La fibrosi e la cirrosi epatica. Dr. Daniela Amoruso

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1 La fibrosi e la cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso

2 La cirrosi epatica è stata descritta per la prima volta da Giovanni Battista Morgagni 1761 De sedibus, et causis morborum per anatomen indagatis (Libro III, Delle malattie del ventre, Lettera XXXVIII, Dell Idropisia ascite, della Timpanite, dell Idropisia del peritoneo e di altre idropisie dette saccate). Il termine cirrosi fu coniato invece da René Théophile Hyacinthe Laënnec, 1819 utilizzando i termini greci Skirròs che significa duro, fibroso e Kirrhós', che significa giallo, dal colore che il fegato assume nella cirrosi Dr. Daniela Amoruso

3 Dr. Daniela Amoruso Anatomia e rapporti

4 Dr. Daniela Amoruso Anatomia e rapporti

5 Dr. Daniela Amoruso Struttura del fegato : Istologia

6 Istologia del fegato normale

7 Che cos'è la cirrosi? Definizione La cirrosi epatica è una malattia cronica evolutiva, caratterizzata da alterazioni della struttura e delle funzioni del fegato. Le normali strutture funzionali del fegato sono danneggiate e progressivamente sostituite da tessuto cicatriziale (fibrosi). Compaiono noduli di rigenerazione formati da cellule epatiche malfunzionanti. La distorsione della normale struttura epatica che ne consegue, interferisce con il flusso sanguigno all'interno del fegato. Dr. Daniela Amoruso

8 Rappresenta la tappa terminale e comune di danni epatici di diversa origine. Healthy Liver Liver damage Dr. Daniela Amoruso

9 Cause di cirrosi Virus: HBV, HCV, HDV Tossica: Alcool Farmaci Fegato sano Autoimmunità: : Epatiti autoimmuni Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Dismetabolismo: Glicidico-lipidico lipidico (NASH) Marziale (Emocromatosi( Emocromatosi) Cupreico (morbo di Wilson) Deficit di α1-antitripsina Fegato Fibrotico Criptogenetica Cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso

10 Epatiti croniche virali : HBV; HCV; HDV Dr. Daniela Amoruso

11 Dr. Daniela Amoruso Prevalenza del virus HBV

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13 Prevalenza del virus HCV Dr. Daniela Amoruso

14 Vie di trasmissione del virus B e C dell epatite Parenterale e parenterale inapparente Emotrasfusioni Chirurgia Cure odontoiatriche Materno-fetale durante il parto. Dr. Daniela Amoruso

15 Dr. Daniela Amoruso Alcol

16 Rischio di sviluppare una patologia epatica: Assumere 20 gr/die di alcol DONNE 30 gr /die di alcol UOMINI Dr. Daniela Amoruso

17 Dr. Daniela Amoruso

18 Mechanisms of Liver Damage Oxidative Stress Dr. Daniela Amoruso

19 Storia naturale Normal liver (0 30%) Fibrosis or cirrhosis (< 10%) Fatty liver (60 100%) Steatohepatitis (20 30%) Primary factors Alcohol Genetics Secondary factors Co-morbid conditions environment Continuing alcohol consumption is a major predictor of poor prognosis Aliment Pharmacol Ther 2006 Dr. Daniela Amoruso

20 Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi Drinks/die < 20 anni >20 anni < > Dr. Daniela Amoruso

21 Effetto del genere sul rischio di cirrosi alcolica Drinks/die Uomini Donne < > Dr. Daniela Amoruso

22 Cause di cirrosi Virus: HBV, HCV, HDV Tossica: Alcool Farmaci Fegato sano Autoimmunità: : Epatiti autoimmuni Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Dismetabolismo: Glicidico-lipidico lipidico (NASH) Marziale (Emocromatosi( Emocromatosi) Cupreico (morbo di Wilson) Deficit di α1-antitripsina Fegato Fibrotico Criptogenetica Cirrosi epatica Dr. Daniela Amoruso

