PRINCìPI DI SPERIMENTAZIONE CLINICA

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1 università degli studi di padova CICLO DI LEZIONI SCIENZE DI BASE PER I DOTTORATI DI RICERCA DELL AREA MEDICA anno accademico 2005/2006 PRINCìPI DI SPERIMENTAZIONE CLINICA Francesco Grigoletto

2 Lo sviluppo storico dei clinical trial (1) 1948 Primo clinical trial randomizzato con un appropriato gruppo di controllo: studio sull effetto della streptomicina nel trattamento della tubercolosi polmonare Lo studio coinvolse pazienti da diversi centri, e fu condotto con grande accuratezza nella pianificazione, esecuzione e reporting I pazienti furono randomizzati (tramite numeri casuali in buste sigillate) a streptomicina con riposo a letto, o riposo La valutazione era effettuata tramite raggi X

3 Lo sviluppo storico dei clinical trial (2) 1950 Primo clinical trial con uso del placebo sull effetto di antistaminici Dopo il 1950: Grande quantità di studi clinici Studi sulla chemioterapia in USA Studi sul trattamento dell infarto del miocardio Sviluppo di clinical trial nell industria farmaceutica

4 Tipi di studi sperimentali Studi clinici controllati randomizzati- utilizzati generalmente per valutare interventi terapeutici in soggetti malati Studi randomizzati controllati di popolazione - mirati a valutare l efficacia di misure di prevenzione su soggetti sani (es.: studi controllati sui vaccini, studi sull efficacia dell aspirina nel prevenire eventi cardiovascolari)

5 T STATISTICA TEORICA STATISTICA APPLICATA E O STATISTICA MEDICA R I RICERCA MEDICA P R A T I C A PRATICA MEDICA A

6 POPOLAZIONE (per la quale vorremmo conoscere l effetto) CAMPIONE (in cui osserviamo l effetto) Inferenza statistica

7 STATISTICA vs ETICA Persegue ciò che è vero Si basa sulla probabilità Riguarda ciò che potrebbe accadere Opera su eventi incerti Persegue ciò che è giusto Si basa sulla moralità Riguarda ciò che dovrebbe accadere Opera su eventi incerti

8 Sperimentazioni cliniche Una corda a tre fili Teoria Pratica Etica

9 Statistica medica e sperimentazioni cliniche La Statistica medica fornisce alla sperimentazione clinica il gold standard per stabilire inferenze tipo causa-effetto Lo sperimentatore clinico opera sulla base di una attenta combinazione di teoria, pratica ed etica

10 STATISTICA TEORICA T E RICERCA MEDICA E T I C A O P R A T I C A R STATISTICA APPLICATA I PRATICA MEDICA A

11 Principi etici nei trial clinici Possono provvedere a giustificare ragionevolmente: il razionale dello studio l uso della randomizzazione la necessità di ottenere il consenso informato il mascheramento dei trattamenti (cecità) l accettabilità del placebo la numerosità campionaria ecc.

12 Due domande per l evidenza scientifica Qual è il miglior trattamento per la condizione del Sig. Rossi? richiesta da un determinato medico che cura uno specifico paziente oppure Quale trattamento può essere dimostrato come il migliore per questa malattia? richiesta dalla comunità medica per tutti i pazienti in generale

13 Due ruoli per i medici Al letto dell ammalato, facendo del loro meglio per il paziente presente, perseguendo le finalità della professione medica oppure Come ricercatori clinici, facendo del loro meglio per il progresso scientifico e per i futuri pazienti, perseguendo le finalità della sperimentazione clinica

14 Etica individuale verso etica collettiva: il problema nella sperimentazione Etica individuale: il paziente riceve il trattamento che è considerato maggiormente indicato per la sua condizione Etica collettiva: raggiungimento del progresso scientifico nel modo più efficiente possibile, con beneficio per i pazienti futuri

