LA TERAPIA ANTIDIABETICA DI ULTIMA GENERAZIONIE INCRETINE SGLT2 INIBITORI NUOVE INSULINE. Tindaro Iraci

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1 LA TERAPIA ANTIDIABETICA DI ULTIMA GENERAZIONIE INCRETINE SGLT2 INIBITORI NUOVE INSULINE Tindaro Iraci

2 LA TERAPIA ANTIDIABETICA DI ULTIMA GENERAZIONIE

3 Soggetti con HbA1c 7,0% (53 mml/mol) (%)

4 Tiumvirato fisiopatologico del T2DM. Disfunzione betacellulare, Insulino-resistenza epatica e muscolare 1 3 Ottetto fisiopatologico del T2DM: Un nuovo paradigma per il trattamento del T2DM 1,2 Impaired β-cell function Type 2 Diabet es Increased hepatic glucose production Insulin resistance T2D, Type 2 Diabetes. 1. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: ; 2. Adapted from: Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143: ; 3. Adapted from: Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52: T2D, Type 2 Diabetes. 1. Adapted from: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: ; 2. Adapted from: Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

5 A COMPLEX THERAPY Detemir Glargine Degludec U 300 Lispro Aspart Glulisine Regular human Biosimilar insulin INSULIN Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Linagliptin Alogliptin DPP-IV INHIBITORS Glicazide Glibenclamide Glimepiride Glyburide SULFONYLUREAS Pioglitazone TZDs Exenatide Exenatide LAR Liraglutide Lixisenatide Dulaglutide LAR Albiglutide LA INCRETINS Acarbose ALPHA GLUCOSIDASES INHIBITORS Repaglinide GLINIDES Metformin BIGUANIDES Dapagliflozin Canagliflozin Empagliflozin SGLT2 INHIBITORS

6 HbA1c Goal (6.5%) HbA1c Goal (8%)

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8 L HbA 1c è il parametro di riferimento per la valutazione del controllo glicemico a lungo termine. Inzucchi S et al, Diabetes Care 2012; 35: Del Prato S et al. Il Diabete 2013; 25 (4): Boutati EI et al. Diabetes Care 2009; 32 (Suppl. 2): S205-S210. Monnier L et al, Diabetes Care 2003; 26: I livelli di HbA 1c sono determinati dall iperglicemia sia a digiuno (FPG) che postprandiale (PPG).

9 Glucose Concentration (mg/dl) VARIABILITA GLICEMICA: Eccessiva fluttuazione di glucosio con medesimo valore di HbA1c 400 Mean A1C = 6.7% :00 AM 4:00 AM 8:00 AM 12:00 PM 4:00 PM 8:00 PM 12:00 AM 24-h CGMS glucose sensor data in 9 subjects with type 1 diabetes Type 1 diabetes (N = 9) CGMS = Continuous Glucose Monitoring System

10 THE GLYCAEMIC PENTAD HbA1c FPG PPG Variability Hypoglycaemia

11 2016 Schema della terapia faramacologica del Diabete di Tipo 2 Presentation title Date

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13 2016 Caratteristiche principali dei vari farmaci da aggiungere alla metformina in terapia combinata Presentation title Date

14 2016 Terapia non insulinica nel diabete di tipo 2 con Insufficienza Renale Cronica Dosi usuali Presentation title Date

15 Molecole innovative 1) Analoghi GLP1: Dulaglutide 2) SGLT-2 Inibotors (empaglifozin, canaglifozin dapaglifozin) 3) Nuove insuline basali: - Deglutec - Glargine U300 - Glargine biosimilare

16 Azione del GLP-1. glucosio uptake Pasto β-cell Insulina Glucagone lipolisi Glucosio a digiuno e post-prandiale Glucosio Post-prandiale α-cell Productione epatica glucosio GLP-1* Rallentamento gastrico* * The incretin hormone GLP-1 delays gastric emptying and inhibits glucagon secretion. Both incretin hormones (GLP-1 and GIP) stimulate insulin secretion. sazietà Adapted from Drucker DJ. J Clin Invest. 2007;117:24-32.

