Basi Neurometaboliche delle Funzioni Cognitive Normali e Patologiche

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1 Emiliano Ricciardi Basi Neurometaboliche delle Funzioni Cognitive Normali e Patologiche Corso di Laurea in Scienze e Tecniche di Psicologia della Salute arsdocendi.med.unipi.it Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica Facoltà di Medicina, Università di Pisa Correlati molecolari delle funzioni mentali Il corso cerca di introdurre gli studenti alle moderne metodologie di esplorazione funzionale del cervello e alla possibile loro applicazione nello studio delle funzioni cognitive fisiologiche e patologiche Le lezioni si focalizzeranno essenzialmente sulla biochimica e fisiologia cerebrale, sui principi fisici e applicativi della tomografia ad emissione di positroni (PET) e della risonanza magnetica funzionale (fmri), sull applicazione alla psicodiagnostica delle abilità cognitive, e sullo sviluppo di paradigmi di studio 1

2 Correlati molecolari delle funzioni mentali Il programma si articolerà nei seguenti punti: 1. introduzione alle metodologie di esplorazione funzionale del cervello e al metabolismo cerebrale 2. Principi fisici della PET, applicazioni cliniche e nella ricerca 3. Principi fisici della fmri e disegno sperimentale 4. Analisi dei dati in fmri ed esempi di applicazione 5. Esperienza pratica (o simulazione) Correlati molecolari delle funzioni mentali Bibliografia: A) Appunti delle lezioni o lucidi scaricabili dal sito B) Testi di riferimento: Neil R Carlson - Fondamenti di Psicologia Fisiologica, V Ed, Piccin (capitoli 5, 6, 7, 12, 14, 15) M.S. Gazzanica, R.B. Ivry, G.R. Mangun - Neuroscienze Cognitive Zanichelli 2005 (capitoli 5, 6, 8, 12) C) Per gli studenti frequentanti, ulteriori indicazioni bibliografiche potranno essere fornite a lezione per integrare o sostituire il materiale indicato Utilizzare i lucidi come riferimento per individuare i contenuti principali nei testi. Le parti non affrontate nei lucidi vanno solo lette. 2

3 Psicologia biologica o fisiologica Correlati neurometabolici e funzionali dell attività mentale Studio dell attività mentale in termini di elaborazione delle informazioni (ogni compito comporta una generazione, elaborazione e manipolazione delle rappresentazioni mentali) Tecniche di esplorazione funzionale Misure dell attività cerebrale in vivo delle varie tecniche di sperimentazione e modellistica Neuroscienze cognitive Esplorazione funzionale in vivo del cervello 3

4 Psicodiagnostica delle abilità cognitive Metodi per l analisi di un fenomeno cognitivo Metodi per l identificazione di una patologia in base ai sintomi Strumenti: scale psicometriche compiti sperimentali lesioni cliniche o funzionali (es. TMS) modellistica esplorazione funzionale in vivo del cervello Esplorazione funzionale in vivo del cervello 4

5 The American Journal of Psychiatry, 2003 In vivo brain functional methodologies Borg et al., Am J Psychiatry,

6 In vivo brain functional methodologies Gundel et al., Am J Psychiatry, 2003 In vivo brain functional methodologies Calarge et al., Am J Psychiatry,

7 In vivo brain functional methodologies Today 80s In vivo brain functional methodologies Bioengineering Mathematics Physics Psychology Neurology Pharmacology Marketing and Business Moral and Ethics Law 7

8 In vivo brain functional methodologies social body brain areas cellular nanomolecular The American Journal of Psychiatry, 2003 In vivo brain functional methodologies A higher spatial resolution Yacoub et al.@7t, 2008 Sereno et al.@3t,

9 In vivo brain functional methodologies A higher functional resolution Haxby et al., Science, 2001 Haxby et al., 1994 Pietrini et al., PNAS, 2001 How can we dissect our daily life? Shinjuku, Tokyo Nov

10 Perception and social interaction Human > Robot Human < Robot esmiler project Fondazione Cassa di Risparmio di Pisa How can we dissect our daily life? Shinjuku, Tokyo Nov

11 Perception and decision making brands pictures 0 1 Linear regression between BOLD response and affective valence score How can we dissect our daily life? Shinjuku, Tokyo Nov

12 Forgiveness and Unforgiveness Forgiveness is the emotional and cognitive act that occurs when a person, who was offended and hurt by another person resulting in feelings of resentment or retaliatory impulses, decides to excuse the offender Supported by the John Templeton Foundation Forgiveness and Unforgiveness The anterior cingulate modulates the forviging/unforgiving choice 12