23 Epatiti croniche autoimmuni : Cirrosi Biliare primitiva; Colangite sclerosante; Epatite autoimmune di tipo I-II Patologia colestatica cronica del fegato Eziologia ignota Alterazione dei processi immunitari Associata ad altre malattie autoimmuni Piu frequente nelle donne (90% età 40-50) Presenza nel siero dell autoanticorpo AMA Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari Decorso rapido verso la cirrosi Dr. Daniela Amoruso

24 Colangite sclerosante Patologia colestatica cronica del fegato Eziologia sconosciuta Alterazione dei processi immunitari Associata ad altre malattie come la Rettocolite ulcerosa Piu frequente nei maschi (50-70% età 30-45) Le lesioni istologiche riguardano essenzialmente i dotti biliari 5% associazione col Colangiocarcinoma Decorso rapido verso la cirrosi Dr. Daniela Amoruso

25 Epatite autoimmune

26 Malattie epatiche da accumulo: Emocromatosi Cirrosi epatica Malattia di Wilson Cardiomiopatia Disordini ipofisari Ipogonadismo Dr. Daniela Amoruso

27 Metaboliche: Steatosi e Steatoepatite Definizione STEATOSI EPATICA Accumulo di lipidi all interno dell epatocita (> 5%). Più comunemente di si tratta di accumulo di trigliceridi Definizione STEATOEPATITE Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica (?). Dr. Daniela Amoruso

28 Con il termine di NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Diseases) sono indicate uno spettro di tipologie clinico-istologiche, tutte accomunate dalla presenza di grasso negli epatociti che vanno dalla sola steatosi, semplice accumulo di lipidi, alla steatoepatite (NASH), steatosi associata ad attività necroinfiammatoria, a forme che presentano una componente fibrosa più o meno importante fino alla cirrosi con insufficienza epatica. Dr. Daniela Amoruso

29 Alterazioni di tipo nutrizionale Malnutrizione proteico-calorica Nutrizione parenterale totale Rapida perdita del peso Chirurgia gastrointestinale per l obesità Disordini metabolici congeniti Abatalipoproteinemia Glicogenosi Galattosemia Disordini metabolici acquisiti Cause di steatosi Obesità Diabete mellito Dislipidemie Sindrome metabolica Farmaci (elenco non completo) Corticosteroidi Estrogeni Fans Amiodarone Tamoxifene Metotrexate Antivirali, ecc. Dr. Daniela Amoruso

30 Progression to NASH: Two - hits hypothesis Genetic predisposition Insulin resistence 2 Low fiber Intestinal dysmobility (PPAR-y, TNF-α, ecc.) β-oxidation Alterations in mitochondria Bacterial overgrowth Fat accumulation Endotoxin Inflammatory mediators 1 Dietary factors FFA Saturated FA Other factor of liver damage ROS Lipid Peroxidation ANTIOXIDANT DEFENSES Cell injury Inflammation Fibrosis 3

31 STEATOSI FFA Insulino resistenza: - resistenza alla Leptina - obesità - ipertrigliceridemia - funzione VLDL STEATOEPATITE PREDISPOSIZIONE GENETICA CYP 2E1/CYP 3A4 Polimorfismo del recettore PPAR α Glutatione, Colina STRESS OSSIDATIVO / PEROSSIDAZIONE LIPIDICA - ATP sintesi - UCP-2 - β-ossidazione DISFUNZIONE MITOCONDRIALE ADATTAMENTO EPATOCOTI DISFUNZIONE KUPFFER CELLS - effetto endotossine - Attività patogenetica - Alterato profilo citochine TGF β -PDGF -CTGF Apoptosi Flogosi Necrosi Cellule stellate Dr. Daniela Amoruso Fibrosi

32 Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica Obesità centrale (circonferenza addominale 94 cm (M); 80 cm (F); più almeno 2 dei seguenti elementi: Ipertrigliceridemia ( 150 mg/dl (1.7 mmol/l), oppure terapia in corso per tale dislipidemia. Riduzione del colesterolo HDL (< 40 mg/dl (1.03 mmol/l) M, e < 50 mg/dl (1.29 mmol/l) F), oppure terapia in corso per tale dislipidemia. Ipertensione arteriosa ( 130 mmhg / 85 mmhg), oppure terapia in corso per tale patologia. Iperglicemia ( 100 mg/dl ( 5.6 mmol/l), oppure precedente diagnosi di Diabete tipo II. Dr. Daniela Amoruso