17 Classificazione agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) Agonisti a breve durata d azione

18 Classificazione agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA) Agonisti a lunga durata d azione

19 Molecola Classificazione dei GLP-1 RA* 1 Parametro A breve durata d azione A lunga durata d azione Exenatide BID Lixisenatide Albiglutide Dulaglutide Exenatide-OW Liraglutide Emivita 2-5 ore 12 ore diversi giorni Effetti FPG (glicemia digiuno) Modesta riduzione Elevata riduzione PPG (Glicemia post prandiale) Elevata riduzione Modesta riduzione Secrezione insulina a digiuno Modesta stimolazione Elevata stimolazione Secrezione insulina Riduzione Modesta stimolazione postprandiale Secrezione di glucagone Riduzione Riduzione Velocità di svuotamento Rallentamento Nessun effetto gastrico Pressione arteriosa Riduzione Riduzione Ritmo cardiaco Nessun effetto o lieve aumento (0-2 bpm) Moderato aumento (2-5 bpm) Riduzione del peso corporeo 1-5 kg 2-5 kg Induzione di nausea 20-50%, si attenua lentamente (da settimane a molti mesi) 20-40%, si attenua rapidamente (circa 4-8 settimane) Confronto tra agonisti del recettore del GLP- 1 a lunga e breve durata d azione. *GLP-1 RA: Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Meier J, Nat Rev Endocrinol Dec;8(12):

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21 Azioni complementari tra insulina basale e GLP-1 RA Basal insulin decreases hepatic glucose production by targeting the liver to decrease gluconeogenesis and glycogenolysis Hepatic glucose overproduction Beta- and alphacell dysfunction GLP-1 agonists improve beta-cell function and increase insulin synthesis and release Short-acting GLP-1 agonists delayed gastric emptying w/o tachyphylaxis Main Clinical correlate: Fasting BG control Optimal Control Main Clinical correlate: Postprandial BG control Wang Z, et al. Diabetes Care 2010;33: Baggio LL and Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132: Holst JJ. Physiol Rev 2007;87:

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23 Dulaglutide

24 CARATTERISTICHE PAZIENTE-CENTRICHE: RISULTATI DEL DISEGNO MOLECOLARE DI DULAGLUTIDE Molecola con attività incretinica prolungata Monosomministrazione settimanale. Penna innovativa pronta all uso. Linker Analogo del GLP-1 Dominio modificato di IgG4-Fc Somministrazione per via sottocutanea Glaesner et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26: Dulaglutide injection, EU RPC. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

25 Background therapy MET MET MET+TDZ

26 Proportion of Subjects Achieving HbA 1c Target of <7% at Primary Endpoint Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Comparator

27 Body Weight Change Over Time: AWARD-2 Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Glargine

28 Rates of Hypoglycemia at 52 Weeks # p <0.05 vs glargine; ## p <0.001 vs glargine ITT, Negative Binomial regression analysis, 70 mg/dl threshold Giorgino F, et al. American Diabetes Association s 74th Scientific Sessions June 13-17, 2014; San Francisco, CA. 330-OR.

29 Molecole innovative 2) SGLT-2 Inibotors (empaglifozin, canaglifozin dapaglifozin)

30 Riassorbimento renale di glucosio in condizioni di normalità 1,2 Glucosio filtrato 180 g/die I reni filtrano e riassorbono 180 g di glucosio al giorno SGLT2 ~ 90% SGLT1 ~ 10% In Tutto Individui il glucosio sanifiltrato è glomerulo riassorbito renale nel tubulo filtra prossimale ~180 gr di per glucosio il 90 % al tramite giorno SGLT2 e per il 10% tramite SGLT1 SGLT, sodium glucose cotransporter. 1. Adapted from: Gerich JE. Diabet Med. 2010;27: ; 2. Bakris GL, et al. Kidney Int. 2009;75;

31 Escrezione urinaria di glucosio dopo SGLT2 inibizione Glucosio filtrato 180 g/die SGLT2 Inhibitor SGLT1 SGLT2 inhibitors riduce il riassorbimento di glucosio nel tubulo prossimale, determinando escrezione urinaria di glucosio e diuresi osmotica *Loss of ~80 g of glucose/day (~240 cal/per day). Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:

32 Effetti degli SGLT2-Inibitori su controllo glicemico, peso corporeo e pressione arteriosa Controllo glicemico Riducono l HbA1c, attraverso un meccanismo renale glicosurico. L efficacia dipende da una adeguata funizone renale. Meccanismo d azione indipendente dall insulina Basso rischio di ipoglicemia Calo ponderale L escrezione urinaria di ~70 g glucosio/die corrisponde a circa 280 Kcal/die* 1 (1 g glucosio = ~4 Kcal) 1 lb (0.45 kg) of grasso corporeo equivale a ~3500 calories 2 Riduzione PAO SGLT2 aumentano la diuresi osmotica e sono associati ad una significativa riduzione della pressione sistolica 1 Associati a rischio di ipotensione, particolarmente in soggetti anziani e trattati con diuretici dell ansa.

