DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE

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1 UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO Pistoia 10 Novembre 2012 Dr. ssa Stefania Ciolli

2 MIELOMA MULTIPLO le dimensioni del problema

3 IL MIELOMA MULTIPLO Malattia neoplastica delle plasmacellule rappresenta l 1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche. Incidenza Annuale 4 X Ab. Ed in Progressivo incremnto Età media alla diagnosi : 66 anni ( 20-92) 10% 40aa 2% < 30 aa Sopravivenza a 5 anni 31% 10 anni 10% 20 anni 4%

4 EVENTO PATOGENETICO EVENTO NEOPLASTICO Centro germinale Plasmacellula LINFONODO IgM G, A, E,D Plasmoblasto Ipermutazione somatica Linfoblasto Linfocita B vergine G, A, E,D Plasmacellula MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-b

5 Meccanismi di espansione del clone PC Cellule mielomatose IL- 6 Cellule stromali VEGF Neovasi

6 Staging Durie & Salmon Single lesion Solitary plasmacytoma Stage I Multiple lesions Stages II / III A/B A Creatinine < 2mg /DL B Creatinine > 2mg/DL

7 MM: International Staging System (2005) Stadio I Stadio II β 2 M <3.5 and ALB 3.5 ALB <3.5 and β 2 M <3.5 or β 2 M 3.5 <5.5* * Irrespective of ALB level Stadio III β 2 M 5.5 β 2 M = β 2 microglobulina sierica in mg/dl ALB = albumina sierica in g/dl Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:

8 ALTRI FATTORI PROGNOSTICI ETA PROTEINA C REATTIVA LDH ANOMALIE CROMOSOMICHE Delezione chr.13 q, duplicazione 1q Traslocazioni (4;14), (14;16), 17p-

9 MM: caratteristiche cliniche all esordio (Majo Clinic, 869 pts ) Età > 40 aa 98% Sesso maschile 61% Dolori scheletrici 68% Anemia 62% Insufficienza renale 55% Ipercalcemia 30% Proteinuria 88% BJ proteinuria 49% Lesioni scheletriche 79% Ipogammaglobulinemia 9%

10 PATOLOGIA SCHELETRICA Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) Possibilità di sviluppo extraosseo

11 PLASMOCITOMA SOLITARIO T1-wt MRI STIR wt MRI Sagittal FDG PET Sagittal CT

12 PATOGENESI DELLA MALATTIA SCHELETRICA

13 Nell osso normale c è equilibrio fra: Distruzione Formazione

14 Osteoclasti riassorb. l osso vecchio Osteoblasti sul sito di riassorbimento Osso quiescente ricoperto da lining cells Osteoide mineralizzato Osteoblasti che riempiono di osteoide la cavità di riassorbimento Emat Univ GE

15 Nella malattia ossea mielomatosa c è marcato sbilanciamento: Distruzione Formazione

16 Patogenesi della malattia ossea nel MM Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta attività osteoblastica Rimodellamento osseo ACCOPPIATO DISACCOPPIATO DISTRUZIONE OSSEA

17 ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM MYELOMA CELL OSTEOCLAST- PRECURSOR OSTEOCLAST OSTEOBLAST Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009; 14:

18 GLI ATTORI: RANK, RANKL, OPG RANK: recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB; NFkB: fattore di attivazione osteoclastica RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule stromali ed osteoblasti OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale, che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).

19 MM: Fisiopatologia dell attivazione osteoclastica Cellula stromale & pre-osteoclastica Cellula MM VLA-4/VCAM-1 OPG Linfocita T attivato IL-7 IL-6 RANKL RANKL RANKL OPG RANKL RANK IFN-γ Distruzione ossea Progenitore osteoclastico Osteoclasto Giuliani N. et al.. Blood, 2002

20 MM : Fisiopatologia dell inibizione osteoblastica Cellula di MM Cellula mesenchimale VCAM-1 VLA-4 IL-7 VLA-4 VCAM-1 Cellula di MM Fattori inibenti la Wnt pathway Runx2/Cbfa1 Osteoblasto immaturo DKK-1, SFRP2, SFRP3? OPG Osteoblasto Reviewed in Giuliani N et al.. Blood, 2006

