LIOFILIZZAZIONE CORSO DI IMPIANTI DELL INDUSTRIA FARMACEUTICA ANNO ACCADEMICO

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2 LIOFILIZZAZIONE CORSO DI IMPIANTI DELL INDUSTRIA FARMACEUTICA ANNO ACCADEMICO

3 GENERALITA LIOFILIZZAZIONE = CRIOESSICCAMENTO = FREEZE-DRYING = CRYODESSICATION TECNICA DI ESSICCAMENTO CHE PERMETTE DI OTTENERE, PARTENDO DA UNA SOLUZIONE, UN SOLIDO POROSO, FRIABILE, IGROSCOPICO E VELOCEMENTE SOLUBILE (LIOFILIZZATO), PER CONGELAMENTO DELLA SOLUZIONE E SUBLIMAZIONE SOTTO VUOTO DEL SOLVENTE. SOLUZIONE CONGELAMENTO ESSICCAMENTO SECONDARIO LIOFILIZZATO SUBLIMAZIONE SOTTO VUOTO

4 SCOPI DELLA LIOFILIZZAZIONE OTTENERE UN SOLIDO STABILE NEL TEMPO PARTENDO DA SOSTANZE FACILMENTE DEGRADABILI IMMEDIATA SOLUBILIZZAZIONE DEL SOLIDO NEL SOLVENTE OTTENIMENTO DI UN SOLIDO STERILE DA RICOSTITUIRE (IL PROCESSO PUO SOSTITUIRE LA PREPARAZIONE E LA RIPARTIZIONE DI POLVERI STERILI PER USO INIETTABILE)

5 VANTAGGI E SVANTAGGI DELLA LIOFILIZZAZIONE VANTAGGI SCARSA PERDITA DI ATTIVITA PER PRODOTTI DELICATI E TERMOLABILI OTTENIMENTO DI UN PRODOTTO POROSO ED IMMEDIATAMENTE REIDRATABILE POSSIBILITA DI OTTENERE PRODOTTI STERILI SVANTAGGI ELEVATO COSTO DEI MACCHINARI ELEVATI COSTI ENERGETICI TEMPI DI PROCESSO MOLTO LUNGHI (IN MEDIA 24 ORE/CICLO) DOSAGGIO PRECISO ED ACCURATO DI PRODOTTO (LIQUIDO) NEI CONTENITORI FINALI

6 ASPETTI TEORICI DELLA LIOFILIZZAZIONE

7 FASI DELLA LIOFILIZZAZIONE FASE PREPARATORIA DISSOLUZIONE O SOSPENSIONE FILTRAZIONE STERILIZZANTE EVENTUALE RIPARTIZIONE IN CONTENITORI FASE DI LIOFILIZZAZIONE PROPRIAMENTE DETTA CONGELAMENTO DELLA SOLUZIONE SUBLIMAZIONE DEL GHIACCIO ALLONTANAMENTO DEL VAPORE FASE CONCLUSIVA CHIUSURA E SIGILLATURA DEI CONTENITORI (SE IL PRODOTTO E LIOFILIZZATO NEI CONTENITORI FINALI) RACCOLTA, MACINAZIONE E SUDDIVISIONE DEL PRODOTTO (SE SI EFFETTUA LA LIOFILIZZAZIONE IN BULK)

8 SCHEMA DI LIOFILIZZATORE

9 PRECONGELAMENTO LE PROPRIETA DEL MATERIALE LIOFILIZZATO DIPENDONO STRETTAMENTE DAL METODO USATO PER CONGELARE LA SOLUZIONE DI PARTENZA. I METODI PIU IMPORTANTI SONO: CONGELAMENTO LENTO (1 C/min; PORTA ALLA FORMAZIONE DI GROSSI CRISTALLI) CONGELAMENTO RAPIDO (10-60 C/sec; SI FORMANO CRISTALLI MOLTO PICCOLI E IL PRODOTTO FINALE SARA SOLUBILE MOLTO PIU VELOCEMENTE; CON UN ABBASSAMENTO DELLA TEMPERATURA ANCORA PIU VELOCE SI FORMA UN SOLIDO AMORFO) CONGELAMENTO CON SOLUZIONI PROTETTIVE CONGELAMENTO CON SOLUZIONI PROTETTIVE (CELLULE O BATTERI)