33 Impatto degli SGLT2 inibitori sul Rischio Cardiovascolare Small increases in HDL-cholesterol and reduced TG Reductions in uric acid Reductions in blood pressure Potential effects of SGLT2 inhibitors on CV risk factors Reductions in urinary albumin excretion Improved endothelial function to reduce arterial stiffness Weight loss and reduced visceral fat Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90 100

34 EMPA-REG-OUTCOME

35 EMPA-REG: risultati Primary Outcome CVD death All-Cause death Hospitalization for HF

36 Molecole innovative 3) Nuove insuline basali: - Deglutec - Glargine U300 - Glargine biosimilare

37 GIR (mg/kg/min) Limiti della terapia insulinica basale Durata d azione < 24 ore. (l insulina deve essere somministrta ogni giorno alla stessa ora ) Presenza di picchi insulinemici (espongono a rischio di ipoglicemie) Alta variabilità d azione (iper e ipoglicemie, difficoltà di titolazione) 3 Insulin detemir (0.4 U/kg; type 2 diabetes)

38 Insulina Degludec

39 Serum IDeg concentration Proportion of Day 6 level (%) Proportion of Day 4 level (%) Day-to-day variability (coefficient of variation %) GIR (mg/kg/min) L emivita dell insulina degludec è doppia rispetto all insulina glargine L emivita dell insulina deglutec è di 25,4 ore mentre l insulina glargine ha emibita di 12,1 ore Profilo d azione piatto allo steady state nel Diabete di tipo Time (hours) La concentrazione di insuliina deglutec raggiunge lo steady state in 3 giorni 120 Type 1 diabetes 120 Type 2 diabetes La variabilità glicemica nelle 24 ore allo steady state 200 IDeg variability is four-fold IDe 160 lower than IGlar g IGla 120 r Days since first dose Days since first dose Area under the GIR curve (time interval, hours) Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Heise et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259; Heise et al. Diabetes Obes Metab 14:859-64, 2012

40 Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) HbA 1c (%) FPG (mmol/l) Insulin-naïve T2D: Results BEGIN ONCE LONG 2 years IDeg OD IGlar OD 9,0 HbA 1c 9,0 11 FPG 11 8,5 8,0 Treatment difference: non-inferior Treatment difference: 0.12%-points (ns) 8,5 8, Treatment difference: 0.43 mmol/l, p=0.005 Treatment difference: 0.38 mmol/l, p= ,5 7,0 6,5 6,0 7,5 7,0 6,5 6,0 HbA 1c (%) FPG (mmol/l) 5,5 5,5 Core Extension 5, , Time (weeks) 4 03 Core Extension Time (weeks) Confirmed hypoglycaemia 18% lower rate with IDeg (ns) 16% lower rate with IDeg (ns) Core Extension Time (weeks) Confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Nocturnal confirmed hypoglycaemia 36% lower rate with IDeg, p= % lower rate with IDeg, p=0.002 Core Extension 0, Time (weeks) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Nocturnal confirmed hypoglycaemia (cumulative events per patient) Black box denotes both treatment arms switching to NPH for 1 week then resuming IDeg or IGlar to allow for antibody measurement Zinman et al. Diab Care 35: , 2012; Rodbard et al. Diabetic Med 30: , 2013

41 Insulina Glargine U 300

42 Glargine U 300 è una nuova insulina basale long-acting 3 volte più concentrata rispetto a Glargine 100 Stesse unità di insulina in un volume ridotto Riduzione del volume di 2/3 Riduzione della superficie di deposito di 1/2 Gla-100 Gla-300 Gla-100 Gla-300 Dopo somministrazione, GLA-300 forma un deposito sottocutaneo compatto con una superficie di scambio piu piccola, che produce un rilascio piu graduale e piu prolungato rispetto a GLA-100 Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6

43 Profilo piu prolungato e piu stabile con Gla 300 (Toujeo) vs GLA-100 (Lantus) in T1DM dopo 8 giorni di trattamento Insulin concentration, µu/ml LLOQ Gla U/kg Gla U/kg Glucose infusion rate, mg/kg/min Blood glucose, mg/dl Becker RHA et al. Diabetes Care Aug 22. pii: DC_ [Epub ahead of print] Clamp level +18 mg/dl (1 mmol/l) Clamp level Time, h SAGLB.DIA a(1) /

44 Il profilo di glucosio è piu costante con GLA 300 che con GLA 100 Minore Variabilità Profilo del glucosio, mmol/l TOUJEO Lantus Somministrazione mattina TOUJEO Mattina Sera Somministrazione sera 11 Lantus Combinato: mattina e sera Time, h 8 7 Mattina Time, h sena Il profilo di glucosio appare piu constante con TOUJEO confrontato con Lantus, independentemente dal tempo di somministrazione (mattina o sera) Average 24-h glucose profiles during the last 2 weeks of each treatment period (CGM population; pooled data period A + B) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: Accessed September 2014 SAGLB.DIA (1) /