13 The pathological brain: diagnosis The pathological brain: diagnosis M 65 yrs 13

14 Frontiers for neuropathology ß-amiloide Recettori nicotinici HC Healthy olders AD MCI AD MCI/AD Nordberg A., The Lancet Neurology, 2004 Sabri O., Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2008 The pathological brain: recovery 14

15 Consciousness: arousal and awareness Vantaggi Caratterizzazione non solo qualitativa ma anche funzionale Dissezione dei diversi passaggi dell elaborazione dell informazione Correlazione con diversi metodi diagnostici Versatilità (es. variazione parametrica) Informazioni originali rispetto ad altri metodologia 15

16 Vantaggi Flash di luce a frequenza crescente Modulazione parametrica in un compito di memoria di lavoro Correlazione flusso cerebrale e punteggio della Dementia Rating Scale 1 sec 6 sec 11 sec 16 sec Vantaggi 16

17 Solo aspetti cognitivi? 17

18 Esplorazione funzionale in vivo del cervello Perché studio in vivo? 1. Differenze in vitro e in vivo 2. Limite anatomico: santuario anatomico Esplorazione funzionale in vivo del cervello Perché studio in vivo? 3. Segregazione e integrazione funzionale 18

19 Esplorazione funzionale in vivo del cervello Perché studio in vivo? 4. Limite dei modelli animali Esplorazione funzionale in vivo del cervello La prima esperienza di Angelo Mosso: l aumento dell attività cerebrale induce un aumento di flusso ematico 19

20 Angelo Mosso (1881): Concerning the Circulation of the Blood in the Human Brain Verlag von Viet & Company: Leipzig, pages Fisiologia della Correlazione Flusso Ematico- Metabolismo Cerebrale Nonostante i numerosi sforzi per risolvere il quesito del coupling, il meccanismo fisiologico è ancora sconosciuto: dopo l ipotesi omeostatica di Roy e Sherrington, sono stati suggeriti differenti modelli di regolazione dinamica cerebrovascolare e vari agenti mediatori di tipo biometabolico. Recentemente, è stata proposta un ipotesi di regolazione multilivello, che interessa anche le cellule neurogliali 20

21 Il metabolismo cerebrale del glucosio Tessuto nervoso comprende neuroni e cellule gliali In condizioni fisiologiche l ossidazione del glucosio a CO 2 ed H 2 O è pressoché l unica via metabolica per la produzione di ATP (corpi chetonici nel digiuno prolungato) L'apporto di glucosio ed ossigeno dipende strettamente dal flusso ematico cerebrale cervello: ~2% del peso corporeo ma riceve il 15% della gittata cardiaca basale e consuma il 20% dell'o 2 (50% nel bambino) estrae circa il 10% del glucosio nel sangue riserve cerebrali di glicogeno molto limitate il flusso ematico cerebrale aumenta nelle regioni cerebrali dove vi è un aumentata richiesta metabolica i prodotti del metabolismo energetico (CO 2, ADP, AMP) contribuiscono a regolare l aumento di flusso ematico l'interruzione completa del flusso ematico cerebrale comporta perdita di coscienza in pochi secondi e danni irreversibili in pochi minuti Il neurone : la struttura di base Il neurone è l unità che processa e trasporta le informazioni nel SN I neuroni possono avere differenti forme ed essere funzionalmente specializzati Le principali strutture che li caratterizzano sono: 21

22 La sinapsi La sinapsi, presente sul terminale assonico (ma non solo), rappresenta l unita fisico-funzionale di trasmissione dell impulso nervoso Essa è costituita da un elemento presinaptico (il bottone e la membrana dell assone) separato, da un vallo sinaptico, dall elemento post-sinaptico (la membrana di un dendrita, di un pirenoforo o di un altro assone) Connessioni neuronali 22

23 Le proprietà elettriche del neurone: il potenziale d azione Il metabolismo cerebrale del glucosio Tessuto nervoso comprende neuroni e cellule gliali In condizioni fisiologiche l ossidazione del glucosio a CO 2 ed H 2 O è pressoché l unica via metabolica per la produzione di ATP (corpi chetonici nel digiuno prolungato) L'apporto di glucosio ed ossigeno dipende strettamente dal flusso ematico cerebrale cervello: ~2% del peso corporeo ma riceve il 15% della gittata cardiaca basale e consuma il 20% dell'o 2 (50% nel bambino) estrae circa il 10% del glucosio nel sangue riserve cerebrali di glicogeno molto limitate il flusso ematico cerebrale aumenta nelle regioni cerebrali dove vi è un aumentata richiesta metabolica i prodotti del metabolismo energetico (CO 2, ADP, AMP) contribuiscono a regolare l aumento di flusso ematico l'interruzione completa del flusso ematico cerebrale comporta perdita di coscienza in pochi secondi e danni irreversibili in pochi minuti 23

