ottimizzazione della terapia ormonale sostitutiva

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1 convegno di aggiornamento approccio diagnostico e terapeutico nei soggetti con noduli tiroidei ottimizzazione della terapia ormonale sostitutiva Gabriella Angeletti

2 la terapia sostitutiva dell ipotiroidismo cenni storici 17 sec. Cina: uso di tiroide essiccata e di alghe 19 sec. 20 sec. George Murray (ingl.): estratti di tiroide di pecora sc inizia l uso di estratti di tiroide x os 1914 Kendall isola una sostanza bio-attiva, inizialmente chiamata Tiroxina (T4) 1927 sintesi della tiroxina (T4) ed uso nei primi due pazienti con ipotiroidismo 1949 sintesi del sale sodico della tiroxina (L-T4 o levotiroxina) con migliore assorbimento > 1970 estratti di tiroide vengono gradualmente sostituiti da L-T4 attualmente L-T4 : trattamento di scelta nell ipotiroidismo

3 Preparati di L-tiroxina disponibili Compresse a varia posologia (mcg) mcg Soluzione alcolica in gocce 7 gocce : 25 mcg 1 goccia : 3.57 mcg soluzione alcolica pre-dosata in flaconcini da 1 ml a varia posologia mcg Syntroxine BRACCO Tiche IBSA capsule molli di gelatina, contenenti L-Tiroxina dissolta in glicerina a varia posologia da 12.5 mcg a 200 mcg

4 L-T4 in soluzione alcolica in gocce concentrazione 1 ml = 28 gocce = 100 mcg L-T4 (243 mg di alcol/ml) 0.25 ml = 7 gocce = 25 mcg L-T4 (61 mg di alcol/dose) 1 goccia = 7 mcg L.T4 L-T4 in soluzione alcolica in flaconcini pre-dosati concentrazione 1ml = mcg L-T4 (243 mg di alcol/ml)

5 modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina tappe assorbimento L-tiroxina, in formulazione cp assunzione x os in condizioni ideali livello gastrico dissolvimento della cp livello intestinale (digiuno -ileo) assorbimento l-tiroxina digiuno di timing assunzione di altri farmaci interferenza con condizioni gastriche patologiche (ad es. gastriti) e farmaci (NB: la riduzione del ph ac. interferisce con il successivo assorbimento intestinale) interferenza con patologie intestinali (ad es. m.celiaca) e farmaci in condizioni ottimali l assorbimento x os della L-tiroxina (cp) si assesta intorno al 40-80%

6 modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina tappe assorbimento L-tiroxina, in soluzione alcolica al 28.8% (1 ml =243 mg etanolo) assunzione x os in condizioni ideali livello gastrico dissolvimento della cp livello intestinale (digiuno ed ileo) assorbimento l-tiroxina digiuno < 30 segue assorbimento parziale della soluzione alcolica a livello della mucosa orale (5%) timing assunzione di altri farmaci assorbimento sempre parziale a attraverso la mucosa gastrica (15%) interferenza con condizioni gastriche patologiche (ad es. gastriti) e farmaci massimo assorbimento nell intestino tenue (80%) interferenza con patologie intestinali (ad es. m.celiaca) e farmaci in condizioni ottimali l assorbimento x os della L-tiroxina in soluzione alcolica si assesta intorno al 70-80%

7 modalità di assorbimento dei vari preparati di L-tiroxina tappe assorbimento L-tiroxina, in capsule gelatinose assunzione x os in condizioni ideali livello gastrico solo passaggio senza dissolvimento della cps livello intestinale dissoluzione della cps assorbimento l-tiroxina digiuno non necessario non assorbimento della L-tiroxina non interferenza con ph gastrico non interferenza con patologie gastriche non interferenza con farmaci massimo assorbimento nell intestino tenue probabile interferenza con patologie intestinali (ad es. m.celiaca) e farmaci assorbimento dichiarato dall industria 100%

8 ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI Estratti di tiroide essiccata Associazioni L-Tiroxina e Liotironina Liotironina sodica

9 ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI Estratti di tiroide essiccata problemi correlati al prodotto di estrazione possibilità di residui di proteine animali antigeniche variabilità nel tipo di residui di provenienza animale, diversi da LT4 e LT3 difficoltà a mantenere stabile l eutiroidismo raggiunto per l elevato rapporto LT4/LT3 estrattive nonostante il basso costo, per i problemi correlati all estrazione, gli estratti di tiroide essiccata non possono essere considerati il farmaco di prima scelta per il trattamento dell ipotiroidismo