33 Danno epatico ed Obesità obesità: prevalenza NAFLD 50-90% NASH 9-26% diabete mellito tipo II: prevalenza NAFLD fino al 70 dislipidemia: prevalenza NAFLD 50% obesità di III grado + diabete mellito: NAFLD 100% NASH 50% Dr. Daniela Amoruso

34 Fisiopatologia della fibrosi e della cirrosi epatica

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41 Quadro clinico

42 Diagnosi di cirrosi Segni e sintomi Dr. Daniela Amoruso

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45 Sintomi dell epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale compensata

46 Sintomi dell epatite cronica con o senza fibrosi o con cirrosi iniziale compensata

47 Sintomi di cirrosi Ittero Stanchezza Astenia Inappetenza e calo ponderale Alterazione del tono dell umore Dr. Daniela Amoruso

48 SCOMPENSATA

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56 Diagnosi di cirrosi Esami di laboratorio e strumentali Dr. Daniela Amoruso

57 Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA TEST FUNZIONALI TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA Ecografia ESAMI COMPLEMENTARI nell 80% dei casi diagnosi della natura dell epatopatia Dr. Daniela Amoruso Nel 20% dei casi la natura dell epatopatia rimane incerta o sconosciuta

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60 Esami di base Emocromo: neuropenia; piastrinopenia; anemia Azotemia e Creatininemia Colesterolo; Albumina Pseudocolinesterasi Tempo di protrombina ed INR α-fetoproteina (HCC) Dr. Daniela Amoruso

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62 Presentazione clinica ANAMNESI/ESAME FISICO TEST EZIOLOGICI DI PRIMA LINEA TEST FUNZIONALI TEST EZIOLOGICI DI SECONDA LINEA Ecografia BIOPSIA nell 80% dei casi diagnosi della natura dell epatopatia Dr. Daniela Amoruso Nel 20% dei casi la natura dell epatopatia rimane incerta o sconosciuta

63 Test eziologici Ricerca marcatori virali di epatite (HBV; HCV) Abuso alcolico (anamnesi) Sindrome metabolica Malattie autoimmuni Dr. Daniela Amoruso

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70 BIOPSIA EPATICA Permette la diagnosi di natura dell epatopatia di base In presenza di segni e sintomi di cirrosi epatica l utilità della sua esecuzione è in dubbio Può essere utile per la stadiazione della malattia di un paziente che dovrà beneficiare di una particolare terapia Viene effettuata per la diagnosi differenziale delle lesioni epatiche Dr. Daniela Amoruso

71 Diagnosi di cirrosi epatica

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77 Dr. Daniela Amoruso Storia naturale della cirrosi epatica

78 Healthy Liver Liver damage Dr. Daniela Amoruso

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80 Storia Naturale della Cirrosi 100% 80% 60% Probabilità di sopravvivenza 40% 20% 0 0 Decessi Epato-correlati (70%) Altre cause (30%) Compensata Dopo la comparsa della 1 a complicazione Anni dalla diagnosi Fattovich G, et al, Gastroenterology. 1997;112:466. Dr. Daniela Amoruso

81 INCIDENZA DELLE COMPLICAZIONI NELLA CIRROSI SOPAVVIVENZA Ascite Ittero Encefalopatia Epatica Emorragie del Tratto G. I ANNI Dr. Daniela Amoruso

82 profilassi vaccino HBV HCV diagnosi/terapia antivirale EPATITE CRONICA CIRROSI COMPENSATA terapia medica sostitutiva trapianto CIRROSI SCOMPENSATA EPATOCARCINOMA % sintomi, mortalità HDV anni 0 Dr. Daniela Amoruso

83 Complicanze della cirrosi Ipertensione portale Scompenso ascitico Encefalopatia portosistemica Sindrome epatorenale Emorragie digestive Sindrome epatopolmonare Epatocarcinoma Dr. Daniela Amoruso