15 Il dilemma etico Etica collettiva Ricerca sperimentale Etica individuale Professione medica

16 Tipi di sperimentazioni Nessuna sperimentazione è uguale ad un altra Ai fini delle valutazioni etiche, è importante distinguere: Fase della sperimentazione: I, II, III o IV Prevalenza della malattia Gravità della malattia

17 Ruolo dell etica (I = individuale, C = collettiva) Gravità/ Fase Prevalenza Leggera Moderata Grave A rischio di vita I Rara Comune I I I I I I I II Rara Comune C I I I III Rara Comune C C C I IV Rara Comune C C C C C C C Fonte: C. Palmer (Cambridge), Comunicazione Congresso SISMEC 1999.

18 Si pongono alcune questioni Quanto raro è raro? Quanto grave è grave? Chi fornisce le definizioni? Si possono applicare entrambe le tecniche statistiche derivanti dalle due scuole di pensiero bayesiana e frequentista?

19 MODELLO SPERIMENTALE (1) È un esperimento programmato al fine di valutare l efficacia di un trattamento o di un intervento, mediante il confronto degli eventi osservati in un gruppo di unità che ricevono il trattamento sotto esame con quelli osservati in un altro gruppo, comparabile al primo, di pazienti sottoposti al trattamento di controllo. I soggetti dell uno e dell altro gruppo devono essere reclutati, trattati e seguiti durante lo stesso periodo di tempo.

20 MODELLO SPERIMENTALE (2) È un modello in cui il ricercatore manovra la variabile indipendente ed è interessato a verificare ipotesi sul corrispondente comportamento della variabile dipendente. Questo tipo di modello consente di verificare ipotesi predittive sulla relazione causa-effetto tra le variabili.

21 Gli studi clinici controllati randomizzati possono essere suddivisi, sulla base dell obiettivo e della complessità, in studi di: Fase I -finalizzati alla produzione di informazioni preliminari sull azione chimica e sulla sicurezza (assenza di effetti avversi) di un farmaco. Spesso sono eseguiti su piccoli numeri di volontari sani. Fase II- il cui scopo è produrre informazioni sull efficacia del trattamento nonché informazioni supplementari sulla sua sicurezza. Generalmente sono svolti su pazienti ammalati e individuano i trattamenti su cui procedere con ricerche più approfondite.

22 Fase III -finalizzati alla produzione di informazioni definitive sui dosaggi, l efficacia e la sicurezza di un trattamento. In questi studi il disegno prevede il trattamento controllato e l assegnazione randomizzata. Il superamento delle fasi I, II e III, con risultati congruenti con l ipotesi di efficacia e sicurezza del farmaco, porta alla sua commercializzazione. Fase IV- il cui scopo è produrre informazioni sull efficacia e la sicurezza a lungo termine del trattamento, dopo la sua commercializzazione.

23 Obiettivi dello studio Perché uno studio viene proposto? la necessità di un nuovo studio deve essere sempre dimostrata deve essere disponibile un completo esame di quanto è già noto sull argomento

24 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento 4. Controllo della variabilità intersoggetto 5. Mascheramento (o cecità) 6. Numerosità campionaria 7. Interpretazione dei risultati

25 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria

26 VARIABILI DI RISPOSTA PRIMARIA BUONE Facili da diagnosticare o osservare Libere da errori di misura o di valutazione Osservabili indipendentemente dal trattamento ricevuto Rilevanti clinicamente Scelte prima dell inizio della raccolta dati Se si tratta del tasso di un evento, questo deve essere alto abbastanza da permettere di evidenziare l effetto di trattamento

27 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo

28 Studi non controllati E lo studio di un unico gruppo di soggetti ai quali viene somministrato un determinato trattamento Studi controllati verso il basale (prepost) il confronto avviene verso il dato basale

29 Studio non controllato

30 Studi clinici controllati Studi con un gruppo di controllo osservato contemporaneamente (parallelo) e assegnazione randomizzata ai trattamenti Gruppo A Gruppo B tempo

