell transplantation. Mult Scler. 2009;15: Lublin et al. Neurology 1996, 46:

8 Multiple Sclerosis Severity Score Using disability and disease duration to rate disease severity Roxburgh et al. Neurology 2005;

9 SM aggressive/maligne Dal punto di vista radiologico, l aggressività è correlabile a: sede delle lesioni importante risposta infiammatoria con massiva distruzione mielina e danno assonale numero e dimensione delle lesioni pattern atipici, che rimandano a meccanismi istopatologici diversi da quelli della SM classica rapido incremento del carico lesionale Pichiecco et al. Multiple Sclerosis 2009;15:

10 SM aggressive: RM La presenza di lesioni pseudotumorali, che rappresenta un criterio di aggressività radiologica, non è necessariamente correlata ad una prognosi sfavorevole a lungo termine 3 Pichiecco et al. Multiple Sclerosis 2009;15: Lucchinetti, C, Gavrilova, R, Metz, I, et al. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008; 131:

11 Definizione EMA Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata. RCP Gilenya 2011

12 A Glucocorticoid Receptor Gene Haplotype (TthIII1/ER/23EK/9β) Is Associated with a More Aggressive Disease Course in Multiple Sclerosis J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):

13 Evidence for abnormal tau phosphorylation in early aggressive multiple sclerosis SM aggressiva: positività per anticorpi anti proteina tau fosforilata Controllo: negatività per anticorpi anti proteina tau fosforilata

14 Limitate evidenze a supporto Purtroppo i dati sul trattamento della SMRR maligna sono scarsi per mancanza di adeguati trials randomizzati controllati, solo piccoli studi in aperto Clinicamente però questi pazienti rappresentano una percentuale non trascurabile L esclusione di questi pazienti dagli studi clinici in passato era dovuta a ragioni sostanzialmente etiche: proporre uno studio di molti mesi e verso placebo a pazienti con un quadro clinico così aggressivo poteva essere discutibile In uno studio con azatioprina realizzato nel 1988 solamente 22 pazienti su 372 avevano una forma considerata maligna Edan G Presse Med 2004; 33:

15 Mitoxantrone nelle forme aggressive Edan G Presse Med 2004; 33:

16 Ciclofosfamide nella sclerosi multipla aggressiva Krishnan C. et al. Arch Neurol. 2008

17 Cladribina nella SM aggressiva European Journal of Neurology 2007, 14:

18 Autologous stem cell translantation as rescue therapy in malignant forms of multiple sclerosis Basale

19 Natalizumab nella RES Putzki N et al, Eur Neurol 2010; 63:

20 Fingolimod nella RES: definizione dei sottogruppi nello studio FREEDOMS Devonshire et al. Lancet Neurolol 2012

21 Fingolimod: confermato il profilo di efficacia anche nei sottogruppi - 1. ARR Devonshire et al. Lancet Neurolol 2012

22 Caso clinico: evoluzione e terapia Trattamento Metilprednisolone 500 mg per 5 giorni con recupero completo Evoluzione maligna Dopo due mesi la paziente ha sviluppato una nuova recidiva con emiparesi grave, disartria, disfagia (EDSS =6.0) I SNODO DECISIONALE: Definizione di Forma Aggressiva Non ha risposto alla somministrazione di metilprednisolone II SNODO DECISIONALE: Qual è l approccio corretto di terapia? La paziente viene ricoverata ed è stata trattata con 5 cicli di plasmaferesi, ma senza successo Sono stati praticati altri 5 cicli con modesto beneficio (EDSS=4.0), quindi è stata trasferita in reparto di Riabilitazione Nel contempo si inizia il trattamento con fingolimod 0,5 mg Al controllo (dopo 6 mesi), la paziente mostra un soddisfacente miglioramento: EDSS: 3