ontogenesi del SONNO: ritmo polif asico bif asico monofasico (circadiano)

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1 ontogenesi del SONNO: ritmo polif asico bif asico monofasico (circadiano) è un ritmo ENDOGENO, sincronizzato col ciclo luce-buio: in assenza di influenze esterne ciclo automaticamente passa (in maniera progressiva) da 24 fino a 33 ore (normale per almeno 3/4 della popolazione normale)

2 Senza zeitgerbers fino a 33 ore

3 Senza zeitgerbers: fino a 33 ore

4 temperatura solitamente sincronizzata a ciclo sonno-veglia: senza zeitgebers (indicatori del tempo) assume periodicità diversa e autonoma (ca. 25 ore) NON esiste quindi un solo orologio biologico senza riferimento esterno: temperatura escrezione urine secrezione cortisolo si desincronizzano reciprocamente, assumendo ritmi diversi dalla norma

5 COME STUDIARE IL SONNO NELL UOMO? Strumento elettivo è EEG che definisce stadi del sonno Stadi da 1 a 4 con frequenze EEG progressivamente più lente e di voltaggio più elevato (sincronizzazione) + stadio di desincronizzazione (REM)

6 Attività muscolare ridotta ma presente anche in sonno profondo (ad onde lente): cambiamenti posturali principali ogni 5-20 minuti In stadi 3-4 attività parasimpatica: frequenza cardiaca e pressione sanguigna motilità intestinale Soglia per il risveglio varia da stadio a stadio: più profondo, più dif ficile risvegliarsi Dopo un ciclo completo di sonno NREM (da 1 a 4 e viceversa) EEG desincronizza: attività rapida a basso voltaggio (simile a veglia o stadio 1) Sonno paradosso, sonno attivo o sonno desincronizzato o REM

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8 ARCHITETTURA DEL SONNO

9 Cicli NREM-REM durano ca. 90 minuti e possono presentarsi dalla 4 alle 6 volte a notte Prima parte della notte molto sonno NREM (sonno profondo 3-4); successivamente sempre più REM (ANDAMENTO CIRCADIANO -ciclico-) REM: 20-25% del sonno totale Stadio 2: circa 50 % Stadi 3-4 (SWS): circa 15% REM e st. 4: caratteristiche particolari funzione di veglia precedente, farmaci, età.

10 sonno REM: 1957: durante sonno EEG desincronizzato movimenti oculari rapidi (REMs) Negli animali quando corteccia è DESINCRONIZZATA, nell ippocampo si osserva una alta SINCRONIZZAZIONE con ritmi a 4-10 Hz (theta) GENERATORI del theta sono collocati negli strati piramidali CA1 del giro dentato e della corteccia entorinale Caratteristica dello stadio REM è la riduzione delle capacità di regolazione omeostatica In questo stadio: Attivi tà cerebrale intensa Diminuzione tono muscolare (tranne movimenti degli occhi, orecchio medio, respirazione) Perdita controllo temperatura corporea Contrazione della pupilla (miosi)

11 REMs e contrazione fasica dei muscoli dell orecchio medio sono innescati da raff ica di attività elettrica registrabile da strutture del TE, dal talamo e dalle cortecce visiva e uditiva. Questo tipo di attività che dal ponte propaga rostralmente è detta punte o spike ponto-genicolo-occipitali (PGO) processo di innesco dei REMs e altre caratteristiche fasiche Privazione selettiva sonno REM permette la comprensione suo signif icato funzionale No ef fetti sul comportamento/salute ma solo maggior probabilità di REM!! Conseguenza: alterazioni dell architettura di una notte di sonno Se esiste un meccanismo di recupero del sonno REM perso: REM è important e??

12 Evoluzione ontogenetica: REM - in vita intrauterina è circa l 80% (a 10 settimane) - neonato pretermine di 2-4 settimane 60-65% - neonato a termine 50% delle 16 ore quotidiane di sonno - a 2 anni arriva a 30-35% - a 10 anni ridotto a 25% e rimane tale fino agli ottant anni... Durata assoluta REM da 8 ore in neonato a 1,5-1,75 in pubertà Stadio 4 - riduzione progressiva lungo l arco della vita - dopo i 60 anni tende a scomparire Nell anziano si osserva un concomitante aumento risvegli notturni e disturbi del sonno regressione a sonno bifasico (sonnelli no)

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14 COME MAI SONNO REM VARIA COSÌ TANTO? REM parallelo a mielinizzazione cerebrale: REM importante per sviluppo cerebrale (Roffwarg) Teoria dice che REM induce intensa attivazione di circuiti neuronali: potente fonte di stimolazione interna necessaria maturazione SNC MA PERCHÉ SI SOGNA ANCHE DOPO SVILUPPO CEREBRALE? Bisogno di REM varia anche tra specie diverse: sonno frutto di evoluzioni adattive. Anni 70 (Jouvet): uomo e scimmie antropomorfe: sonno simile piccoli mammif eri, uccelli, etc,: sonno a due stadi desincronizzazione non osservata in rettili e anfibi REM processo filogenetico tardivo in animali a sangue caldo