21 RANKL, OPG e formazione-attivazione osteoclastica Nel MM esiste sbilanciamento fra produzione di RANKL e di OPG RANKL OPG > formazione e attivazione OCL

22 La terapia va iniziata in presenza di danno d organo

23 DANNO D ORGANO Calcemia > 10.5 mg/l Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl) Anemia (Hb <10 g/dl o 2 g< normale) Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi) AMILOIDOSI CON DANNO D ORGANO

24 CERCARE IL CRAB C- IPERCALCEMIA A- ANEMIA R- INSUFFICIENZA RENALE B- BONE DISEASE MALATTIA OSSEA CERCARE IL DANNO D ORGANO DA AMILOIDOSI

25 SINDROME DA IPERCALCEMIA 30-40% dei pazienti - nel 50% all esordio, in un altra metà durante il decorso della malattia Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

26 Insufficienza midollare: anemia secondaria da cause multiple Invasione midollare Deficit di eritropoietina IRC Inadeguata produzione Produzione di citochine infiammatorie Mielosoppressione post terapia

27 INSUFFICIENZA RENALE E presente in circa il 50% dei pazienti Nel 10-20% dei casi è sintomo d esordio, nei restanti compare in fase di progressione Patogenesi multifattoriale: Proteinuria di Bence Jones Ipercalcemia Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati Infezioni/disidratazione Diversi quadri isto-patologici

28 Mieloma multiplo e danno renale l eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provoca un danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale parete parete Glomerulo Tubulo prossimale Tubulo distale parete parete NF-kB NF-kB Tubulo prossimale NF-kB NF-kB Citochine Pro-infiammatorie THP THP THP THP Tubulo distale Nel tubulo prossimale Le cellule non riescono ad assorbire l eccesso di catene leggere Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe Nel tubulo distale Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP. I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

29 SEDE DEL DANNO INSUFFICIENZA RENALE Quadri istopatologici e funzionali RENE DA MIELOMA Tubulo prossimale Tubulo distale MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE LEGGERE Tubulo Glomerulo AMILOIDOSI AL Glomerulo MECCANISMO Danno e atrofia Precipitazione di catene leggere (CL) QUADRO ISTOLOGICO DANNO FUNZIONALE Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall) Atrofia dei tubuli prossimali Tubulopatia Deposizione di catene leggere CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli Glomerulosclerosi nodulare Tubulopatia Albuminuria Deposizione di amiloide Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare Sindrome nefrosica

30 Valore prognostico IR nel MM L insufficienza renale è un fattore di prognosi negativo 1,2 maggior mortalità per infezioni 2 la sopravvivenza è 19.5 vs 40 mesi Nella decisione dell approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano 5,6 : Cytogenetic abnormalities High β 2 microglobulin + low albumin Renal dysfunction/failure High plasma labeling index Aggressive disease during induction 1 Dimopoulos et al., leukemia Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma Blade et al. Arch Intern Med San Miguel JCO Contè rev Med Chil 2008

31 RX SCHELETRO Alterato nel 60-70% dei pazienti circa Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteoporotico Pattern osteolitico

32 METODICHE DI IMAGING per lo studio del danno scheletrico nel MM Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori) RMN del rachide, RMN total body 18F-FDG-PET/TC,

33 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio) Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche Valutazione di masse extraossee Campo di vista limitato Pattern diffuso Pattern normale Pattern focale

34 STAGING WITH FDG PET FL on PET & MRI: Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease F F D D F D D D D F FDG PET scan of thoracic spine MRI STIR weighted of thoracic spine

35 Confirmation of Remission Plasmacytomas Pretreatment 3 months later

36 IL MIELOMA MICROMOLECOLARE UNA DIAGNOSI NON FACILE!!

37 IL MIELOMA MICROMOLECOLARE UNA DIAGNOSI NON FACILE!! MANCA IL PICCO MONOCLONALE PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA SOSPETTO DIAGNOSTICO IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA DOLORI SCHELETRICI

38 IL MIELOMA MICROMOLECOLARE DIAGNOSTICA BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )

39 CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di danno d organo

40 GRAZIE PER L ATTENZIONE