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Massimiliano Colucci
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1 Quali farmaci per il trattamento del BreakThrough h Cancer Pi Pain 1

2 BreakThrough Cancer Pain Non può essere trattato modificando la terapia di base Non è legato alla mancata risposta agli oppioidi Non è legato ad una terapia di base inadeguata Necessita di un trattamento specifico nel rispetto del rapporto efficacia/tollerabilità 2

3 Breakthrough cancer pain (BTcP) NRS Episodio BTcP Dolore di Base o Cronico Caratteristiche Cliniche Insorgenza: a 3 minuti Portenoy RK, 1990 Intensità: 6 NRS 10 Durata: min Portenoy 1990 Portenoy 1999 Fine P, G Hwang SS. 2003; Zeppetella G, 2000, Ricorrenza giornaliera: 1 4 episodi Zeppetella G, 2000, 3

4 Trattamento del BTCP Caratteristiche Cliniche Insorgenza: a 3 minuti Portenoy RK, 1990 Intensità: 6 NRS 10 Portenoy 1990 Portenoy 1999 Fine P, G Hwang SS. 2003; Durata: 30 min in media Zeppetella G, 2000, Goal Rapido Onset Efficacia dolore moderato severo Durata breve Ricorrenza giornaliera: 1 4 Buon profilo episodi Zeppetella G, 2000, farmacologico: basso accumulo 4

5 BTcP Farmaco inutile à Int tensit BTcP BTcP BTcP Dolore controllato dalla terapia di base BTcP Tempo 5

6 Vantaggi dei Rapid Onset Opioid (ROO) Efficaci nel coprire il dolore da moderato a severo ensità Int Oppioide debole 5 BTcP 4 BTcP 3 BTcP 2 1 Dolore controllato dalla terapia di base 0 Bennett et al. Pharm Ther 2005;25: Zeppetella G. J Pain Symptom Manage 2008; 35: BTcP Tempo 6

7 Vantaggi dei Rapid Onset Opioid (ROO) Rapidi ad agire: onset paragonabile a quello del BTCP Breve durata d azione: ridotto rischio d accumulo Int tensità BTcP Oppioide Forte IR BTcP BTcP Dolore controllato dalla terapia di base Bennett et al. Pharm Ther 2005;25: Zeppetella G. J Pain Symptom Manage 2008; 35: BTcP Tempo 7

8 Vantaggi dei Rapid Onset Opioid (ROO) Personalizzabili alle caratteristiche dell episodio episodio e alle necessità del paziente Int tensità BTcP ROO BTcP BTcP Dolore controllato dalla terapia di base Bennett et al. Pharm Ther 2005;25: Zeppetella G. J Pain Symptom Manage 2008; 35: BTcP Tempo 8

9 Opzioni di trattamento del BTcP: Opzioni attuali Oramorph Morfina orale a pronto rilascio Actiq Oral Transmucosal Fentanyl Citrate (OTFC) Effentora Fentanyl Buccal Tablet (FBT) Abstral SubLingual Fentanyl (SLF) Instanyl Intra Nasal Fentanyl Spray (INFS) PecFent Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) 9

10 Terapie del BTcP 12/ / / / /2010 Actiq EFFENTORA Abstral INFS Pecfent Data della prima autorizzazione Oral Transmucosal Lozenge Effervescent Buccal Tablet Sublingual Fentanyl Intranasal Fentanyl Spray Fentayl Pectin Nasal Spray 10

11 Oral Complications with Cancer Oral Complication Estimated Prevalence Xerostomia 78% 1 Candidiasis 70% 2 Difficulty swallowing 35% 3 Mucositis 5% to 40% 4 1. Davies et al, Elting et al, Aldred et al, Jobbins et al,

12 FENTANYL: SOMMINISTRAZIONE INTRANASALE RAPIDO ASSORBIMENTO l epitelio altamente vascolarizzato Evita il metabolismo di primo passaggio Adatta anche in caso di xerostomia o altre affezioni del cavo orale Non invasiva Facile da utilizzare dal paziente o da chi lo assiste 1 dose = 100 L 12

