NAFLD, NASH e rischio di tumori intestinali

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Jacopo Carrara
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1 Riunione Monotematica A.I.S.F In memoriam della Prof.ssa Paola Loria Modena, 8-10 ottobre 2015 NAFLD, NASH e rischio di tumori intestinali Maurizio Ponz de Leon Dipartimento di Medicina Diagnostica, Clinica e Sanità Pubblica Università di Modena e Reggio Emilia 1

tumori intestinali Maurizio Ponz de Leon Dipartimento di Medicina

2 2

3 STEATOSI EPATICA E TUMORI COLORETTALI Sono condizioni cliniche molto frequenti La frequenza è maggiore nei paesi occidentali e ad elevato sviluppo La frequenza è globalmente aumentata dal dopoguerra ad oggi, quindi è in qualche modo correlata al benessere Entrambi sono correlati a dieta, stile di vita e svariati fattori metabolici Ruolo della SINDROME METABOLICA 3

dal dopoguerra ad oggi, quindi è in qualche modo correlata al benessere Entrambi sono

4 SINDROME METABOLICA "Costellazione di fattori, tra i quali obesità, dislipidemia, ipertensione arteriosa, steatosi epatica, diabete di tipo II e malattie cardiovascolari" (Cornier et al, 2008) Alla base della sindrome vi è l insulino-resistenza, condizione nella quale le quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, a cui segue un aumento della concentrazione insulinica a digiuno e dopo pasto Che rapporto può esservi tra Steatosi Epatica, Steatosi non alcoolica, Insulino-resistenza e tumori intestinali? 4

le quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, a cui segue un aumento della concentrazione insulinica

5 In termini molto generali: A causa della insulino-resistenza aumenta la sintesi e la secrezione di svariati mediatori pro-infiammatori (i.e., Insulin Growth Factor, varie interleuchine) Questi mediatori inducono una eccessiva proliferazione cellulare e possono promuovere la crescita neoplastica C è evidenza che ciò possa avvenire anche per i tumori intestinali? Iniziamo da alcune considerazioni epidemiologiche 5

6 ALCUNI DATI SUI TUMORI COLORETTALI Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati circa 1 milione di tumori del colon retto. Ogni anno muoiono circa persone per questi tumori. In Italia i casi annuali sono circa , deceduti circa Uomini e donne sono colpiti quasi allo stesso modo. La sopravvivenza oggi supera il 60%, almeno nei paesi occidentali. 6

000 persone per questi tumori. In Italia i casi annuali sono circa 40.

7 Numero di pazienti affetti da cancro colorettale per anno di registrazione dal 1984 al 2008 ( in progress) Anno di registrazione 7 Numero di casi

registrazione 7 Numero di casi 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992

8 Sopravvivenza cancro specifica: confronto tra i primi 11 anni versus gli ultimi 11 anni di registrazione Sopravvivenza cumulativa Log Rank: 66.6; p< Mesi 8

9 CAUSE DEL CANCRO COLORETTALE Cause % dei casi Sconosciute (solo fattori di rischio) 95 Ereditarietà mendeliana 2-3 Virus (tumori anali) 1-2% Colite Ulcerosa / M. di Crohn < 1 9

10 QUALI SONO I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO Fattori di rischio Fattori protettivi Alimentazione sbagliata, eccessiva Inattività fisica Familiarità Adenomi del colon Alimentazione corretta Attività fisica Screening Aspirina, FANS Malattie infiammatorie intestinali 10

fisica Familiarità Adenomi del colon Alimentazione corretta

11 FATTORI DI RISCHIO E FATTORI PROTETTIVI PER CANCRO DEL COLON IN LISTA D ATTESA Fattori di rischio Fattori protettivi Fumo di sigaretta Uova Carboidrati Formaggi Alcool Uso di antidepressivi Tè verde Flavonoidi (Fagioli, Cipolle) Pesce Selenio, Vit. B6, Vit. B12 Acido folico Vitamina E Acqua Calcio (latte, latticini) Fibra (crusca) Pollo 11

Alcool Uso di antidepressivi Tè verde Flavonoidi (Fagioli, Cipolle) Pesce Selenio,

