Farmaci allucinogeni o psichedelici

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1 Farmaci allucinogeni o psichedelici Droghe vegetali Funghi Cactus Cannabis Atropa belladonna Salvia divinorum Derivati sintetici LSD MDMA (ecstasy) Fenciclidina

2 Effetti farmacologici distorsioni percettive amplificazione sensoriale aumento delle capacità introspettive usi rituali religiosi effetti sfavorevoli psicosi deficit memoria deficit cognitivi

3 Meccanismi d azione agonisti serotonergici psylocybe, peyote, LSD, ecstasy antagonisti muscarinici solanacee agonisti cannabinoidi cannabis antagonisti glutammato fenciclidina, ketamina agonisti oppioidi salvia divinorum

4 5HT-1 A,B,D,E,F 5HT-2 Recettori serotonergici inibitori: AMPc, K + temperatura corporea, umore A,B,C 5HT-3 inibitori, eccitatori: fosfolipasi C processi psichici, motilità facciale eccitatori: Na + vomito 5HT-4, -5, -6, -7

5 Allucinogeni serotonergici Inibizione nuclei del rafe LSD agonista 5-HT1A Inibizione rilascio 5-HT Mescalina no agonista Ipotesi desueta

6 Allucinogeni serotonergici Modulazione Locus coeruleus Agonisti 5-HT2A LSD e mescalina Inibizione attività tonica spontanea via GABA GABA-A Facilitazione attività fasica da stimoli sensoriali via glutammato NMDA

7 Allucinogeni serotonergici Attivazione Neocortex Stimolazione neuroni glutammergici corticali Diretta Recettori 5-HT2A Indiretta 5-HT da n. rafe Agonisti 5-HT2A Recettori 1-adrenergici NA da l. coeruleus Agonisti 5-HT2A nel l. coeruleus Recettori 5-HT2C?

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9 Ecstasy Metilen-diossi-metamfetamina (MDMA) N-etil-metilendiossi-amfetamina (MDEA) metilendiossi-amfetamina (MDA) dimetossimetil-amfetamina (STP) metossimetildiossiamfetamina (MMDA) Piperazine benzilpiperazina (BZP) 1-m-trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) MDMA similitudine strutturale con mescalina

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11 MDMA Farmacocinetica Assorbimento orale mg scarsa volatilità Metabolismo epatico emivita 8 ore CYP2D6 MDA saturato per elevati dosaggi

12 Meccanismo d azione Aumentato rilascio/inibizione ricaptazione 5-HT noradrenalina dopamina R(-) isomero più attivo Agonista diretto 5-HT 2A, 2, M 1, H 1 Recettori amine traccia

13 Effetti acuti Aumento veglia Euforia Aumento percezioni sensoriali Stimolazione sessuale Aumento socializzazione

14 amfetamino-simili Effetti avversi acuti nervosismo, insonnia, cardiovascolari alterazioni intellettive disturbi della memoria contrazioni muscolatura bruxismo dolori muscolari disturbi comportamentali ipertermia

15 Ipertermia effetto diretto + attività motoria + ambiente comune ad altre amfetamine rabdomiolisi necrosi muscolare permanente mioglobinuria insufficienza renale epatotossicità deplezione glutatione coagulazione intravascolare disseminata terapia trombosi ed emorragie integrazione elettroliti possibile edema cerebrale convulsioni, compressione tronco encefalico raffreddamento, dantrolene

16 Pathophysiological Mechanisms in Rhabdomyolysis-Induced Acute Kidney Injury Bosch X et al. N Engl J Med 2009;361:62-72

17 Effetti cronici SNC Riduzione 5-HT e metaboliti degenerazione terminali nervosi inibizione triptofano idrossilasi riduzione carrier up-regulation recettori Disturbi psichici depressione, paranoia, allucinazioni Deficit memoria alterazioni EEG Ecstasy 2 cps/die per 4 gg.