15 CHE VANTAGGIO SELETTIVO È CONFERITO DAL SONNO REM? Jouvet: lesioni pontine (locus coeruleus) possono eliminare paralisi dei movimenti osservati vari comportamenti in corrispondenza di onde PGO (vivono i sogni?) Sogni in REM possono essere (nei mammif eri inferiori) il modo per programmare forme di comportamento specie-specifiche: azioni sono eseguite correttamente già alla prima volta perché provate in sogno Tali azioni sono già presenti invece a livello genetico per i rettili o gli anfibi (a sangue freddo) Morrison: la teoria di Jouvet è aff ascinante, ma: - comportamenti istintivi potrebbero essere appresi e allenati in mille altri modi - l esecuzione dei comportamenti istintivi anche in veglia durante il gioco - solo lesioni estese anche ad altre zone (es. mesencefalo) inducono esecuzione comportamenti complessi Atonia del REM non fondamentale ma probabilmente protettiva del sonno

16 REM-sogno: forte correlazione (74-95% dei risvegli REM) Correlazione sonno REM ricordo dei sogni (visivi) Sogni non rari ma si sogna spesso (a intervalli) Spesso sogni non si ricordano : - perdita quasi totale tracce mnestiche dopo 8 minuti dalla fine dello stadio REM - ricordo migliore di quelli mattutini: + strutturati e connessi a memorie antiche ed emotive Durante il corso della notte aumenta presenza di REM e suoi correlati fisiologici: - onde PGO; - REMs; - contrazioni orecchio medio; - irregolarità ritmi vascolari; - contrazioni cloniche; - erezione peniena.

17 Sogni mattutini più vividi da un punto di vista visivo: ESISTE UNA RELAZIONE CON I MOVI MENTI OCULAR I??...il sogno viene vissuto oppure visto come al cinema... (in generale sensazioni visive sono quelle più frequenti: es. ciechi) RISPOSTA: probabilmente movimenti oculari rapidi (REMs) e immagini dei sogni sono prodotti da stessi meccanismi neuronali pertanto si sincronizzano (senza rapporto causa-effetto!!) Percezione del tempo nei sogni: più dura il vissuto onirico più si ha impressione che il sogno sia lungo (Dement: numero di parole correla con la lunghezza REM) Non è vero, quindi, che i sogni sono compressi

18 ATTI VIT À MENTALE è REL EGATA alle FASI REM?? Esiste anche in sonno onde lente ma poco vivida, poco strutturata, minor contenuto emozionale e si dimentica facilmente. (eccezione incubi: stadio 3 e 4: caratteristiche di oppressione e malessere)

19 MECCANISMI FISIOLOGICI RESPONSABILI DEL SONNO? Pieron (1913): Liquido cerebrospinale di cani deprivati trasfuso in cani svegli provoca sonno. Quindi: l attività fisica e mentale diurna produce SOSTANZE CHIMICHE ipnoinducenti (distrutte dal sonno) sono stati individuati diversi fattori capaci di indurre sonno: - Peptide inducente sonno delta; - Lipopolisaccaridi; - Prostaglandine; - Interleuchina-1; - Interferon-α 2 (fattore che induce necrosi nei tumori); - Muramil-peptidi; - Peptide intestinale vasoattivo; - Serotonina.

20 Gli stessi fattori si sono dimostrati capaci di influenzare anche : - temperatura corporea - risposta immunitaria dell organismo Se è così allora una funzione primordiale del sonno potrebbe essere quella di ottimizzare i processi di coping nei confronti delle infezioni.

21 Es.: muramil-peptidi - isolati da liquido cerebrospinale di capre deprivate - se iniettati provocano aumento durata del sonno ad onde lente (non REM) e riducono attività locomotoria - forse originano dai batteri del tratto gastrointestinale - necessari a organismo ma non sintetizzati (vitamine) probabilmente loro azione è mediata dal SISTEMA SEROTONINERGICO. Infatti, a dosi in grado di indurre sonno, aumentano il turn-over della serotonina PCPA blocca sintesi 5-HT inibisce sonno (Para-cloro-fenilalanina) tale eff etto è completamente antagonizzato dai muramil-peptidi

22 IL SONNO è UN PROCESSO ATTIVO O PASSIVO? BREMER: un proencefalo disconnesso da parte caudale del TE (senza afferenze sensoriali) continuerà a mostrare alternanza ciclica sonno-veglia? Cerveau isolé: sezione mesencefalica tra collicoli superiori e inf eriori di gatto che interrompe le aff erenze sensoriali Proencefalo isolato: EEG di sonno ad onde lente (elevato voltaggio, miosi pupillare)