31 Studio con controllo attivo

32 Controllo attivo + placebo

33 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento

34 Bias Forma di distorsione introdotta sui risultati Deve essere prevenuto attraverso un adeguato disegno sperimentale e la sua corretta esecuzione Non è limitato o evitato attraverso un ampliamento della casistica (non è legato alla precisione)

35 Randomizzazione Procedura mediante la quale i pazienti vengono assegnati casualmente a ricevere uno dei trattamenti previsti dallo studio (nel momento in cui si sta decidendo l entrata di un paziente nello studio ci deve essere incertezza sul tipo di trattamento che gli verra assegnato) A B

36 Perché randomizzare? La randomizzazione: tende a produrre gruppi di pazienti comparabili rispetto a fattori prognostici noti ed ignoti evita la presenza di fattori sistematici di distorsione nella valutazione dei pazienti assicura la valida applicazione dei test statistici

37 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento 4. Controllo della variabilità inter-soggetto

38 Stratificazione Suddivisione di un campione in più sotto-campioni omogenei rispetto a specificate variabili (ad es., età, sesso, gravità della patologia, clinica di appartenenza) Finalizzata a ridurre la variabilità indotta sulla risposta sperimentale dalla variabile secondo cui si stratifica Aiuta a generare gruppi di trattamento meglio confrontabili

39 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento 4. Controllo della variabilità intersoggetto 5. Mascheramento (o cecità)

40 Mascheramento Procedura mediante la quale il trattamento assegnato non è portato a conoscenza di alcune parti coinvolte nello studio (pazienti, sperimentatori, statistici) E un mezzo per migliorare l obiettività nelle procedure di assegnazione del trattamento, raccolta dei dati, analisi ed interpretazione dei risultati

41 Livello di cecità (Blinding) Nessuna cecita (in aperto) sia il paziente che il ricercatore conoscono il trattamento assegnato. Conseguenza: possibile bias dell osservatore nella valutazione e possibile suggestione da parte del paziente Singolo cieco - il paziente (o il ricercatore) non conosce il trattamento Doppio cieco: - né il paziente né il ricercatore conoscono il trattamento (che e conservato in buste sigillate per i soli casi di evento avverso grave)

42 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento 4. Controllo della variabilità intersoggetto 5. Mascheramento (o cecità) 6. Numerosità campionaria

43 NUMEROSITÀ DEL CAMPIONE Fare il calcolo della numerosità campionaria scoraggia l effettuazione di piccoli trial inconcludenti Non è etico mettere i pazienti a rischio senza la prospettiva di imparare qualcosa Se il numero di pazienti necessario è alto, si possono modificare i piani di ricerca: Più centri Follow-up più lunghi

44 POPOLAZIONE (per la quale vorremmo conoscere l effetto) CAMPIONE (in cui osserviamo l effetto) inferenza

45 Il problema conoscitivo nella sperimentazione clinica I risultati della sperimentazione fanno dire che il farmaco è Non efficace Efficace Nella realtà (ignota) il farmaco è Non efficace (H 0 ) Decisione corretta Errore (di primo tipo) α Efficace (H 1 ) Errore (di secondo tipo) β Decisione corretta

46 ERRORE DI I TIPO α È la misura della significatività statistica del test È la probabilità di rifiutare H 0 quando è vera (probabilità di un risultato significativo spurio) Noi vogliamo che α sia piccolo Possibili valori di α: 0,10 0,05 0,01 Più piccolo è α più alta è la numerosità campionaria

47 ERRORE DI II TIPO β è la probabilità di rifiutare H 1 (accettando H 0 ) quando H 1 è vera 1 β è la potenza del test La potenza è la probabilità di ottenere una significatività statistica quando realmente la sostanza provata è efficace Possibili valori per la potenza: 0,80 0,90 0,95 Noi vogliamo una potenza alta ma Più alta la potenza più alta numerosità