10 DIAGRAMMA DI STATO DELL ACQUA LA LIOFILIZZAZIONE CONSISTE FONDAMENTALMENTE IN UNA SUBLIMAZIONE. LO STATO DI AGGREGAZIONE DELL ACQUA DIPENDE DAI VALORI DI TEMPERATURA E PRESSIONE. PUNTO TRIPLO: PRESSIONE 4.58 mmhg, TEMPERATURA C AL DI SOTTO DEL PUNTO TRIPLO L ACQUA SUBLIMA; POICHE IL SUO PUNTO TRIPLO E AL DI SOTTO DELLA PRESSIONE ATMOSFERICA, IL GHIACCIO SUBLIMERA SOLO A PRESSIONE RIDOTTA E QUESTO SPIEGA PERCHE LA LIOFILIZZAZIONE VA CONDOTTA SOTTO VUOTO.

11 CONGELAMENTO DI SOLUZIONI I PRODOTTI DA LIOFILIZZARE SONO COSTITUITI GENERALMENTE DA SOLUZIONI PIU O MENO CONCENTRATE, IL CUI CONGELAMENTO E DIVERSO DA QUELLO DELL ACQUA PURA. EUTETTICO DEL CLORURO DI SODIO QUANDO SI RAFFREDDA PROGRESSIVAMENTE UNA SOLUZIONE SALINA E SI REGISTRA NEL TEMPO LA SUA TEMPERATURA SI OTTIENE UNA CURVA COME QUELLA DEL GRAFICO. LA TEMPERATURA SCENDE FINO A 0 C E QUI SI FERMA PERCHE L ACQUA LIBERA IL SUO CALORE LATENTE DI FUSIONE E CONGELA IN PARTE COME GHIACCIO PURO. LA SOLUZIONE CHE RESTA NON CONGELATA E PIU CONCENTRATA E LA SUA CONCENTRAZIONE E DETTA EUTETTICA. SE SI CONTINUA AD ABBASSARE LA TEMPERATURA NEL GRAFICO SI TROVERA UN ALTRO GRADINO CHE CORRISPONDE ALLA TEMPERATURA A CUI CONGELA LA SOLUZIONE. QUESTA TEMPERATURA E DETTA TEMPERATURA EUTETTICA O PUNTO EUTETTICO.

12 TEMPERATURE EUTETTICHE IL GRAFICO MOSTRA ALCUNE TEMPERATURE EUTETTICHE DI SOLUZIONI ACQUOSE DILUITE DI VARI SALI. IL PUNTO EUTETTICO E DIVERSO PER OGNI SALE; INOLTRE GLI EUTETTICI DI MISCELE DI SALI SONO PIU BASSI DEGLI EUTETTICI DEI SINGOLI SALI E DEVONO ESSERE DETERMINATI SPERIMENTALMENTE.

13 DETERMINAZIONE ZONA EUTETTICA PER EFFETTUARE CORRETTAMENTE UNA LIOFILIZZAZIONE E NECESSARIO CHE LA MISCELA DA LIOFILIZZARE SIA COMPLETAMENTE CONGELATA, CIOE PORTATA AD UNA TEMPERATURA AL DI SOTTO DEL SUO PUNTO EUTETTICO, CHE VA DETERMINATO DI VOLTA IN VOLTA. CI SONO DIVERSI METODI SPERIMENTALI, TRA CUI IL PIU SEMPLICE E QUELLO DI MISURARE LA CONDUCIBILITA O LA RESISTENZA DEL MATERIALE CONGELATO. QUANDO LA RESISTENZA E INFINITA RESISTENZA E INFINITA SI HA LA CERTEZZA DI ESSERE AL DI SOTTO DELLA TEMPERATURA EUTETTICA.

14 ESSICCAMENTO SOTTO VUOTO QUANDO IL PREPARATO E STATO CONGELATO VIENE SOTTOPOSTO AL VUOTO PER PERMETTERE LA SUBLIMAZIONE DELL ACQUA (ESSICCAMENTO PRIMARIO). APPLICARE IL VUOTO HA IL DUPLICE SCOPO DI CONSENTIRE ALL ACQUA DI ARRIVARE SOTTO IL PUNTO TRIPLO E QUINDI SUBLIMARE, E DI PERMETTERE AL VAPORE DI ALLONTANARSI VELOCEMENTE DAL PRODOTTO. IL VAPORE VIENE CONVOGLIATO VERSO UN CONDENSATORE REFRIGERATO SU CUI IL VAPORE CONDENSA COME GHIACCIO SOTTRAENDOSI ALL AMBIENTE (1 g DI ACQUA A 0,1 Torr = 9500 LITRI). QUANDO IL PRODOTTO ED IL CONDENSATORE ARRIVANO ALLA STESSA TEMPERATURA (VALORI DI VUOTO TRA 0.5 E 0.05 Torr) IL TRASPORTO DI MOLECOLE D ACQUA TRA LE DUE ZONE CESSA E BISOGNA RISCALDARE LA MASSA PERCHE LA SUBLIMAZIONE CONTINUI. TRANNE CHE NELLE PICCOLE APPARECCHIATURE DA LABORATORIO, DOVE IL CALORE E APPORTATO DALL AMBIENTE ESTERNO, E SEMPRE RICHIESTO UN SISTEMA DI RISCALDAMENTO.