23 Encephale isolé: sezione più caudale: tra bulbo e midollo spinale che lascia intatte le afferenze dei nervi cranici Normale EEG con alternarsi di W e S

24 CONCLUSIONI: cerveau isolé dorme perché le af ferenze sensoriali residue non sono in grado di tenerlo sveglio, mentre il preparato encephale isolé lasciando intatte afferenze sensoriali dei nervi cranici (vestibolo-cocleare e trigemino) permette una normale ciclicità S-W. IL SONNO è UN PROCESSO PASSIVO

25 MORUZZI e MAGOUN ( 49): lesioni parziali del TE (non complete come nel caso di Bremer). - lesioni TEGMENTO LATERALE interr. vie ascendenti sensoriali dirette NO alterazioni signi ficative ciclo S-W - lesioni LINEA MEDIANA interr. proiezioni rostrali ( form. reticolare) stupore comportamentale + δ permanente CONC LUSIONI: proiezioni ascendenti della formazione reticolare (tonicamente attiva) eccitano la corteccia e mantengono sveglio il proencefalo; la riduzione di quest attività porta al sonno IL SONNO è UN PROCESSO ATTIVO

26 50: MORUZZI: sistema reticolare attivante è ASPECIFICO?? Iniezione selettiva di anestetico in parte rostrale di ponte e di TE insorgenza di sonno in gatto sveglio Se anestesia riguarda parte caudale del TE W in animale addormentato (EEG desincronizzato) Quindi: Formazione reticolare rostrale conterrebbe neuroni necessari per lo stato di VEGLIA; nella zona caudale del TE neuroni necessari al SONNO.

27 DOVE SONO LOCALIZZATI QUESTI NEURONI che hanno un ruolo nell induzione del sonno ad onde lente? NUC LEI D EL RAF E (cellule serotoninergiche) PRO: Iniezione intracerebrale di 5-HT induce sonno e distruzione 80-90% cellule rafe provoca insonnia completa in gatto (3-4 giorni). Successivamente SWS ricompare ma non REM (max 2 ore/die). Lesioni limitate permettono maggior recupero ma REM non ricompare finchè SWS non raggiunge almeno 3,5 ore/die. CONTRO: PCPA inibitore di sintesi di 5-HT: se somministrato cronicamente provoca prima insonnia ma dopo 1 settimana sia REM che SWS ricompaiono per raggiungere 70% del normale anche se 5-HT cerebrale completamente sparita. La somministrazione cronica di PCPA gli eventi fasici del REM compaiono anche durante la veglia e sonno ad onde lente=serotonina inibisce eventi fasici del REM

28 NUOVI STUDI DIMOSTRANO CHE: le cellule serotoninergiche diminuiscono la loro frequenza di scarica al passaggio dalla veglia al sonno ad onde lente e cessano del tutto di scaricare quando inizia il sonno REM

29 NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO Altro sistema bulbare: se attivato insorge SONNO, se leso non provoca insonnia. Probabilmente agisce sul sonno controllando la f ormazione reticolare (se attivata provoca risveglio). Stimolazione elettrica sincronizzazione persistente di EEG proencefali co Altre aree ipotalamiche e del proencefalo basale necessarie a indurre sonno normale: AREA PREOTTICA Applicazione 5-HT in area preottica induce sonno onde lente; ef fetti attenuabili con PCPA. Se distrutta nel ratto si ha INSONNIA

30 NUC LEO SOPRACHIA SMATI CO Zeitgeber: indicatore del tempo. Se lesione di tratti ottici e sistema ottico, luce sincronizza ancora ciclo S-W. luce è ritrasmessa al pacemaker circadiano interno attraverso via diretta retino-ipotalamica. OROLOGIO BIOLOGICO è nel NUCLEO SOPRACHIASMATICO -distruzione fa perdere sincronizzazione della luce sui diversi ritmi, altera ritmi comportamentali ed ormonali endogeni (tipo quello S-W) -contiene oscillatori circadiani intrinseci e via retino- ipotalamica sincronizza sistema circadiano dei mammiferi con ciclo esterno luce-buio. -evidenze con visualizzazione in vivo 2-desossiglusio (metabolicamente attivo durante luce, ma anche al buio se l ora in cui gli animali venivano sacrificati corrispondeva ala loro abituale fase di esposizione alla luce).