24 Il metabolismo energetico cerebrale: Effetti della deprivazione di glucosio Glicemia (mg/dl) condizioni fisiologiche ipoglicemia 19 grave ipoglicemia con coma 8 Consumo di Glucosio (mg/100g/min) 5,5 2,3 0,8 Consumo di O 2 (ml/100g/min) 3,5 2,6 1,9 Flusso Ematico Cerebrale (ml/100g/min) L ipoglicemia si associa a confusione mentale, obnubilamento del sensorio coma Questi effetti possono essere corretti dalla somministrazione di glucosio o di mannosio ATP ADP Mannosio Mannosio-6-P Fosfato Fruttosio-6-P Esochinasi isomerasi ma non dai substrati intermedi della glicolisi, che non possono passare attraverso la BEE DESTINO METABOLICO DI GLUCOSIO E O 2 Glicogeno Fosforilasi a Lattato UDP-glucosio Glucosio Glucosio-6-fosfatasi Esochinasi sintesi componenti cellulari (glicoproteine, glicolipidi, ecc.) Glucosio-1-P Glucosio-6-P shunt 5-8% Ribulosio-5-P Glicolisi 10% sintesi e metabolismo di neurotrasmettitori (ossidasi, ossigenasi ecc.) Acetil-CoA Ciclo di Krebs Fosforilazione ossidativa CO 2 + H 2 O ATP O 2 ~ 10-15% condizioni 2 ATP anaerobiche Piruvato 90% ossidazione del glucosio condizioni aerobiche ~ 85-90% La glicolisi libera solo il 5,2% dell energia totale disponibile nella molecola di glucosio e che può essere ricavata dall ossidazione completa a CO 2 e H 2 O 24

25 Consumo di ATP nel Cervello in Condizioni di Riposo Somatosensoriale 65% processi collegati ai flussi ionici: pompa Na + /K + : mantenimento del potenziale di membrana negativo; processi legati al reuptake di neurotrasmettitori 15% processi biochimici di sintesi: sintesi proteica (6%) sintesi lipidica (2%) sintesi dei nucleotidi (1%) glicogenosintesi (2%) turn-over neurotrasmettitoriale 20% altri processi: trasporto assoplasmatico veloce (6%) trasporto di calcio reazioni di fosforilazione riciclo vescicole sinaptiche La maggior parte della produzione di ATP nel cervello a riposo è destinata a mantenere la funzione della pompa Na + /K + DESTINO METABOLICO DI GLUCOSIO E O 2 25

26 Eventi legati all Attivazione Neuronale Cerebrale Stimolando una cellula nervosa si provoca la sua depolarizzazione e lo sviluppo di un potenziale d azione, caratterizzato a livello intracellulare da un aumento del sodio e da una diminuzione del potassio L aumento dell attività di trasmissione sinaptica aumenta l attività della pompa Na + /K +, necessaria a ripristinare il potenziale negativo della membrana cellulare Questo comporta un incremento della richiesta energetica, che per essere soddisfatta attraverso il metabolismo ossidativo del glucosio, produce un aumento della produzione di ATP dal 60% al 80% Eventi legati all Attivazione Neuronale Cerebrale Il maggior quantitativo di ATP prodotto durante l'attivazione neuronale è utilizzato esclusivamente per il funzionamento della pompa Na + /K + Esperimento di Mata e coll., 1980 J Neurochem, 34: preparati in vivo di cellule nervose del 30% stimolazione elettrica a 10 Hz consumo di glucosio = UABAINA blocco della pompa Na + /K + 26

27 Eventi legati all Attivazione Neuronale Cerebrale Il consumo di ATP avviene a livello delle sinapsi e non dei corpi cellulari Esperimento di Kadekaro e coll., 1987 Proc Natl Acad Sci USA, 84: Eventi legati all Attivazione Neuronale Cerebrale L aumento dell attività neuronale in una regione cerebrale induce un aumento del flusso ematico locale (coupling) Il flusso ematico fornisce glucosio e ossigeno ai neuroni In condizioni fisiologiche nel neurone l unica via metabolica è l ossidazione del glucosio con produzione di ATP L ATP serve a ripristinare il potenziale di membrana Il glucosio rappresenta un indice indiretto dell attività neuronale sinaptica Il consumo di ATP avviene a livello delle sinapsi e non dei corpi cellulari 27

28 Attivazione Riposo 12/01/2012 Esplorazione funzionale in vivo dei correlati neurometabolici dell attività cerebrale mv EEG MEG = Hb = HbO 2 FDG-PET smri msec attività neuronale sinaptica attività della pompa Na + /K + richiesta di ATP richiesta di ossigeno e glucosio H 15 2 O-PET fmri flusso ematico cerebrale metabolismo ossidativo del glucosio e produzione di ATP 28