BIOLOGIA DELL INVECCHIAMENTO

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1 BIOLOGIA DELL INVECCHIAMENTO Invecchiamento come processo fisiologico Invecchiamento dovuto all insorgenza di patologie: Malattie cardiovascolari Cancro Il processo di BIOSENESCENZA implica le caratteristiche seguenti: 1. è deleterio 2. è progressivo 3. è intrinseco 4. è universale INVECCHIAMENTO BIOLOGICO FISIOLOGICO PATOLOGICO Normale evoluzione dei processi biologici Comparsa precoce o abnorme di segni e sintomi di decadimento psico-fisico L invecchiamento è un processo biologico caratterizzato da un progressivo decadimento dei meccanismi di difesa verso le normali variazioni dell ambiente esterno. Fattori responsabili dell invecchiamento: INTERNI (genetici): 20-40% ESTERNI (stile di vita): 60-80% stress, alimentazione, attività fisica, inquinamento ambientale, fumo, radiazioni ionizzanti La principale causa di morte in età avanzata è l aumentata vulnerabilità dell organismo alle malattie le capacità funzionali diminuiscono dai 30 anni dello 0,8% per ogni anno la probabilità di morte dopo i 30 di morte raddoppia ogni 8 anni Che cosa causa questo naturale declino? L ipotesi più accreditata è che l invecchiamento sia in massima parte geneticamente determinato: 1. La durata della vita di figli nati da soggetti longevi è maggiore rispetto a quella di nati da genitori non longevi; 2. La coesistenza di longevità nei gemelli omozigoti (nati da un solo uovo) è due volte maggiore rispetto agli eterozigoti (nati da uova diverse); 3. Ogni specie presenta una caratteristica durata massima della vita, che è fissa. 1

2 SPECIE Topo Scarafaggio rospo Coccodrillo Elefante Aquila reale Storione Tartaruga Uomo Sequoia gigante DURATA MASSIMA DELLA VITA 3 anni 5-10 anni 36 anni 60 anni 77 anni 80 anni 100 anni anni 113 anni 4000 anni 4. Una malattia definita Sindrome da invecchiamento precoce sembra essere causata da mutazioni di un singolo gene; 5. Classici esperimenti dimostrano che i fibroblasti si moltiplicano un numero di volte che è in diretta relazione con la longevità della specie; 6. Salvo rare eccezioni, per ogni specie, il maschio vive meno della femmina. Questo fenomeno è stato messo in relazione con la presenza di qualche gene nei cromosomi sessuali. L organismo umano si rinnova continuamente e non è più lo stesso nel giro di pochi anni. Le cellule vengono continuamente sostituite ma l invecchiamento non và espresso in termini di cellule singole bensì di linee cellulari. 2

3 Quando fibroblasti umani normali sono fatti crescere su piastre di laboratorio, si dividono per molte volte per un periodo di mesi, cessano poi lentamente di dividersi e alla fine muoiono l invecchiamento di linee cellulari normali è una proprietà innata delle cellule stesse. Ulteriori divisioni mitotiche si possono ottenere rimuovendo le cellule dalla coltura madre e distribuendole in altre due bottiglie. Quando fibroblasti normali perdono la capacità di riprodursi non cessano di dividersi improvvisamente mentre la popolazione si avvicina al limite delle duplicazioni aumenta il tempo necessario alle colture figlie per giungere a confluenza non raggiungono più la confluenza. Ma qual è il meccanismo che controlla la limitata capacità proliferativa? Esperimenti con citocalasina B (nuclei di cellule giovani trasferiti in cellule anziane e viceversa). I risultati degli esperimenti preliminari sembrano confermare che l orologio ha sede nel nucleo. 3

