Liofilizzazione LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI PRODUTTIVI. PROF.SSA MAURIZIA SEGGIANI tel:

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1 Liofilizzazione LEZIONI DI CONTROLLO E SICUREZZA DEI PROCESSI PRODUTTIVI IN AMBITO FARMACEUTICO PROF.SSA MAURIZIA SEGGIANI maurizia.seggiani@unipi.it tel:

2 La liofilizzazione (freeze-drying) è un tecnica particolare di essiccamento basata sulla sublimazione (passaggio di fase diretto solido-vapore) del solvente previamente congelato. Il processo viene definito anche crio-essiccamento o crio-sublimazione. Con la liofilizzazione si ottiene un prodotto a basso tenore di umidità residua e una struttura molto porosa che ne consente mediante aggiunta di solvente una rapida solubilizzazione. Principio fisico Portando un sistema acquoso al di sotto del punto triplo (0,098 C e 4,8 mmhg) la rimozione dell'acqua può avvenire soltanto per sublimazione.

3 La liofilizzazione è un procedimento di essiccazione complesso costoso, dati i bassi valori di temperatura (nettamente inferiori alla temperatura ambiente) che di pressione (vuoto) richiesti. Pertanto si utilizza quando gli altri sistemi di essiccamento possono compromettere le proprietà prestazionali del prodotto. Infatti: Attraverso il passaggio diretto da solido a vapore (sublimazione dell'acqua dal materiale preventivamente congelato), la rimozione dell'acqua (solvente) non comporta fenomeni di migrazione delle sostanze solubili prodotto conserva la distribuzione originaria dei vari componenti. L'elevata porosità del liofilizzato consente un ottima re-idratabilità. Nel corso del processo la temperatura del prodotto può essere mantenuta al di sotto dei livelli considerati pericolosi (composti termolabili). riduzione dei fenomeni di alterazione (denaturazione proteica, imbrunimento non enzimatico, reazioni enzimatiche, perdita di sostanze volatili)

4 Impieghi: La liofilizzazione è ampiamente utilizzata per la produzione di derivati del plasma, di antibiotici, di batteri deidratati, di vaccini. Infatti essiccare a temperature elevate ad es. prodotti alimentari (succhi di frutta) può portare alla perdita di caratteristiche organolettiche (sapori e odori), così come l essiccamento del plasma può portare a denaturare le proteine. Quando la quantità di soluto nella soluzione da liofilizzare è minima, si aggiunge alla soluzione una sostanza di supporto al fine di dare corpo al liofilizzato. Tali sostanze possono essere ad es. mannitolo o glicocolla.

5 Fasi del processo di liofilizzazione: Preparazione del materiale da trattare Congelamento Liofilizzazione Rottura del vuoto e confezionamento finale

6 Preparazione del materiale da trattare Tale fase comprende le seguenti operazioni: Dissoluzione o sospensione nel solvente delle sostanze attive e dell eventuale supporto; Filtrazione normale o sterilizzazione della soluzione*; Ripartizione della soluzione o sospensione in contenitori, generalmente fiale o flaconcini oppure in bacinelle (liofilizzazione in bulk). * la liofilizzazione non è un'operazione "risanante", si deve partire da materie prime sane (spesso consigliabile una pastorizzazione lampo).

7 Congelamento Il congelamento deve essere eseguito ad alta velocità un elevata velocità di congelamento impedisce durante la cristallizzazione dell'acqua la formazione di gradienti di concentrazione denaturazione del prodotto per separazione selettiva dei componenti. Non esiste una velocità ideale, va studiata caso per caso in relazione al tipo di prodotto da liofilizzare. Alta velocità di congelamento porta alla formazione di cristalli di piccole dimensioni che porta vantaggi per: struttura finale attitudine alla reidratazione qualità organolettiche in generale. LIOFILIZZAZIONE La temperatura utilizzata dovrebbe risultare sufficiente a garantire la solidificazione anche delle soluzioni eutettiche a più basso punto di fusione. Sistemi di congelamento Evaporazione sotto vuoto (utilizzato solo in alcuni apparecchi da laboratorio); Congelamento per raffreddamento (utilizzato nella pratica industriale).

8 Congelamento per raffreddamento Il prodotto, sia ripartito in fiale/flaconi o in bulk, viene generalmente posto in vassoi e congelato nella camera di liofilizzazione stessa mediante piastre refrigerate o in adatti pre-congelatori (pratica ormai in via di abbandono data la necessità di disporre di un ulteriore apparecchiatura e della movimentazione che comporta rischi dal punto di vista microbiologico). Per un rapido e completo congelamento è necessario disporre il materiale su di una ampia superficie e minimizzare lo spessore del prodotto da congelare. E necessario che il contatto tra le superfici delle piastre refrigerate, dei vassoi contenenti i flaconi e del fondo dei flaconi sia il più uniforme e continuo possibile. Il congelamento avviene a pressione atmosferica.

9 Liofilizzazione LIOFILIZZAZIONE Essiccamento primario sublimazione del ghiaccio dal prodotto congelato mediante abbassamento della pressione a valori ben al di sotto del punto triplo (es. 0,2 mbar) e scaldando il prodotto congelato. Il calore è trasferito dalle piastre della camera di liofilizzazione attraverso i vassoi (se presenti) ed il vial al fronte di sublimazione; il ghiaccio sublima ed il vapore formato fuoriesce dalla fiala e passa dalla camera di liofilizzazione al condensatore. Terminata la fase di sublimazione, dove il calore fornito è stato trasformato in calore latente di sublimazione, la temperatura del solido aumenta fino a portarsi alle temperatura delle piastre (end-point dell essiccamento primario). Essiccamento secondario Aumento ulteriore della temperatura delle piastre ed una eventuale ulteriore riduzione della pressione. Si rimuove il contenuto residuo di umidità ancora presente (da 10-20% a 0,1-2%). La temperatura delle piastre dovrà essere inferiore ai limiti di stabilità del prodotto. Il durata dell essiccamento secondario è generalmente la metà di quella del primario. L umidità finale richiesta si aggira da 0,1 a 1% per antibiotici, da 1 a 3% per virus/batteri, da 0,5 a 2% per i prodotti farmaceutici in genere.

10 Rottura del vuoto e confezionamento finale Terminato l essiccamento secondario, i flaconcini vengono chiusi generalmente all interno della camera di liofilizzazione mediante l operazione di stoppering (le piastre si abbassano in modo da spingere i tappi all interno dei flaconi e chiuderli). La camera viene poi isolata dal condensatore mediante la valvola camera/condensatore e dalle pompe da vuoto e si procede alla rottura del vuoto mediante immissione in camera di gas inerte (azoto filtrato sterilmente) fino a riportare la pressione in camera in equilibrio con l ambiente esterno e all apertura della porta della camera di liofilizzazione e allo scarico dei flaconcini. Segue la chiusura di questi (es. saldatura per le fiale). Contemporaneamente si procede allo spegnimento delle pompe da vuoto e all immissione di aria o gas inerte nel condensatore per riportarlo a pressione atmosferica e allo scongelamento dello stesso.

11 CONTROLLO DEL PROCESSO DI LIOFILIZZAZIONE I parametri fondamentali da tenere sotto controllo durante il processo di liofilizzazione sono: - la temperatura delle piastre (termoresistenze in Cu, Pt o Ni); - la pressione nella camera (vacuometri ad es. basati sulla conducibilità termica del gas); - l umidità residua del prodotto (metodo Karl Fischer). Sono questi i parametri che influiscono sulle qualità finali del prodotto liofilizzato e quindi sulla sua stabilità ed efficacia.