15 RISCALDAMENTO LA FASE DI RISCALDAMENTO E CRITICA PER LA RIUSCITA DEL PROCESSO. SONO IMPORTANTI: LA QUANTITA DI CALORE FORNITA LA DISTRIBUZIONE DEL CALORE LA DISTRIBUZIONE DEL PRODOTTO NEI CONTENITORI LA CONCENTRAZIONE DEI SOLUTI LA VELOCITA DI RISCALDAMENTO SISTEMA DI RISCALDAMENTO UTILIZZATO (CONDUZIONE, IRRAGGIAMENTO)

16 ESSICCAMENTO SECONDARIO L ESSICCAMENTO PRIMARIO TERMINA QUANDO L ULTIMO FRAMMENTO DI GHIACCIO SUBLIMA; A QUESTO PUNTO IL CALORE EVENTUALMENTE FORNITO AL PRODOTTO, NON PIU NECESSARIO PER LA SUBLIMAZIONE, VA A SCALDARE IL PRODOTTO. A QUESTO PUNTO PUO ANCORA ESSERE PRESENTE ACQUA ADSORBITA SUL MATERIALE, CHE DEVE ESSERE ALLONTANATA (ESSICCAMENTO SECONDARIO O DESORBIMENTO). CIO SI OTTIENE AUMENTANDO ULTERIORMENTE IL VUOTO QUESTA FASE SI RITIENE COMPLETATA QUANDO IL GRADO DI UMIDITA RESIDUA NEL PRODOTTO E QUELLA VOLUTA (DI SOLITO 0.1-1% 1% PER GLI ANTIBIOTICI, 1-3% 1 PER VIRUS E BATTERI, 0.5-2% PER PRODOTTI FARMACEUTICI)

17 ALLONTANAMENTO DEL VAPORE IL VAPORE PRODOTTO NELLA SUBLIMAZIONE DEVE ESSERE ALLONTANATO DALLA CAMERA. QUESTO RISULTATO SI PUO OTTENERE IN TRE MODI: CONDENSAZIONE SU SUPERFICI PIU FREDDE DEL PRODOTTO (CONDENSATORI) SOTTRAZIONE DIRETTA A MEZZO DI POMPE ASSORBIMENTO SU SOSTANZE IGROSCOPICHE QUESTI TRE SISTEMI HANNO IN COMUNE LA NECESSITA DI SERVIRSI DI POMPE DA VUOTO.

18 COMPONENTI PRINCIPALI DI UN IMPIANTO DI LIOFILIZZAZIONE I COMPONENTI ESSENZIALI DI UN IMPIANTO DI LIOFILIZZAZIONE SONO: AUTOCLAVE CONDENSATORE GRUPPI FRIGORIFERI PER IL RAFFREDDAMENTO DELLE SUPERFICI CONDENSANTI E DELLE PIASTRE TERMICHE GRUPPO DI RISCALDAMENTO DELLE PIASTRE TERMICHE GRUPPO DI VUOTO

19 AUTOCLAVE AUTOCLAVE O CAMERA DI ESSICCAMENTO 1=ISOLANTE TERMICO 2=VASSOIO 3=PIASTRA 4=COLLEGAMENTO COL CONDENSATORE PIASTRA DI AUTOCLAVE 1= ENTRATA FLUIDO RAFFREDDAMENTO O RISCALDAMENTO 2=USCITA FLUIDO 3=PIASTRA