12 COSA FA BENE MANGIARE? SI NO 12

13 EVIDENZA CLINICA ED EPIDEMIOLOGICA DEL RAPPPORTO FRA NAFLD E TUMORI INTESTINALI Esiste un ampia evidenza a favore dell esistenza di un rapporto fra le due condizioni Gli studi sono sufficientemente concordanti Spiegazioni ed interpretazioni restano al momento speculative 13

rapporto fra le due condizioni Gli studi sono sufficientemente

14 S.T. Hwang et al. J. Gastr. Hepatol. 25:562, pazienti eseguono esami endoscopici La prevalenza di NAFLD nei pazienti con polipi adenomatosi è del 41.5%, vs 30.2% nei pazienti con esame normale (OR 1.28) Gli autori concludono per l esistenza di una associazione tra NAFLD e sviluppo di adenomi colorettali 14

polipi adenomatosi è del 41.5%, vs 30.2% nei pazienti con esame normale (OR 1.

15 V.W-S Wang et al. Gut 60:829, 2011 Pazienti con NAFLD avevano una più alta prevalenza di Adenomi colorettali e di tumori infiltrati rispetto ai controlli Tra i pazienti con NAFLD (con biopsia), quelli con NASH mostravano una significativa maggior frequenza sia di tumori benigni (51% vs 25%, P<0.05) che maligni (34% vs 14%, P<0.01) rispetto alla semplice steatosi Conclusioni: 1) NASH associata a tumori del colon-retto 2) Screening raccomandato in questo sottogruppo 15

rispetto ai controlli Tra i pazienti con NAFLD (con biopsia), quelli con NASH mostravano una significativa maggior

16 T. Stocks et al. Cancer 117:2398, pazienti (età media 44), seguiti per 12 anni Durante il follow-up, 2842 uomini e 1861 donne sviluppano cancro del colon-retto Nei pazienti con S. Metabolica il RR di cancro era 1.25 negli uomini, 1.14 nelle donne (entrambi significativi) Conclusioni: La combinazione dei fattori che compongono la S. Metabolica (tra cui la NAFLD) è correlata ad un aumentato rischio di cancro del colon-retto 16

cancro del colon-retto Nei pazienti con S. Metabolica il RR di cancro era 1.25 negli uomini, 1.

17 H.Shen et al. J. Gastroent. Onc. 5:440, 2014 Meta-analisi, 6263 pazienti, studio su associazione NAFLD e tumori intestinali NAFLD associata agli adenomi colorettali (O.R. 1.74) NAFLD associata al numero di adenomi (O.R. 1.79) Associazione più marcata nella popolazione asiatica rispetto alla europea (O.R. 1.77) Conclusioni: NAFLD significativamente associata allo sviluppo di Adenomi nei pazienti che si sottopongono a screening. Opportunità di stratificare i pazienti 17

adenomi colorettali (O.R. 1.74) NAFLD associata al numero di adenomi (O.R. 1.79) Associazione più marcata nella popolazione asiatica rispetto alla europea (O.

18 E.Fiori et al. Anticancer Res. 35:221, 2015 Studio condotto su 1500 pazienti sottoposti a colonscopia per screening Prevalenza di adenomi e di carcinomi significativamente più alta nei pazienti con sindrome metabolica Tra i vari componenti della Sindrome Metabolica, Obesità e Steatosi epatica erano i soli fattori di significato statistico indipendente Conclusioni: La S. Metabolica (Obesità, Steatosi) è un fattore di rischio per adenomi e cancro colorettali 18

carcinomi significativamente più alta nei pazienti con sindrome metabolica Tra i vari componenti della Sindrome

19 N.T. Taurin et al. Ther. Adv. Gastroent. 4:169, 2011 E uno dei pochi articoli in cui non è stato dimostrato un aumento di incidenza di adenomi colorettali in pazienti con NAFLD Lo studio è di piccole dimensioni (233 pazienti) La frequenza di adenoma del 25.1% nei controlli (35/139) e del 24.4% nei pazienti con NAFLD (23/94) 19

incidenza di adenomi colorettali in pazienti con NAFLD Lo studio è di piccole

20 Possibili Meccanismi Patogenetici (1) NAFLD Insulino Resistenza Tumori benigni e maligni del colon-retto Condizione Preinfiammatoria Promozione della Proliferazione cellulare. Inibizione della Apoptosi Produzione di Citochine (TNF, Interleuchine, Insulin-like GC) 20

Preinfiammatoria Promozione della Proliferazione cellulare.