10 ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI Associazioni L-Tiroxina e Liotironina Formulazioni farmaceutiche: => industria farmaceutica in due formulazioni: Tiroideibsa LT mcg + LT mcg Tiroideibsa LT mcg + LT mcg R LT4/LT => prodotto galenico magistrale farmacodinamica della Liotironina assorbimento (circa 85%) ed eliminazione rapidi attività 5 volte superiore alla L-tiroxina mcg LT3 = 100 mcg LT4

11 ALTRE FORMULAZIONI CONTENENTI ORMONI TIROIDEI Liotironina sodica formulazioni farmaceutiche LioTir e Titre : cp 20 mcg comparazione LT3 (40 mcg) con LT4 115 mcg x mantenere livelli di simili TSH => N somministrazioni: LT3: 3/die LT4: 1/die => Effetti collaterali: tachicardia tremori ansia LT3: più frequenti, associate al picco di assorbimento LT4: poco frequenti, per l assorbimento più lento

12 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo caratteristiche del paziente patologie del paziente che alterano l assorbimento di L-T4 farmaci e alimenti che alterano l assorbimento di L-T4 farmaci che alterano il trasporto di L-T4 farmaci che alterano il metabolismo di L-T4

13 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo caratteristiche del paziente eziologia dell ipotiroidismo aderenza alla terapia età e genere peso corporeo attuale e ideale, massa magra gravidanza polimorfismo della deiodinasi

14 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo caratteristiche del paziente gravidanza : fisiologici adattamenti - aumento del fabbisogno di iodio (dalla fine del 1 trim.) - aumento della clearance dello iodio - riduzione della concentrazione plasmatica di iodio - se presente J-insufficienza: incremento volume tiroide - azione tireotropa di hcg: - stimolazione funzione tiroidea e - soppressione del TSH: 20% delle gravide hanno valori di TSH < norma, in assenza di sintomatologia clinica

15 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo caratteristiche del paziente gravidanza : fisiologici adattamenti - aumento della concentrazione di TBG x aumento estrogeni. - Valori fisiologici della funzione tiroidea in gravidanza: T4 tot e TBG aumentano entro 6-8 settimana di gestazione e rimangono tali per tutta la gravidanza. FT4 e TSH più bassi rispetto allo stato di non gravidanza con tendenza a diminuire nel proseguo della gestazione.

16 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo patologie e condizioni fisiologiche che interferiscono con l assorbimento di L-T4 Gastrite Malattia Celiaca Intolleranza al lattosio Obesità grave Invecchiamento

17 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo alimenti bevande e fibre alimentari alteranti l assorbimento di L-T4 - alimenti ricchi di fibre - soia, compreso il latte di soia - caffè espresso cause: - diminuzione dell acidità gastrica per effetto tampone di alcuni cibi - fibre (crusca in primis) : rallentamento dell assorbimento degli alimenti e della L-T4 assunta

18 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo farmaci, integratori ed eccipienti inerti alteranti l assorbimento di L-T4 calcio carbonato anti-acidi colestiramina sucralfato orlistat chelanti del fosforo solfato di ferro colesevelam inibitori pompa protonica

19 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo farmaci che alterano il trasporto di L-T4, incrementando i livelli di TBG estrogeni raloxifene oppioidi fluorouracile tamoxifene clofibrato mitotane capecitabina

20 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo farmaci che alterano il trasporto di L-T4, riducendo i livelli di TBG androgeni steroidi anabolizzanti glucocorticoidi

21 fattori che influenzano la posologia della L-Tiroxina nel trattamento sostitutivo dell ipotiroidismo farmaci che alterano il metabolismo della L-T4 fenobarbital carbamazepina sertralina fenintoina rifampicina imatinib

22 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina OBIETTIVI: => restituire l eutiroidismo nei tessuti corporei => alleviare i sintomi dell ipotiroidismo => normalizzare il TSH serico (in caso di ipotiroidismo primitivo) NB: il TSH, relativamente alla terapia sostitutiva con L-Tiroxina, è un sensibile indicatore della quantità di FT4 in circolo, farmacologicamente raggiunta