20 POMPE DA VUOTO LE POMPE USATE NEI LIOFILIZZATORI DEVONO ESSERE CAPACI DI ELIMINARE DALLA CAMERA DI ESSICCAMENTO SIA GAS CHE VAPORI. LE POMPE DA VUOTO POSSONO ESSERE CLASSIFICATE IN POMPE MECCANICHE E POMPE STATICHE. LE POMPE MECCANICHE ESPELLONO CICLICAMENTE UN VOLUME DI GAS DALL AMBIENTE NEL QUALE SI DEVE FARE IL VUOTO; ESEMPI DI QUESTE POMPE SONO LE POMPE ROTATIVE E LE POMPE A STANTUFFO. LE POMPE STATICHE SI BASANO SUL PRINCIPIO DELL ASPIRAZIONE E TRASCINAMENTO DI UN FLUIDO MEDIANTE UN ALTRO FLUIDO CHE SI MUOVE A GRANDE VELOCITA. SONO LE POMPE AD EIETTORE DI VAPORE, ACQUA OD OLIO, E LE POMPE A DIFFUSIONE (A MERCURIO, OLIO). UN ALTRO TIPO DI CLASSIFICAZIONE DELLE POMPE E IN POMPE PRIMARIE E SECONDARIE (O AUSILIARIE); LE PRIME INIZIANO IL LAVORO ALLA PRESSIONE ATMOSFERICA E SI USANO NELL ESSICCAMENTO PRIMARIO (POMPE MECCANICHE ROTATIVE O A PISTONE), QUELLE SECONDARIE OPERANO A VALORI DI PRESSIONE RIDOTTI ED INTERVENGONO NELL ESSICCAMENTO SECONDARIO (POMPE A DIFFUSIONE, POMPE BOOSTER A VAPORE, POMPE ROOT).

21 POMPE PRIMARIE POMPE MECCANICHE ROTATIVE A PALETTE SI DISTINGUONO IN ROTATIVE A MONOSTADIO O A DOPPIO STADIO. LE POMPE ROTATIVE MONOSTADIO ARRIVANO FINO A 1x10-3 Torr, MENTRE QUELLE A DOPPIO STADIO DANNO UN VUOTO MIGLIORE, FINO A 1x10-5 Torr, PER CUI SI POSSONO ANCHE USARE NELL ESSICCAMENTO SECONDARIO. LA PORTATA DI QUESTE POMPE E TRA 2 E 25 METRI CUBI/ORA. POMPA ROTATIVA MONOSTADIO POMPA ROTATIVA A DOPPIO STADIO

22 POMPE PRIMARIE POMPE MECCANICHE ROTATIVE A PISTONE SONO CARATTERIZZATE DA PORTATE PIU ELEVATE RISPETTO ALLE PRECEDENTI (FINO A 600 METRI CUBI/ORA). TUTTE LE POMPE ROTATIVE OPERANO IN PRESENZA DI OLIO ED HANNO UN MECCANISMO DETTO DI ZAVORRAMENTO AD ARIA CHE EVITA LA CONDENSAZIONE DI VAPORE ACQUEO DENTRO LA POMPA E QUINDI IL SUO GRIPPAGGIO.

23 POMPE AUSILIARIE POMPE A DIFFUSIONE FUNZIONANO CON LO STESSO PRINCIPIO DELLE POMPE AD ACQUA DA LABORATORIO, MA QUI LA DEPRESSIONE E PRODOTTA DA VAPORI DI OLIO CHE CONDENSANO.

24 CONDENSATORI IL CONDENSATORE DEVE BLOCCARE SULLA SUA SUPERFICIE FREDDA I VAPORI PROVENIENTI DALL AUTOCLAVE. LE SUPERFICI CONDENSANTI SONO QUELLE DI SERPENTINE ALL INTERNO DELLE QUALI CIRCOLA IL FLUIDO DI RAFFREDDAMENTO. LA TEMPERATURA MEDIA DEL CONDENSATORE DEVE ESSERE C PIU BASSA DI QUELLA DEL MATERIALE CONGELATO. IL GHIACCIO CHE SI FORMA DEVE ESSERE PERIODICAMENTE ESSERE RIMOSSO (NON DEVE SUPERARE I 10 mm NEL CORSO DI UN CICLO DI LIOFILIZZAZIONE)

25 FISSAZIONE CHIMICA DELL UMIDITA QUESTO METODO E STATO LARGAMENTE UTILIZZATO AGLI ALBORI DELLA LIOFILIZZAZIONE, MA OGGI IL SUO USO E LIMITATO. COMPORTA L USO DI SOSTANZE CHE LEGANO L ACQUA PER VIA CHIMICA O FISICA. ANIDRIDE FOSFORICA CLORURO DI CALCIO IDROSSIDO DI ALLUMINIO GEL DI SILICE