18 Tolleranza e dipendenza Aumento frequenza somministrazione Riduzione effetto euforizzante Aumento effetti sfavorevoli Variabile capacità di indurre dipendenza dati contrastanti nell animale legata all attività amfetamino-simile

19 Agonisti serotonergici diretti dietilamide dell acido lisergico (LSD) LSA psilocina, psilocibina mescalina dimetiltriptamina (DMT) 5-MeO-DMT bufotenina dietiltriptamina (DET) dimetilserotonina harmalina ayahuasca

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21 Meccanismo d azione Stimolazione neuroni glutammergici corticali Agonista recettori 5- HT2A Aumento 5-HT da n. rafe Modulazione NA da locus coeruleus Recettori 5-HT2C? Agonismo 5-HT1A inibizione neuroni serotonergici n. rafe Ruolo minore

22 Amine traccia Produzione endogena Presenti in alimenti Cibi fermentati Cioccolato Tabacco Sintesi da AADC Metabolismo da MAO Effetti amfetaminosimili reuptake/ rilascio catecolamine

23 Neurotrasmettitori Amine traccia Assenti vescicole di secrezione Elevata lipofilia Basse concentrazioni neuronali Diffusione Recettori TAAR TAAR1 e TAAR4 Attivati anche da catinone, MDMA

24 Farmacocinetica LSD Rapido assorbimento orale dose g inizio effetti 1 h picco max. 2-4 h emivita 5 h DMT mg Per os in Ayahuasca Armina Inibitore MAO-A Fumo Durata 30 min

25 Farmacocinetica Psilocybe 1-2 g funghi secchi 4-20 mg psilocibina Durata effetti 2-4 ore Peyote mg mescalina Durata effetti 3-6 ore Emivita 6 ore

26 Effetti farmacologici Distorsioni percettive, allucinazioni Alterazioni dell umore, depressione, paranoia, attacchi di panico bad trips Rx.: diazepam, no antidopaminergici Stimolazione sistema simpatico

27 Tossicità Acuta no diretti effetti tossici comportamento irresponsabile Cronica necessaria supervisione disturbi percettivi persistenti immagini fluttuanti o persistenti, lampi di luce aumentati da stress, stanchezza, oscurità, cannabis schizofrenia

28 Tolleranza e dipendenza Rara assunzione giornaliera Tolleranza non frequente Tachifilassi dopo dosi ravvicinate crociata tra LSD, mescalina, psilocina desensibilizzazione 5-HT2A No dipendenza Anche nell animale Assente sindrome da astinenza

29 Fenciclidina e ketamina Anestetici dissociativi anestesia con sguardo fisso, volto inespressivo, movimenti involontari allucinazioni, delirio, aggressività ketamina utilizzata in clinica fenciclidina solo d abuso via orale e inalatoria

30 Meccanismo d azione Antagonista glutammato recettore NMDA sito specifico per PCP Agonista Inibizione reuptake dopamina

31 Recettori sigma Inizialmente recettori oppioidi N-allilnormetazocina 1 e 2 Ligandi chimicamente non correlati benzomorfani aloperidolo, anticonvulsivanti PCP, cocaina, amfetamina, DMT inibitori CYP450, MAO neuropeptide Y, neurosteroidi

32 Recettori sigma Intracellulari Mobilizzazione Ca 2+ Modulazione postsinaptica Memoria Umore

33 Tolleranza e dipendenza Presenti nell animale astinenza: sonnolenza, tremori, convulsioni, diarrea, bruxismo Nell uomo assunzione intermittente rari casi dipendenza

34 Protossido di azoto Xenon Gas anestetici gas anestetici uso odontoiatrico propellenti per pasticceria antagonisti NMDA disinibizione comportamentale allucinazioni Nitrito di amile vasodilatazione

35 benzene toluene idrocarburi alifatici alogenati tossicità cuore aritmie sensibilizzazione alle catecolamine fegato rene midollo osseo SNC e SNP Solventi

36 Salvia divinorum Salvinorina A diterpene Assorbimento orale Inalazione Dose g Emivita 75 min Metabolismo CYP 2D6, 2E1 MDR-1

37 Meccanismo d azione Agonista oppioide Non interazioni 5-HT2A DA putamen, no nucleus accumbens Modulazione allosterica negativa recettori Agonista cannabinoidi Inibizione catabolismo endocannabinoidi Tossicità Dipendenza Agonista D2?