Dott. Massimo Agosti La prevenzione della malattia emorragica da deficit di vitamina K Introduzione

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1 Dott. Massimo Agosti Specialista in Pediatria e in Neonatologia Direttore Dipartimento Materno-Infantile Direttore U.O. Nido, Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale Direttore U.O. Pediatria del Verbano Professore a contratto di Neonatologia Azienda Ospedaliera di Varese Polo Universitario Via F. Del Ponte, Varese Tel cellulare massimo.agosti@fastwebnet.it La prevenzione della malattia emorragica da deficit di vitamina K Introduzione Abbastanza recentemente si è effettuata una riclassificazione della vecchia malattia emorragica del neonato da deficit di vitamina K e in molte nazioni si è suggerito di modificare lo schema farmacologico per la prevenzione di questa malattia. Il deficit di vitamina K può causare sanguinamento nei bambini nei primi tre mesi di vita. Questa condizione è conosciuta da tempo come malattia emorragica del neonato o, secondo una dizione più recente, emorragia da deficit di vitamina K. Viene comunemente suddivisa in tre forme: precoce, classica, e tardiva. Le sedi di sanguinamento sono cutanea e gastrointestinale; nella forma tardiva può tuttavia esserci frequentemente un inte- ressamento intracranico (50-80% dei casi). La forma precoce si verifica entro 24 ore dal parto, più frequentemente nei nati da madre in terapia con fenobarbital o fenitoina; tale forma non è prevenibile con la profilassi con vitamina K somministrata alla nascita, ma mediante supplementazione alla madre prima del parto. La forma classica si manifesta tra il primo e il settimo giorno di vita con un incidenza di 2,5-17/1000 nati a termine nei bambini non sottoposti a profilassi con vitamina K. Numerosi studi clinici randomizzati e controllati hanno dimostrato un uguale efficacia della profilassi con vitamina K somministrata entro 6 ore dalla nascita per via i.m. (0.5-1 mg) o per via orale (1-2 mg) nella prevenzione di tale forma. La forma tardiva si presenta tra la seconda e la dodicesima settimana con un incidenza di 5-7 per nati nei bambini non sottoposti a profilassi e allattati al seno e nei bambini che hanno patologie associate a malassorbimento (es. ittero colestatico, fibrosi cistica).

2 La prevenzione delle varie forme di deficit di vitamina K Il deficit di vitamina K (la vecchia malattia emorragica del neonato) è oggi definita emorragia da deficit di vitamina K (VKDB, Vitamin K Deficiency Bleeding) e si può manifestare anche oltre il periodo neonatale, potendo provocare emorragie nei bambini nei primi 90 giorni di vita, talvolta oltre. La forma precoce si verifica entro 24 ore dal parto, più frequentemente nei nati da madre in terapia con fenobarbital o fenitoina, ed è prevenibile mediante supplementazione alla madre prima del parto. La forma classica si manifesta tra il 1 ed il 7 giorno e ha un incidenza (senza trattamento) tra 250 e 1700/ (0,25-1,7%). La forma tardiva si presenta tra la 2 e la 12 settimana, è rara (incidenza 4,4-7,2/ ) e nel 50-70% si presenta con emorragie del SNC, essenzialmente in bambini allattati al seno. Questi lattanti frequentemente presentano colestasi che però molto spesso viene riconosciuta solo dopo l avvenuto sanguinamento. Negli anni 60 l American Academy of Pediatrics propose l utilizzo della vitamina K per la prevenzione della malattia. Questa pratica si è diffusa pressoché universalmente anche se esiste una notevole eterogeneità nelle strategie di profilassi. Le problematiche della prevenzione della VKBD riguardano da un lato la più efficace modalità di prevenzione e, dall altro, la più sicura modalità di prevenzione. La VKDB ad esordio precoce è prevenuta in eguale maniera dalla somministrazione di vitamina K per via orale o i.m., quindi ha solo problematiche inerenti la più sicura modalità di prevenzione. La VKDB ad esordio tardivo invece può avere incidenza diversa a seconda della scelta terapeutica e quindi presenta doppia problematica. La via parenterale (i.m.) è quella più usata, ma si sta diffondendo la somministrazione enterale (os) in molte nazioni europee. In Italia si stima che almeno un terzo dei punti nascita utilizzi la via orale. La somministrazione della vitamina K per i.m. di vitamina K è stato in passato associato con la possibilità di sviluppare cancro (studio epidemiologico di Golding, 1992); in realtà i numerosi studi comparsi successivamente hanno confutato l ipotesi di un associazione tra somministrazione di vitamina K e cancro, in particolare la leucemia acuta linfoblastica (LLA). Per valutare la più efficace modalità di prevenzione possiamo contare solo sugli studi osservazionali. Non esistono RCT clinici e l incidenza della forma tardiva rende impossibile pianificare e condurre studi clinici randomizzati. Un discreto numero di studi ha cercato di utilizzare succedanei biologici per valutare la validità