26 CONDUZIONE DELLA LIOFILIZZAZIONE

27 SISTEMI DI CONGELAMENTO IL PRECONGELAMENTO DEL PRODOTTO DEVE ESSERE EFFETTUATO IN MODO DA OTTENERE UNO STRATO QUANTO PIU SOTTILE POSSIBILE (0.5-1 cm), IN MODO DA FACILITARE LA SUBLIMAZIONE DEL GHIACCIO. ESISTONO VARIE TECNICHE DI PRECONGELAMENTO: PRECONGELAMENTO STATICO PRECONGELAMENTO A BECCO DI FLAUTO PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE (SHELL FREEZING, A CONCHIGLIA, SPIN FREEZING)

28 SISTEMI DI CONGELAMENTO VARI METODI DI PRECONGELAMENTO 1) STATICO 2) A BECCO DI FLAUTO 3) PER LENTA ROTAZIONE (SHELL FREEZING) 4) PER ROTAZIONE VELOCE IN POSIZIONE ERETTA (SPIN FREEZING) 5) A CONCHIGLIA

29 PRECONGELAMENTO STATICO NEL PRECONGELAMENTO STATICO LE FIALE SONO TENUTE IN PIEDI E FERME. IN TEORIA NON SAREBBE NEMMENO NECESSARIO EFFETTUARE IL PRECONGELAMENTO PERCHE QUANDO SI FA IL VUOTO SPINTO IL CONTENUTO DELLE FIALE VIENE RAFFREDDATO E CONGELA. TUTTAVIA IL PRODOTTO VA INCONTRO A SCHIUMEGGIAMENTO INTENSO. IL PRECONGELAMENTO STATICO VIENE EFFETTUATO IN PRECONGELATORI (O FRIGOCELLE) OPPURE DIRETTAMENTE SULLE PIASTRE DI ESSICCAMENTO DEL LIOFILIZZATORE (AUTOCLAVE). IN ENTRAMBI I CASI LE BASSE TEMPERATURE SONO OTTENUTE CON UNO DI QUESTI SISTEMI: ESPANSIONE DIRETTA DI UN FLUIDO FRIGORIGENO IN SERPENTINE ALL INTERNO DELLE PIASTRE; CIRCOLAZIONE DI UN FLUIDO RAFFREDDATO NELLE SERPENTINE ALL INTERNO DELLE PIASTRE; CIRCOLAZIONE DI AZOTO LIQUIDO ALL INTERNO DELLE SERPENTINE.

30 PRECONGELAMENTO STATICO QUESTO TIPO DI CONGELAMENTO E IL PIU DIFFUSO L INCONVENIENTE PIU FREQUENTE E LO SVILUPPO, ALL INTERNO DELLA MASSA LIOFILIZZATA, DI STRIATURE O ZONE DI DIVERSO COLORE (SE SI LIOFILIZZANO SOSTANZE COLORATE). CIO E DOVUTO AL CARICAMENTO DE MATERIALE SU PIASTRE TROPPO FREDDE CHE CONGELANO ALLA BASE DELLE FIALE UNA SOLUZIONE TROPPO RICCA DI ACQUA, MENTRE SOPRA RESTA UNA SOLUZIONE MOLTO CONCENTRATA. SI PUO OVVIARE A QUESTO INCONVENIENTE CARICANDO LE FIALE SU PIASTRE NON PRERAFFREDDATE E RIVEDENDO LA CONCENTRAZIONE DELLA SOLUZIONE DI PARTENZA.

31 PRECONGELAMENTO A BECCO DI FLAUTO RISPETTO AL PRECONGELAMENTO STATICO QUELLO A BECCO DI FLAUTO AUMENTA, A PARITA DI VOLUME, LA SUPERFICIE DI EVAPORAZIONE. SI PUO OTTENERE O INCLINANDO LE FIALE IN APPOSITI VASSOI OPPURE UTILIZZANDO LIOFILIZZATORI CENTRIFUGHI. IN QUESTI ULTIMI IL VUOTO PROVOCA UNA VELOCISSIMA EVAPORAZIONE DEL LIQUIDI ED UN INTENSO RAFFREDDAMENTO DEL MATERIALE CHE SI CONGELA. LO SCHIUMEGGIAMENTO NON SI VERIFICA A CAUSA DELLA FORZA CENTRIFUGA.