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85 Ipertensione Portale Elevati regimi pressori nel sistema venoso portale secondari all aumento delle resistenze nella vena porta VMS, VMI, Vena Splenica Collateralizzazione del sistema venoso portosistemico ed arterializzazione della microcircolazione epatica Dr. Daniela Amoruso

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89 CIRROSI Ipertensione portale Insufficienza epatica Shunt Porto-sistemici Mediatori vasoattivi circolanti Vasodilatazione splancnica Aumento Portata cardiaca Ipervolemia Dr. Daniela Amoruso

90 Complicanze dell ipertensione portale Varici esofagee Varici gastriche Gastropatia congestizia Dr. Daniela Amoruso

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92 Diagnosi di Ipertensione Portale EGDS permette di: a. Confermare il sospetto di ipertensione portale (la presenza di varici esofagee o gastriche è sufficiente visto che le varici essenziali sono rare; l assenza di varici non esclude ipertensione portale per la possibile esistenza di altri circoli collaterali) b. Valutare rischio di emorragie digestive c. Definire la sorgente di eventuale emorragia digestiva Prevalenza di varici nella popolazione di cirrotici non selezionata: 20%-80%. Pascal 1989 Dr. Daniela Amoruso Alto numero di EGDS non necessarie

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99 Terapia endoscopica Non appena diagnosticato un sanguinamento da varici, si procederà alla scleroterapia endoscopica o alla legatura elastica. Con tali tecniche si può controllare il 90-95% dei sanguinamenti in atto. La scleroterapia si rivela poco efficace nella profilassi del sanguinamento, dove morbilità e mortalità legate alla metodica superano i vantaggi ottenibili. Dr. Daniela Amoruso

100 Legatura varici esofagee - Due cilindretti concentrici - Filo di nylon - Anellino di lattice Dr. Daniela Amoruso

101 Dr. Daniela Amoruso L Ascite

102 Accumulo di liquido extracellulare libero all interno della cavità addominale Dr. Daniela Amoruso

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104 PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI Ipertensione portale Ritenzione renale di Na + /H 2 O ASCITE Dr. Daniela Amoruso

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109 Storia naturale cirrosi con ascite SOPRAVVIVENZA Cirrosi senza ascite Cirrosi con ascite ANNI Dr. Daniela Amoruso

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118 Dr. Daniela Amoruso Sindrome epatorenale

119 PATOGENESI DELLA RITENTIONE DEI FLUIDI Ipertensione portale Ritenzione renale di Na + /H 2 O ASCITE Dr. Daniela Amoruso

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123 Dr. Daniela Amoruso Epatocarcinoma

126 Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC % Francia Spagna Italia Germania Grecia Inghilterra Dr. Daniela Amoruso Bréchot et al J Hepatol 29: , 1998

127 Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici HBs Ag positivi RR (95 % CI) 20.4 ( HCV Ab positivi RR (95 % CI) 23.6 ( HBs Ag + HCV Ab RR (95 % CI) 135 ( ) Dr. Daniela Amoruso Donato F et al Int J Cancer 75: , 1998

128 Epatocarcinoma: Test di screening Sensibilità Specificità Predittività positiva Alfa 1 fetoproteina (AFP) 39-64% 76-91% 9-32% Ultrasonografia (US) 71% 93% 14% Dr. Daniela Amoruso

129 Screening = AFP ed ecografia ogni 6 mesi Da quando insorge un HCC affinché diventi della dimensione di 2cm di diametro occorrono circa 4-12mesi4 Lo screening si pratica a pazienti con Child- Pugh s s A e B Non è stato dimostrato che trattare pazienti con HCC e Child-Pugh Pugh s s C migliori la sopravvivenza Dr. Daniela Amoruso Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35:

130 Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi Biochimica alfa1fetoproteina Strumentale ecografia AngioTC Spirale Risonanza Magnetica Arteriografia Istologica Prelievo eco o TAC guidato Fegato Dr. Daniela Amoruso

131 Terapia dell HCC Terapie locoregionali Percutanee ecoguidate Chirurgia Resettiva Trapianto Intra-arteriose Dr. Daniela Amoruso