45 T2DM: Primary endpoint of HbA 1C non-inferiority to Gla 100 at month 6 EDITION 1 Mean (SE) HbA 1c, % 9.0 EDITION Difference: -0.00% 95% CI to Difference: -0.01% 95% CI to LANTUS TOUJEO 7.0 LOCF Baseline W12 M6 7.5 LANTUS TOUJEO 7.0 LOCF Baseline W12 M6 EDITION EDITION JP Difference: 0.04% 95% CI to Difference: 0.10% 95% CI to LANTUS 7.5 LANTUS TOUJEO 7.0 Baseline W12 M6 7.5 TOUJEO 7.0 Baseline W12 LOCF M6 Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37: ; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care Sep 5. pii: DC_ [Epub ahead of print]; Bolli GB et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 947 Available at: Accessed September 2014; Terauchi Y et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 976 Available at: Accessed September 2014

46 T1DM: Primary endpoint of HbA 1C non-inferiority to Gla 100 at Month 6 EDITION 4 EDITION JP 1 Mean (SE) HbA 1c, % Difference: 0.04% 95% CI to Difference: 0.13% 95% CI to Toujeo 8.0 Toujeo Baseline Lantus Week 12 Month Baseline Lantus LOCF Week 12 Month 6 Home PD et al. Oral presentation at EASD 2014; Abstract 148 Available at: Accessed September 2014 Matsuhisa M et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 975 Available at: Accessed September 2014

47 T2DM: Minore aumento di peso con Gla 300 verso Gla 100 EDITION T2DM Pooled Analysis Mean (SE) weight change from baseline, kg 1.5 LS mean difference at Month 6: 0.28 (95% CI 0.55 to 0.01) kg P= TOUJEO LANTUS BL W2 W4 W8 W12 M4 M6 LOV Ritzel R et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 963 Available at: Accessed September 2014

48 Participants with 1 confirmed ( 70 mg/dl [3.9 mmol/l]) and/or severe hypoglycemia (%) T2DM: Minore ipoglicemie Confermate ( 70 mg/dl [3.9 mmol/l]) e/o severe notturne con Gla 300 verso Gla 100 Gla 300 Gla RR 0.78 (0.68 to 0.89) EDITION 1 EDITION 2 RR 0.79 (0.64 to 0.98) Main secondary endpoint -21%, P= RR 0.79 (0.67 to 0.93) RR 0.71 (0.58 to 0.86) RR 0.53 (0.39 to 0.72) Main secondary endpoint -23%, P=0.038 RR 0.77 (0.61 to 0.99) 0 Baseline to month 6 Baseline to week 8 Week 9 to month 6 0 Baseline to month 6 Baseline to week 8 Week 9 to month 6 50 EDITION 3 EDITION JP 2 50 RR 0.62 (0.44 to 0.88) Was not designed to test the pre-specified main secondary endpoint -42% RR 0.58 (0.40 to 0.85) RR 0.76 (0.59 to 0.99) RR 0.74 (0.48 to 1.13) Main secondary endpoint -11%, P=0.454 (NS) RR 0.89 (0.66 to 1.20) RR 0.83 (0.45 to 1.52) 0 Baseline to month 6 Baseline to week 8 Week 9 to month 6 0 Baseline to month 6 Baseline to week 8 Week 9 to month 6 mitt population for main secondary endpoint; safety population for other data Riddle MC et al. Diabetes Care. 2014;37: ; Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care Sep 5. pii: DC_ [Epub ahead of print]; Bolli GB et al. Oral presentation at ADA 2014; Abstract 68-OR; Bolli GB et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 947 Available at: Accessed September 2014; Terauchi Y et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 976 Available at: Accessed September 2014

49 49 I BIOSIMILARI UNA NUOVA OPZIONE TERAPEUTICA NEL DIABETE L insulina biosimilare LY Glargine

50 L insulina biosimilare LY Glargine LY insulin glargine ha dimostrato in studi preclinici in vitro ed in vivo ed in studi di PK e PD di avere caratteristiche simili al farmaco di riferimento e in studi clinici di fase 3 in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 di non avere differenze significative in termini di efficacia e sicurezza rispetto alla Glargine originator. - glucose-lowering effect (HbA 1c, FBG, mean BG) - insulin doses (basal, prandial, total) - changes in body weight - hypoglycemia incidence and rate - adverse-event profile - allergic and injection site reactions - incidence of treatment-emergent antibody response

51 Costi assistenziali desunti da flussi informativi (farmaceutica, ricoveri, specialistica/diagnostica)

52 Composizione percentuale della spesa

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