32 PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE IL CONGELAMENTO A ROTAZIONE E NECESSARIO QUANDO I VOLUMI DA LIOFILIZZARE SONO PIUTTOSTO GRANDI ( ml, es. PLASMA) E CONSISTE NEL MUOVERE I CONTENITORI IN MODO TALE CHE IL LIQUIDO VENGA DISTRIBUITO SULLE PARETI DEL CONTENITORE, ASSUMENDO UNA GRANDE SUPERFICIE MA UN PICCOLO SPESSORE. SI POSSONO REALIZZARE DIVERSI TIPI DI ROTAZIONE, UTILIZZANDO DIVERSE APPARECCHIATURE. LA FIGURA MOSTRA LA STESSA QUANTITA DI PRODOTTO CONGELATO STATICAMENTE (a) E PER ROTAZIONE (b). NEL SECONDO CASO IL PRODOTTO OCCUPA UNA SUPERFICIE MOLTO PIU GRANDE MA HA UNO SPESSORE MOLTO PIU PICCOLO

33 PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE UN SISTEMA MOLTO USATO E QUELLO DI FAR RUOTARE I CONTENITORI (ES., FLACONI DI PLASMA) LUNGO IL LORO ASSE ORIZZONTALE MENTRE LA SUPERFICIE VIENE RAFFREDDATA. DURANTE LA ROTAZIONE I CONTENITORI SONO PARZIALMENTE IMMERSI IN UNA SOLUZIONE REFRIGERANTE. SCHEMA DI LIOFILIZZATORE CHE EFFETTUA IL PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE DI FLACONI 1=CAMERA DI PRECONGELAMENTO ED ESSICCAZIONE; 2=CONTENITORE ROTANTE DEI FLACONI; 3=FLACONI; 4) CICLO DEL FLUIDO REFRIGERANTE E RISCALDANTE

34 PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE IL PRECONGELAMENTO A ROTAZIONE RAPIDA (SPIN-FREEZING) SI PUO REALIZZARE PONENDO I FLACONCINI SU UN PIATTO CHE RUOTA VELOCEMENTE MENTRE SUI FLACONI VIENE SPRUZZATA UNA SOLUZIONE REFRIGERANTE, OPPURE SOSPENDENDO I FLACONI ENTRO UNA SOLUZIONE REFRIGERANTE E FACENDOLI RUOTARE SINGOLARMENTE.

35 SCELTA DEL SISTEMA DI PRECONGELAMENTO NONOSTANTE QUESTE POSSIBILITA, QUANDO SI HA A CHE FARE CON GRANDI NUMERI DI FIALE RISULTA PIU CONVENIENTE UTILIZZARE SISTEMI SEMPLICI. PERCIO NEL CASO DELLE FIALE ANCORA OGGI IL METODO DI PRECONGELAMENTO PREFERITO E QUELLO STATICO CON LE FIALE DRITTE. IL SISTEMA DI PRECONGELAMENTO DEVE ASSICURARE IL RAGGIUNGIMENTO DELLA TEMPERATURA DI CONGELAMENTO DEL PRODOTTO, DETERMINATO DAL PUNTO EUTETTICO. SCELTA TRA PRECONGELATORE SEPARATO O PRECONGELAMENTO NELL AUTOCLAVE DEL LIOFILIZZATORE (IL PRECONGELATORE SEPARATO PERMETTE DI CONGELARE E LIOFILIZZARE CONTEMPORANEAMENTE E PERMETTE UN MIGLIORE TRASPORTO TERMICO; IL PRECONGELAMENTO IN AUTOCLAVE COMPORTA MENO MANO D OPERA, MINORI RISCHI DI CONTAMINAZIONE, MINORI RISCHI DI FUSIONE)

36 PRECONGELAMENTO A STRATI

37 FLACONE STOPPERING

38 CHIUSURA FLACONI STOPPERING

39 SISTEMA DI CHIUSURA STOPPERING

40 VARIAZIONI DI TEMPERATURA DURANTE IL CICLO DI LIOFILIZZAZIONE VARIAZIONI DELLA TEMPERATURA DURANTE IL CICLO DI LIOFILIZZAZIONE IN FUNZIONE DEL TEMPO A=CONGELAMENTO; B=ESSICCAMENTO PRIMARIO; C=ESSICCAMENTO SECONDARIO

41 CONSIDERAZIONI FORMULATIVE SCELTA DEL VOLUME DI RIEMPIMENTO SCELTA DELL ECCIPIENTE (AGENTI BULKING, TAMPONI) PROBLEMI DI STABILITA

42 LIOFILIZZATORI LIOFILIZZATORE MILLROCK DA BANCO LIOFILIZZATORE MILLROCK SERIE MAX