21 Possibili Meccanismi Patogenetici (2) NAFLD Insulino Resistenza Tumori benigni e maligni del colon-retto Bassi livelli sierici di Adiponectina Stimolo alla proliferazione cellulare Aumentata produzione di VEGF e altri fattori angiogenici 21

22 Possibili Meccanismi Patogenetici (3) Sindrome Metabolica Obesità Tumori benigni e maligni del colon-retto Steatosi NAFLD, NASH Stimolo alla proliferazione cellulare Inadeguata inattivazione da parte del fegato di svariati fattori di crescita e mediatori della flogosi 22

23 NAFLD E PROGNOSI DEI TUMORI COLORETTALI I tumori maligni colorettali sono, sotto l aspetto prognostico, strettamente correlati alla Stadiazione al momento della diagnosi Esistono in letteratura dati su un possibile effetto della NAFLD (e, più in generale, della steatosi) sulle prognosi dei tumori colorettali I risultati di tali studi non sono tuttavia univoci e concordanti 23

24 M.N.Vausanen et al. Am. J. Path. 175:355, 2009 In alcuni ceppi murini è possibile indurre steatosi e danno epatico con una dieta ricca di grassi Nella steatosi cos indotta è più facile che attecchiscano metastasi epatiche da cellule neoplastiche colorettali (Mc38) inoculate nella milza Gli autori concludono che il microambiente della NAFLD indotto sperimentalmente nel topo favorisce lo sviluppo e la progressione di metastasi (quindi ha un effetto prognostico negativo) 24

25 V.W. Min et al. Clin. Res. Hepat. Gastroent. 36:78, 2011 Gruppo di 227 pazienti con tumori maligni colorettali e accurata valutazione ecografica addominale Nel 26% dei casi viene documentata una NAFLD La sopravvivenza a 1.3 e 5 anni non era differente fra pazienti con o senza NAFLD Conclusioni: la presenza di NAFLD non influenza la prognosi di pazienti con tumori colorettali infiltranti 25

26 E.Parkin et al. HPB 15: 463, pazienti con cancro del colon che vengono sottoposti ad interventi di resezione; di questi, 1793 hanno steatosi documentata in ecografia I pazienti con steatosi presentano una più favorevole sopravvivenza a 5 anni (47.4 vs 43.0%, P < 0.01) Conclusioni: prognosi migliore per i pazienti con cancro colorettale ed evidenza di steatosi. Gli autori non offrono spiegazioni, e considerano i risultati paradossali (ma meritevoli di altri studi) 26

27 Y. Jie et al. Medicine 94 (5): 463, pazienti operati per cancro del colon vengon oseguiti per cinque anni dalla diagnosi 1/3 dei pazienti presentavano NAFLD (ecografia) La sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni era significativamente più favorevole nei pazienti con NAFLD (P < 0.05, 0.02 e 0.03) Conclusioni: NAFLD può svolgere un ruolo protettivo sulla sopravvivenza dei pazienti operati di cancro colorettale 27

28 Int. J. Colorectal Dis. 28: 1065, 2013 Su 604 pazienti operati per tumori colorettali stadio I-III, 63 (10.4%) mostravano segni ecografici di steatosi epatica La sopravvivenza totale e la sopravvivenza libera da malattie risultavano significativamente più alte tra i pazienti con steatosi epatica (P < 0.04 e 0.006) Conclusioni: Le metastasi da cancro del colon sembrano meno frequenti nel fegato steatosico. La steatosi potrebbe generale un microambiente sfavorevole allo sviluppo di metastasi 28

29 CONCLUSIONI Esistono prove convincenti sull associazione (epidemiologica) tra NAFLD, Sindrome Metabolica e tumori del grosso intestino Le interpretazioni patogenetiche di tale associazione sono ancora solo speculative e si basano più o meno direttamente sul concetto di insulino-resistenza Vi sono ancora pochi dati sul possibile ruolo della NAFLD sulle prognosi dei pazienti con tumori maligni del colon-retto 29

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