13 Curve farmacocinetiche delle formulazioni transmucosali di fentanyl (Confronto indiretto) Cm max (%) minuti OTFC Transmucosal Fentanyl Citrate, 400 mcg; RCP Effentora FBT Fentanyl Buccal Tablet, 400 mcg; Darwish, Clin Pharmacokin 2006 FST Fentanyl Sublingual Tablet, 400 mcg; Lennernas, Br J Clin Parmacol 2004 FPNS Fentanyl Pectin Nasal Spray, 400 mcg; RCP PecFent INFS Intranasal Fentanyl Spray, soluzione acquosa, 100 mcg; Christrup, Clin Ther

14 Tmax ROO per il trattamento del dlbtcp 14

15 Biodisponibilità dei ROO nel trattamento del BTcP Buccale Sublinguale Intranasale % INFS OTFC FPNS FBT FST Biodisponibilità 89% 50% 120% 65% 70% (rispetto a OTFC) (± 20%) (stima) Dati tratti dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei farmaci a base di Fentanyl indicati iper il trattamento del BTcP 15

16 Sicurezza dei ROO FPNS vs placebo (Portenoy, 2010) Fentanil citrato transmucosale (OTFC) FST vs placebo (Rauck, 2009) Fentanil spray nasale (INFS) FBSF vs placebo (Rauck, 2010) Fentanil spray nasale con pectina (FPNS) FPNS vs OM (Fallon, 2009) Fentanil tavolette orali (FBT) INFS vs placebo (Kress, 2009) Fentanyl sublinguale (FST) OTFC vs placebo (Farrar, 1998) Morfina orale IR (OM) FBT vs placebo (Slatkin, 2007; Portenoy, 2006) INFS vs OTFC (Mercadante, 2009) OTFC vs OM (Coluzzi, 2001) Tutti i farmaci sembrano essere ben tollerati, con un minimo di tossicità locale ed AE tipici della terapia oppioidea Zeppetella G. Poster 16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO

17 Sicurezza dei ROO Corli O: Capire e trattare il Breakthrough pain, Indagine OICP

18 Efficacia dei ROO Mixed treatment comparison (MTC) 18

19 Poster presented at the European Multidisciplinary Cancer Congress (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September 23 27, , Stockholm, Sweden 19

20 The efficacy of intranasal fentanyl spray and other opioids for the treatment of breakthrough cancer pain FBSF i j FST a Placebo f b,c d FBT INFS: intranasal fentanyl spray; FPNS: fentanyl pectin nasal spray; OTFC: oral transmucosal fentanyl citrate; FBT: fentanyl buccal tablets; FST: fentanyl sublingual tablets; FBSF: fentanyl buccal soluble film; OM: morfina orale FPNS OTFC e INFS h g OM 10 PUBBLICAZIONI IDENTIFICATE a Rauck et al. (2009); b Portenoy et al. (2006); c Slatkin et al. (2007); d Kress et al. (2009); e Mercadante et al. (2009); f Farrar et al. (1998); g Coluzzi et al. (2001); h Fallon et al. (2009); i Portenoy et al. (2010); j Rauck et al. (2010) 20

21 PID dei farmaci per il BTcP rispetto al placebo PID 15 PID 30 PID 45 PID 60 Zeppetella G,1 Davies A (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September 23 27, 2011, Stockholm, Sweden 21

22 PID dei farmaci per il BTcP rispetto al placebo PID 30 Zeppetella G,1 Davies A (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September 23 27, , Stockholm, Sweden 22

23 PID dei farmaci per il BTcP rispetto al placebo PID 45 Zeppetella G,1 Davies A (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September23 27, , Stockholm, Sweden 23

24 PID dei difarmaci per il BTcP rispetto al placebo PID 60 Zeppetella G,1 Davies A (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September23 27, , Stockholm, Sweden 24