48 Cosa occorre sapere per calcolare la numerosità campionaria Non esistono numeri magici statisticamente significativi La numerosita campionaria dipende da: livello di α potenza desiderata possibile differenza tra i trattamenti variabilità del fenomeno

49 Potenza (1-β) in funzione della numerosità campionaria per tre diversi valori di Delta (effetto del trattamento) 1,0 0,9 0,8 Potenza (1-beta) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, Numerosità campionaria Delta = 0,5 Delta = 0,25 Delta = 0,1

50 Studi sotto-dimensionati Rappresentano uno spreco di risorse Espongono inutilmente i pazienti al rischio della sperimentazione Possono non portare alla significatività statistica anche in presenza di differenze clinicamente rilevanti (bassa potenza)

51 Studi sovra-dimensionati Rappresentano uno spreco di risorse Espongono al rischio della sperimentazione un numero eccessivo di pazienti Possono portare alla significatività statistica anche in presenza di differenze clinicamente irrilevanti

52 DISEGNO ED ANALISI DI UNO STUDIO CLINICO Alcuni aspetti critici: 1. Definizione della variabile di risposta primaria 2. Presenza del gruppo di controllo 3. Comparabilità dei gruppi di trattamento 4. Controllo della variabilità intersoggetto 5. Mascheramento (o cecità) 6. Numerosità campionaria 7. Interpretazione dei risultati

53 Test statistico di significatività Una procedura di calcolo statistico che, quando applicata ad un insieme di dati osservati, fa ottenere un valore p relativo a definite ipotesi (farmaco efficace/non efficace) (Ad esempio: test z, test t di Student, test di Wilcoxon, test chi-quadrato, ecc.)

54 Livello di significatività Il livello di probabilità del valore p a cui ci si accorda che l ipotesi nulla sarà rifiutata Di solito è posto pari a 0,05 (5%) Se si ha p < 0,05, si dice che c è la significatività statistica Non significativo non è sinonimo di fallimento e significativo di successo

55 Il valore p La probabilità di osservare un valore della funzione test (z, t di Student, chiquadrato, ecc.) quale quello osservato, o ancora più lontano dall ipotesi nulla rispetto a quello osservato, quando l ipotesi di nessuna efficacia è vera

56 Il valore p dipende in funzione inversa da: Effetto del trattamento Numerosità campionaria δ = n

57 Risultato di una sperimentazione clinica Non limitarsi alla decisione: significativo/non significativo Contribuire a conoscere la dimensione dell effetto (da valutare con risposte forti ), possibilmente in relazione a specifiche caratteristiche dei pazienti Il valore p non basta

58 Il valore p È al più una misura grezza dell evidenza contro una ipotesi Va interpretato alla luce della numerosità campionaria Un suo valore p = 0,05, ottenuto con un campione piccolo, rappresenta una forte evidenza, mentre se deriva da un grande campione è molto debole È sempre bene accompagnarlo con una stima dell effetto mediante un intervallo di confidenza, che va discusso clinicamente

59 Significatività clinica vs Significatività statistica Con grandi campioni, piccole differenze senza alcuna importanza clinica possono risultare statisticamente significative I risultati della ricerca medica vanno sempre giudicati secondo la loro importanza clinica e non solo secondo la loro significatività statistica

60 Studi di equivalenza (o di non-inferiorità) un risultato non statisticamente significativo non rappresenta una prova di equivalenza gli studi di equivalenza vanno programmati secondo presupposti diversi debbono dimostrare che la differenza tra i trattamenti è inferiore ad un valore soglia considerato clinicamente non rilevante normalmente necessitano di numerosità campionarie più ampie

61 Good Clinical Practice (Standard internazionale di etica e qualità scientifica) Procedure per proteggere i pazienti Consenso informato Comitati etici Responsabilità Sponsor Investigatore Monitor Ispezioni autorità regolatorie per assicurare Adeguatezza dei sistemi Accuratezza delle documentazioni

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