23 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina persone giovani e sane è possibile: - iniziare con la presupposta posologia definitiva - iniziare con il 50% della presupposta posologia definitiva - iniziare con la posologia presunta in base al peso corporeo (adulto: mcg/kg peso corporeo)

24 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina persone con tiroidite di Hashimoto iniziare con posologia ridotta da aumentare gradualmente parallelamente al deterioramento della funzione tiroidea persone con minima funzione tiroidea residua: la posologia sostitutiva è di circa 1.6 mcg/kg pc

25 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina persone anziane con/senza complicanze CV persone con rischio o presenza di malattie CV - iniziare con una posologia ridotta (ad es. 25 mcg/die) - incrementare gradualmente fino a mcg/kg pc NB:talvolta posologia finale <1.0 mcg/kg pc la posologia sostitutiva finale decresce con l età e lo stato di salute

26 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina Anziani longevi (>85 anni), senza disabilità e sintomi depressivi presentano valori di TSH ai limiti alti o poco superiori alla norma

27 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina ipotiroidismo e concomitante insufficienza surrenalica correggere prima il deficit corticosteroideo (terapia sostitutiva con idrocortisone o cortone) quindi iniziare il trattamento sostitutivo con L-T4

28 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina ipotiroidismo secondario a deficit di TSH (patologia ipofisaria) il criterio guida è il valore di FT4 farmacologicamente raggiunto (metà superiore del range di normalità) Ferretti E : JCEM 1999 Slawik M : JCEM 2007

29 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina durante lo stato gravidico donne già in trattamento con L-T4 pre-gravidanza aggiustare il trattamento x mantenere TSH < 2.5 uu/ml (ideale TSH circa 1.2 uu/ml) modifica del trattamento precedente durante gravidanza: 75% delle donne: aumento della posologia del 30-50% 25% delle donne: non necessario incremento della posologia => suggerimento: incrementare con l avvio della gravidanza 2 cp di L-T4 in atto/settimana (Yassa et Al: JCEM 2010)

30 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina durante lo stato gravidico TSH limiti di riferimento durante la gestazione: primo trimestre: miu/l; secondo trimestre: miu/l; terzo trimestre: miu/l. controlli durante il trattamento sostitutivo in gravidanza: cadenza 40 gg

31 La Terapia sostitutiva con L-Tiroxina SUGGERIMENTI per il TRATTAMENTO SOSTITUTIVO con L-Tiroxina nel post-partum donna non in trattamento con L-T4 pre-gravidanza sospendere gradualmente LT4, quindi controllare la funzione tiroidea donna già in trattamento con L-T4 pre-gravidanza riprendere la posologia precedente tiroidite di Hashimoto possibile progressione della patologia nel post-partum e necessità di incremento della posologia sostitutiva di L-T4 rispetto al pregravidanza Loh JA et Al: Thyroid 2009 Galofré JC et Al Thyroid 2010

32 l ottimizzazione della terapia ormonale sostitutiva giudicata attraverso il TSH dipende per ogni singolo paziente dall età e dal genere da patologie co-esistenti da farmaci e nutrienti interferenti con l assorbimento, il trasporto e la metabolizzazione di L-T4 soggetti senza disordini della tiroide solitamente mantengono livelli serici di TSH entro range individuali relativamente stretti, tanto che variazioni del TSH di 0.75 uu/ml possono portare il soggetto al di fuori del suo range personale fisiologico (Baloch Z: Thyroid 2003)

33 l ottimizzazione della terapia ormonale sostitutiva giudicata attraverso il TSH obiettivo proposto x la terapia sostitutiva => restituire l eutiroidismo nei tessuti corporei => alleviare i sintomi dell ipotiroidismo => normalizzare il TSH serico (ipotiroidismo primitivo) il TSH normalizzato dalla terapia sostitutiva è comunque il marker più sensibile dell adeguatezza della terapia sostitutiva Anche altri parametri sono degli end-organ marker di risposta alla L-T4: - normalità funzionale di altri organi - cuore ossa muscoli tessuto adiposo cervello - parametri di risposta tissutale all azione di L-T4 - SHBG, osteocalcina, N-telopeptide, CHO, CPK, ferritina, ACE glutatione-transferasi, glucosio-6-p-deidrogenasi ecc Langdahk BT : EJE Ferretti E : JCEM Escobar-Morreale HF: JCEM 2005