3 delle differenti vie di somministrazione della profilassi. Questi studi utilizzano generalmente la presenza dei PIVKA II (proteina indotta dalla assenza di vitamina K) e i livelli plasmatici di vitamina K. La valutazione è effettuata rispetto a due quesiti: una dose per os verso una dose i.m. e dosi multiple per os verso una dose i.m. Gli Autori concludono che essi sono di scarso aiuto perché: a) la qualità metodologica è complessivamente bassa: le procedure di randomizazione spesso non sono descritte e c è una perdita alta di soggetti al follow-up; b) non c è evidenza che provi che esista una correlazione tra la valutazione degli end point laboratoristici e l esito clinico come mostrano gli studi osservazionali. Ad esempio i trials che valutano una dose i.m. con una singola dose per os hanno evidenziato che non ci sono differenze significative per i PIVKA II mentre i livelli plasmatici di vitamina K sono significativamente più alti per la via i.m. solo a 1 mese. Vi sono numerosi studi osservazionali perché dopo la nascita nel 1986 di una unità pediatrica di sorveglianza inglese delle malattie rare, tra le quali è compresa la VKDB ad esordio tardivo, nel 1992 nascono simili unità in Australia, Olanda, Germania seguite nel 1994 da Svizzera, Canada e Nuova Zelanda. Nel 1996 nasce una rete internazionale di unità pediatriche di sorveglianza. Le unità di sorveglianza di Germania, Olanda, Regno Unito, Svizzera, Australia hanno stabilito in un consenso del 1994 una uniforme definizione di caso, caso accertato e/o probabile. Questo consente una valutazione comparativa dei diversi schemi posologici utilizzati: il caso è definito come ogni bambino tra 8 e 90 giorni con un sanguinamento spontaneo o emorragia intracranica associato con valori di protrombina prolungati non dovuti ad una coagulopatia congenita o a CID. I casi confermati devono avere valori nettamente alterati (Quick < 15%, INR > 4, tempo protrombina 4 volte maggiore) con conta piastrine normale o alta, fibrinogeno normale, assenza di prodotti degradazione della fibrina; il tempo di protrombina deve ritornare normale dopo la somministrazione di vitamina K. I casi probabili sono quelli in cui i risultati sono alterati ma non come per i casi confermati. Le definizione di caso differenzia: - casi idiopatici, in cui nessun fattore predisponente la deficienza di vitamina K sia identificato - casi secondari, in cui una causa predisponente sia scoperta dopo la presentazione del sanguinamento - bambini con causa predisponente conosciuta prima dell evento, perché in questo caso la malattia è dovuta a un errore di gestione e non al fallimento della profilassi. Nei casi idiopatici e in quelli secondari bisogna valutare se c è stata omissione o inadeguatezza della profilassi perché solo i casi con profilassi effettuata correttamente possono essere

4 considerati fallimento terapeutico. Il primo studio osservazionale che ha seguito questi criteri è quello di Cornelissen, il quale ha fornito dati su circa di bambini di Germania, Olanda, Australia, Svizzera. I dati riguardano bambini sani che ricevono: - in Olanda dosi multiple (1 mg alla nascita + 0,25 mcg/die dalla 1 alla 13 settimana) da ottobre 1992 a dicembre 1994, bambini; - in Svizzera 2 dosi da 2 mg di formulazione micellare (1 dose alla nascita, 2 dose tra la 4 e la 6 settimana), da gennaio a dicembre 1995, bambini; - in Germania 3 dosi di 1 mg (1 dose a 1-3 gg, 2 dose a 3-5 gg, 3 dose a gg), da aprile 1993 a settembre1994, bambini; - in Australia, con le stesse dosi tedesche da gennaio 1993 a marzo 1994, bambini - in Australia 1 mg IM da aprile 1994 a maggio 1995, perché dopo aver riscontrato un ritorno di casi di VKBG tardiva si era ritornati a raccomandare una dose unica 1 mg intramuscolare, bambini. In precedenza era stato pubblicato un lavoro di McNinch che riporta i dati del Regno Unito e Irlanda da dicembre 1987 a marzo 1990 con nessun caso in bambini che avevano ricevuto 1 mg i.m. e 7 casi in bambini che avevano ricevuto 1 o 2 mg per os. Hansen fornisce dati sull utilizzo in Danimarca di 2 mg per os alla nascita e 1 mg per os su bambini una volta/settimana dalla 1 alla 13 settimana, tra novembre 1992 e giugno 2000, con assenza di casi. Von Kries fornisce dati sull uso in Germania dal 1995 al 1998 di 3 dosi da 2 mg per os in bambini con una incidenza di 0,72/ Von Kries fornisce dati sulla somministrazione in Germania dal 1997 al 2000 di 3 dosi di 2 mg per os (forma micellare) in bambini e di 3 dosi di 2 mg con altre forme orali di vitamina K in bambini con un incidenza di 0,44/ per la forma micellare contro 0,72 per le altre formulazioni. Shubiger fornisce dati sull uso in Svizzera di due dosi orali di 2 mg per os in forma micellare al primo e quarto giorno di vita su bambini da giugno 1995 a giugno 2001, con una incidenza di 2.31/ I dati a disposizione ci forniscono le seguenti informazioni per prendere decisioni sulla prevenzione della VKDB ad esordio tardivo: - la profilassi con vitamina K i.m. alla nascita registra una bassissima incidenza di malattia. I