25 The efficacy of intranasal fentanyl spray and other opioids for the treatment of breakthrough cancer pain 5 ( NRS) 3.0 Orale Buccale 2.5 Sublinguale Soglia di Intranasale 2.0 rilevanza clinica 1.5 PID Placebo INFS FPNS FST FBT OTFC FBSF OM PID 15 assoluto di ogni trattamento per il BTcP riferito al PID 15 di placebo (PID = 0.91) ed alla soglia di rilevanza clinica (PID > 2) PID: pain intensity difference; INFS: intranasal fentanyl spray; FPNS: fentanyl pectin nasal spray; OTFC: oral transmucosal fentanyl citrate; FBT: fentanyl buccal tablets; FST: fentanyl sublingual tablets; FBSF: fentanyl buccal soluble film; OM: morfina orale 25

26 Facilità d uso duso di INFS vs OTFC 60 OTFC Instanyl % dei pazie enti Molto facile Facile Preferenza del paziente (efficacia e facilità di somministrazione): il 77.4% dei pazienti preferisce la formulazione INFS rispetto a OTFC (p<0,001) Mercadante, CMRO

27 La titolazione dei ROO Due linee di pensiero: Dose calcolata Rispetto all ATC Titolazione ione come da RCP 27

28 Titolazione ROO Percentuale di clinici che optano per un approccio titolativo Corli O: Capire e trattare il Breakthrough pain, Indagine OICP

29 La dose corretta va individuata id attraverso una titolazione individuale Evidenza B 29

30 Titolazione ROO: Indicazioni da RCP INFS Instanyl FPNS PecFent FBT Effentora Tempo Dosaggi per la 2 (mcg) dose 50, 100, , h 100, 200, 400, 600, FST Abstral OTFC Actiq 100, 200, 300, 400, 600, , 400, 600, 800, 1200, Dati da profilo di prodotto 30

31 TITOLAZIONE INFS Iniziare con 50 µg SI Dose trovata Usare una dose di Instanyl Aspettare 10 minuti Adeguato miglioramento del dolore con una dose di Instanyl NO Somministrare una seconda dose uguale e Considerare la successiva dose più alta per l episodio METODO DI TITOLAZIONE La concentrazione iniziale deve essere pari a 50 microgrammi in una narice, aumentando secondo necessità seguendo la scala di concentrazioni disponibili (50, 100 e 200 microgrammi). Se non si raggiunge un adeguata analgesia si può somministrarne una seconda dose di uguale concentrazione dopo almeno 10 minuti. 31

32 HTA ROO 32

33 Formulazioni per il BTcP a confronto BTcP Evitato INFS: 55% (46% -68%) OTFC: 29% (22% -38%) FBT: 31% (25% -39%) 33

34 Confronto con INFS INFS: BTcP evitato: 55% (46%-68%) 68%) QALYs 0,167 (0,148-0,183) Farmaci Confronto con INFS Guadagno in Cost/effective QALY probability BTcP evitato Morfina ir FBT >99% -26% OTFC >99% -24% 34

35 Conclusioni 1 Qualità della vita Costi sanitari i Depressione Ansia Attività Lavoro Marcia -Relazioni sociali -Sonno In Italia su 723 pazienti con BTcP 245 non vengono trattati Soddisfazione i per la terapia 35

36 Conclusioni 2 Rapidità dell effettoeffetto analgesico 3.0 PID 15 (Δ Δ NRS) Soglia di rilevanza clinica Placebo INFS FPNS FST FBT OTFC OM Intranasale Buccale Orale PID 15 assoluto di ogni trattamento per il BTcP riferito al PID 15 di placebo (PID = 0.91) ed alla soglia di rilevanza clinica (PID > 2) Zeppetella G,1 Davies A (16th ECCO, 36th ESMO, and 30th ESTRO). September 23 27, 2011, Stockholm, Sweden 36

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