4 Appare evidente che nelle cellule normali è presente qualche tipo di meccanismo a tempo che ne regola le capacità funzionali e riproduttive: Cellule che si duplicano più velocemente Cellule più specializzate I più importanti cambiamenti connessi con l invecchiamento si verificano nelle cellule altamente specializzate piuttosto che in quelle a rapida divisione.: Capacità di utilizzo dei nutrienti Variazioni nell espressione e nella riparazione del materiale genetico Vie metaboliche Attività di alcuni enzimi chiave Morfologia degli organelli e della superficie cellulare Qual è dunque il meccanismo alla base dei cambiamenti che nella maggior parte delle cellule si accompagnano all invecchiamento? L attuale attenzione degli studiosi è focalizzata essenzialmente su due teorie dell invecchiamento, che vedono entrambe come attore principale il DNA. Esposito (1983) ha classificato le interpretazioni del processo di invecchiamento in 3 categorie: 1. Causali 2. Sistemiche 3. Evoluzionistiche CAUSALI Per quanto riguarda le spiegazioni causali dell invecchiamento, Esposito le ha divise in 5 gruppi principali: Teoria delle mutazioni somatiche Teoria delle mutazioni genetiche Teoria del logoramento Teoria dei legami crociati Teoria dell accumulo Teoria delle mutazioni somatiche Secondo questa teoria la durata massima della specie dipende dalla struttura dell organismo e dalla dose di effetti mutageni che può sopportare (es: radiazioni ionizzanti). Teoria delle mutazioni genetiche Secondo questa teoria formulata inizialmente da Medvedev, postula che i meccanismi di riparo del danno non funzionano correttamente determinando un accumulo di errori nella sintesi proteica fino a portare a morte cellulare. 4

5 Teoria del logoramento Secondo tale teoria il danno viene attribuito a fattori biochimici (radicali liberi), a modificazioni nell attività biologica degli enzimi. Teoria dei legami crociati Secondo tale teoria la causa di invecchiamento è da attribuirsi alla formazione di legami crociati intermolecolari o intramolecolari che alterano la struttura e quindi la funzione delle macromolecole (si conoscono effetti di questo tipo di parte dei radicali liberi; reazione di Maillard). Teoria dell accumulo Tale teoria postula che la causa di invecchiamento sia legata all accumulo di alcune sostanze che col tempo esplicano un effetto dannoso (lipofuscina, neurofibrille accumulate nel cervello, collageno). SPIEGAZIONI SISTEMICHE Per quanto riguarda le spiegazioni sistemiche dell invecchiamento: Teoria di programma Teoria del programma scaduto Teoria dell immunizzazione Teorie organiche Teoria di programma L invecchiamento è controllato da geni che sono attivati dopo che è stata raggiunta la maturazione dell organismo oppure in seguito a fenomeni di feed-back negativo o positivo che agiscono sui diversi compartimenti cellulari. Questa teoria considera il numero di divisioni limitate per le linee cellulari (fibroblasti fibroblasti umani). 5

6 1 Teoria Dopo un certo periodo di tempo, l informazione genetica, che fluisce dal DNA all RNA e da questo enzima ad altre molecole proteiche possa essere sempre più soggetta ad errori. 2 Teoria Il messaggio genetico è altamente ridondante le sequenze ripetute sono normalmente represse ma se un gene attivo viene danneggiato è rimpiazzato da una delle copie di riserva. Tutti i geni ripetuti vengono trascritti, gli errori si accumulano e insorgono deficienze fisiologiche che portano ai cambiamenti tipici dell invecchiamento La specie a vita più lunga avrebbe un DNA più ridondante rispetto a quelle a vita più breve. 3 Teoria I cambiamenti legati all età sono semplicemente la continuazione dei normali segnali genetici che regolano lo sviluppo di un animale dal momento del suo concepimento alla sua maturità sessuale. Le tre ipotesi potrebbero operare simultaneamente e non si escludono l una l altra, ma ci sono due linee cellulari che sfuggono all ineluttabilità dell invecchiamento: Cellule neoplastiche Cellule germinali 6

7 Teoria della Senescenza programmata (teoria dell orologio biologico) L invecchiamento è il risultato dei un programma genetico predeterminato: un vero e proprio orologio biologico marca il ciclo vitale della cellula portandola inevitabilmente verso l inattività e la morte. Teoria della Senescenza non programmata (detta anche teoria stocastica) L invecchiamento è un fenomeno del tutto casuale, dovuto all accumulo di errori acquisiti nel corso del tempo dalle molecole contenenti l informazione genetica, a causa di stress, infezioni, traumi, fattori dietetici negativi, sollecitazioni varie. PER QUANTO RIGUARDA LE SPIEGAZIONI EVOLUZIONISTICHE DELL INVECCHIAMENTO la biosenescenza può essere considerata come un processo che ha tre interpretazioni: - adattamento positivo dovuto a una pressione selettiva continua - adattamento residuo - adattamento neutrale 7