5 dati epidemiologici sul rapporto tra vitamina K e rischio di LLA non forniscono evidenza di un rapporto significativo. - I neonati che ricevono una dose di vitamina K per os e sono allattati al seno necessitano di dosi successive. La compliance al trattamento con dosi orali successive a quella data alla nascita va presa in attenta considerazione, al fine di non avere casi da profilassi non completata. Abbiamo linee guida nazionali che consigliano preferenzialmente la somministrazione i.m. (Regno Unito, Australia, Nuova Zelanda, Canada) e nello stesso senso vanno le raccomandazioni della Accademia Americana di Pediatria. Il problema coinvolge sia il medico ospedaliero, che deve decidere quale modalità di somministrazione adottare, sia il pediatra di famiglia, il quale deve conoscere le differenti strategie dei punti nascita al fine di adeguare le successive, eventuali, somministrazioni orali di vitamina K. Le domande alle quali si deve dare una risposta sono: la somministrazione di vitamina K, rispetto alla non somministrazione, è in grado di prevenire la MEN? la somministrazione per os di vititamina K, rispetto alla somministrazione i.m., è in grado di prevenire la MEN? la somministrazione ripetuta x os, rispetto alla somministrazione i.m. una tantum, è in grado di prevenire la MEN? la somministrazione di vitamina K i.m. determina un rischio di insorgenza di tumore? la somministrazione di vitamina k micellare x os, rispetto alla formulazione tradizionale, permette una migliore prevenzione della MEN? Queste le risposte: una singola dose di vit. K im alla nascita è efficace nel prevenire la forma classica di MEN; sia la forma im che quella per os migliorano i parametri della coagulazione a 1-7 gg, ma nessuna delle due vie di somm. è stata valutata in trials che avessero come esito la forma tardiva di MEN; la forma per os poi, in somministrazione singola o ripetuta, non è stata valutata in RCT con esito clinico; il confronto delle vie di somministrazione i.m. e x os ha mostrato solo una differenza nelle concentrazioni dei parametri della coagulazione ma l importanza clinica è incerta;

6 se vengono somministrate tre dosi per os i livelli plasmatici di vit. K a un mese sono maggiori rispetto alla singola dose im alla nascita. Conclusioni Sulla base delle evidenze analizzate emerge che lo schema basato sulla somministrazione im o per os alla nascita, seguito dalla ripetizione giornaliera delle dosi per os per i primi tre mesi sembra essere il più ragionevole. Il problema della compliance, sollevato più volte, è superabile in Italia dalla rete dei pediatri di famiglia. Bibliografia 1. Rapisardi G. Raccomandazioni per l assistenza alla madre in puerperio ed al neonato. Italian J of Ped.2000;26: Caccamo M.L.. Profilassi della malattia emorragica precoce e tardiva. Pediatrics and Neonatology Review.2000; 6: American Academy of Pediatrics. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 2003; 112: G. Maffei, P.Favata, P.Colarizi, M. Orzalesi, F.Favata. Care procedures in the healthy full-term newborn infant: a territorial survey. Supplemento di Acta Bio-Medica de L Ateneo Parmense, 68,(1997); von Kries R, Hachmeister A, Göbel U. Repeated oral vitamin K prophylaxis in West Germany: acceptance and efficacy. BMJ 1995; 310: G.Schubiger, C. Stocker, O. Bänziger, B. Laubscher, H. Zimmermann. Oral vitamin k prophylaxis for newborns with a new mixed-micellar preparation of phylloquinone: 3 years experience in Switzerland. Eur J Pediatr (1999) 158: Greer FR. Are breast-fed infants vitamin K deficient? Adv Exp Med Biol 2001; 501: Latini G,.Quartulli L., De Mitri B,Del Vecchio A,Vecchio C.. Intracranial hemorrhage associated with vitamin k deficiency in a brestfed infant after intramuscular vitamin K prophylaxis at birth. Follow up at 18 months. Acta Paediatr 2000, 89: Miranda J, Saenz P, Tronconi ML, Guemes I. Severe intracranial haemorrhage due to avitaminosi K. Arch Pediatr 1996; 3: Saint Martin J, Jasper E, Mensire A, Choulot JJ. Massive intracranial hemorrhage due to avitaminosis K in a Brest-fed 4 months-old infant. Arch Pediatr 1995; 2: Solves P, Altes A, Ginovart G, Demestre J, Fontcuberta J. Late hemorrhagic disease of the newborn as a cause of intracerebral bleeding. Ann Hematol 1997; 75: 65-6

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