LA TERAPIA della TUBERCOLOSI

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1 LA TERAPIA della TUBERCOLOSI Angelo Cazzadori Istituto Malattie Infettive Università di Verona ottobre 2010

2 PATSY S CURE Nov. 20, 1944 H. C. Hinshaw, W. H. Feldman, and K. H. Pfuetze. Streptomycin in treatment of clinical tuberculosis. Am Rev Tuberc 1946; 54:

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4 STR vs BED REST STR + PAS STR + INI + PAS HOME vs SANATORIUM DOT

5 RIFAMPICIN RIFAMPICIN + PYRAZINAMIDE SHORT-COURSE CHEMOTHERAPY INTERMITTENCY THE UNITS WERE CLOSED IN 1986

6 FARMACI ANTITUBERCOLARI Isoniazid Streptomycin P-aminosalicylic acid Thioacetazone 1954 Pyrazinamide Cycloserine Ethionamide Capreomycin 1962 Ethambutol Rifampicin.. Rifapentine

7 Standard Tuberculosis Treatment Regimen Initial Phase (8weeks) Continuation Phase (18 weeks) Drug Weeks /doses Drug Weeks /doses INH RIF PZA EMB all days 5 days / wks INH RIF all days 3 times in week

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9 The goals of modern anti-tb therapy AZIONE BATTERICIDA Infettività Resistenze Fallimento terapeutico AZIONE STERILIZZANTE Ricadute a distanza e An initial rapid elimination of M.tuberculosis in exponential phase of growth An elimination of slowly replicanting and non replicantig organism

10 LUNGHEZZA DEL TRATTAMENTO TOLLERABILITA DEI FARMACI ANTITUBERCOLARI ADERENZA AL TRATTAMENTO

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12 Isolamenti di Myc Tb. in relazione alla classe d'età e alla provenienza geografica Analisi di 476 isolati a Verona dal 2000 al totali italiani stranieri I II III IV V VI VII VIII IX X

13 TUBERCOLOSI 2005: EFFETTI COLLATERALI Istituto Malattie Infettive Università di Verona < 70 anni EPATITE > 70 anni 6% 9% H Z 25% 27% 1% RASH 9% 6% INTOLLERANZA 36% 84% Terapia Completata 62%

14 Treatment success and death by age-group and sex, pulmonary TB cases, EU & West, % % of cases 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% Female success Male success Male death Female death 10% 0% EuroTB

15 WE NEED A SOLUTION FOR TUBERCULOSIS RIGHT NOW NEW DRUGS at least 20 years CHANGING CURRENT DOSING OF EXISTING DRUGS NEW COMBINATIONS OF EXISTING QUINOLONES TREATMENT DURATION COULD BE SHORTENED WITH BETTER USE OF EXISTING DRUGS TO 3 MONTHS

16 Nuovi Farmaci antitubercolari RIFAPENTINE FDA approved for TB MOXIFLOXACIN FDA approved possible off-label role PA-824 nitroimidazole Chiron, TB Alliance Phase II Phase I OPC nitroimidazole Otsuka TMC-207 diarylquinolone Tibotec SQ-109 ethambutol derivative Sequella LL-3858 pyrrole Lupin C O M B I N A Z I O N I?

17 DURATA della TERAPIA anti-tb 2010? 1970 RHE 1980 RHZ 1960 SHE mesi

18 Moxifloxacin-containing Regimen Greatly Reduces Time to Culture Conversion in Murine Tuberculosis Weekly Moxifloxacin and Rifapentine is More Active than the Denver Regimen in Murine Tuberculosis Daily Dosing of Rifapentine Cures Tuberculosis in Three Months or Less in the Murine Model AJRCCM 2004 and 2005 PLoS Med 2007 Center for Tuberculosis Research, Department of Medicine, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD.

19 Rifampicin days Rifapentine days

20 X SHORT TREATMENT for TB RHZ RMHZ PMZ R rifampicina H isoniazide M moxifloxacina Z pirazinamide P rifapentina 3 mesi 6 mesi

21 X SHORT TREATMENT for TB RIFAPENTINE 5 day x week x 3 months MOXIFLOXACIN every day X 3 months?? PIRAZINAMIDE every day x 2 months? : quale dose ottimale

22 Etambutolo Moxifloxacina Rifampicina? Aritmie Colite C.difficile Epatite Tendinite Artralgie Isoniazide Pirazinamide Dose Tossicità Strepomicina

23 TB DS non RESISTENTE a RIFAMPICINA e ISONIAZIDE TB MDR RESISTENTE ad almeno RIFAMPICINA e ISONIAZIDE TB XDR RESISTENTE a RIFAMPICINA ISONIAZIDE CHINOLONICI ed almeno un FARMACO INIETTABILE

24 Resistenze a Verona Istituto di Malattie Infettive-Laboratorio di Microbiologia- -Verona % 3% 3% Non Res. Res.singola MDR Altre Res % 324 isolati 9% 1%3% 132 isolati 87%

25 Classificazione gerarchica dei farmaci antitubercolari in 5 gruppi, basata su efficacia e sicurezza Farmaci di 1 a linea INH RIF PZA EMB Farmaci iniettabili SM KM AMK CM Fluorochinoloni Cipro Oflox Levo Moxi Farmaci orali di 2 a linea ETA/PTA PASA CYS Farmaci di 3 a linea Non raccomandati di routine, efficacia non dimostrata,es: linezolid, imipenem amossi/clavulanato, claritromicina, clofazimina

26 I 7 steps della terapia della MDR / XDR TB 1. Usa almeno 5 farmaci 2. Usa tutti i farmaci di prima linea sensibili 3. Usa un fluorochinolone (se resistenza a cipro e levo usa moxifloxacina) 4. Usa un aminoglicoside per almeno 6 mesi dopo la conversione delle colture 5. Aggiungi i farmaci di seconda linea sensibili 6. Aggiungi linezolid 7. Se non raggiungi 5 farmaci aggiungi amoxiclavulanato e clofazimine

27 Individualized Treatment Regimen for MDR TB Aminoglycosides Amikacin, Kanamycin Polypeptides Capreomycin First line drugs RZ(E) + Fluoroquinolones Thioamides Serine analogues PAS Ofloxacin, Moxifloxacin Ethionamide, Prothionamide Cycloserine Paser Non in commer cio in Italia WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis

28 Treatment and Outcome Analysis of 205 Patients with Multidrug-resistant Tuberculosis AJRCCM 2004;169:

29 Time to sputum smear conversion according to treatment received Emerg Infect Dis 2008;14:

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31 Grazie dell attenzione XXIII CORSO di ANTIBIOTICOTERAPIA ottobre 2010