31 QUALI REGIONI PERMETTONO INSORGENZA del SONNO REM? neuroni serotoninergici del NUCL EO DORSALE DEL RA FE scaricano fortemente in veglia e riducono attività in REM (tali cellule sopprimerebbero gli spike PGO) Jouvet: in transizione SWS-REM maggior parte neuroni del rafe smette di scaricare prima che insorgano PGO e resta silente durante periodi REM: tali neuroni inibirebbero eventi fasici del REM (inf atti cessano loro attività durante il REM) Altra popolazione del TE con un ruolo nell induzione e mantenimento del REM è quella di neuroni colinergici (Ach) agonisti colinergici iniettati nel tegmento pontino di gatto lunghi episodi REM

32 SONNO REM PER ATTIVAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE CHE USANO NEUROTRASMETTITORI DIVERSI Forse esiste una reciprocità tra Ach e amine, implicate rispettivamente in sonno REM e SWS. Hobson e McCarley: due popolazioni di neuroni, reciprocamente connesse, rispettivamente scaricano e risultano inibite durante il REM cellule colinergiche del campo tegmentale gigantocellulare scarica ad alta frequenza e fasicamente durante REM (scarica correlata a PGO, REMs e mioclonie) cellule monoaminergiche del locus coeruleus e nuclei del rafe presentano una scarica ridotta in REM

33 CONCLU SIONE: CICLO REM-NREM È INDOTTO DA ALTERNARSI DI ATTI VIT À COLINERGICA E AMINERGIC A.

34 Domande di verif ica...

35 1. In assenza di zeitgebers cosa avviene ai ritmi biologici? DESINCRONIZZAZIONE del ciclo Sonno-veglia, di escrezione delle urine, di temperatura corporea e di secrezione del cortisolo 2. Quali sono le caratteristiche dei diversi stadi del sonno? St. 1 ritmo theta con onde al vertice; st.2 theta e delta + complessi K e fusi; st % di delta; st.4 più del 50% di delta; REM ritmi basso voltaggio con onde a dente di sega, atonia muscolare e movimenti rapidi degli occhi 3. Cosa si intende per DESINCRONIZZAZIONE dell EEG? Passaggio da attività sincronizzata a bassa frequenza e alto voltaggio (SWS) ad una attività ad alta frequenza e basso voltaggio (REM) simile alla veglia 4. Quali sono le caratteristiche del sonno REM? Attività cerebrale intensa, diminuzione tono musclare (atonia, ad eccezione di occhi, orecchio medio e respirazione), movimenti oculari rapidi, perdita controllo temperatura corporea, contrazioni pupillari (miosi). 5. Perché sonno REM è definito anche sonno PARADOSSO? Perché ha le caratteristiche del sonno profondo (soglie sensoriali elevate) e di quello leggero (attività EEG veloce, elevato metabolismo)

36 6. Quali sono le caratteristiche ontogenetiche del sonno ad onde lente-sws? 1. Riduzione progressiva durante arco di vita; 2. Tendenza progressiva a scomparire dopo i 60 anni di età 7. Quali sono le principali teorie sul sonno REM? Roffwarg: REM necessario allo sviluppo cerebrale (mielinizzazione) Jouvet: REM riflette evoluzione adattiva: programmazione di comport. Speciespecifici 8. In quali stadi del sonno si osserva dell attività mentale? In tutti gli stadi: da 1 a 2 fino a SWS. Ma attività onirica vera e propria è presente principalmente nello stadio REM, con caratteristiche di vividezza, strutturazione, contenuto emotivo e ricordabilità. 9. Pieron ha suggerito l esistenza di sostanze chimiche ipnoinducenti: quali sono gli effetti ipotizzati sul sonno? Peptide inducente sonno delta e muramil-peptidi provocano incremento del ritmo delta e riduzione dell attività locomotoria; nessun effetto sul REM 10. In che consistono i preparati cerveau isolé e encephale isolè (Bremer)? CERVEAU: sezione tra collicoli ---> induzione sonno delta-sws continuo ENCEPHALE: sezione tra bulbo e midollo ---> EEG normale (ciclo S-W normale)

37 11. Cosa hanno osservato Moruzzi e Magoun, in seguito a lesioni parziali del TE? Che le proiezioni ascendenti della sostanza reticolare attivante hanno la capacità di eccitare la corteccia e attivare le zone del proencefalo. E sono quindi responsabili dell avvio del sonno. 12. Dove sono collocati i neuroni necessari all induzione del sonno delta? Nella zona caudale del TE. Nello specifico a livello dei nuclei del rafe, nel nucleo del tratto solitario, nell area preottica, nel nucleo soprachiasmatico. 13. Collocazione e funzioni dell orologio biologico. E collocato nel nucleo soprachiasmatico. Contiene oscillatori circadiani intrinseci e via retino-ipotalamica sincronizza sistema circadiano dei mammiferi con ciclo esterno luce-buio. 14. Neurotrasmettitori e sonno: quali relazioni? Reciprocità tra innesco del sonno REM e funzionalità acetilcolinergica (Ach) e tra amine e sonno SWS. Pertanto la ciclicità NREM-REM è frutto di alternarsi di attività colinergica e aminergica