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1 UNIVERSITA DI SASSARI ISTITUTO DI EMATOLOGIA 90 SERVIZIO DI EMATOLOGIA Titolare: Prof. Maurizio Longinotti Ragione Sociale _Istituto di Ematologia - Dipartimento_Struttura Specialità Microchirurgiche, Università di Sassari Indirizzo _ Viale San Pietro 43b 070 Sassari Telefono_ Fax _ longinot@uniss.it Rappresentante Legale Prof. Alessandro Maida Magnifico Rettore Università di Sassari Referente per il Programma Prof. Maurizio Longinotti Direttore Istituto di Ematologia (Professore Ordinario di Ematologia, Università di Sassari) Tipologia Università Breve Presentazione del Soggetto Proponente Operante in Sardegna L istituto di Ematologia dell Università di Sassari, facente parte del Dipartimento Struttura Specialità Microchirurgiche, è un centro di altissima specializzazione nell ambito dell attività clinica e di ricerca. Nel contesto clinico è specializzato nella terapia delle malattie ematologiche di natura oncologica e non; presenta inoltre un Centro Trapianti specializzato in autotrapianto di cellule staminali periferiche. E affiliato a numerose società di ricerca nazionali e internazionali quali Gruppo Italiano per il Trapianto di Midollo Osseo (GITMO), European Organization for Therapy of Cancer (EORTC) ed European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Nel campo della ricerca è da anni attivo con particolare interesse nello studio a livello molecolare e

2 fenotipico delle emoglobinopatie e delle basi immunologiche delle malattie onco-ematologiche, come testimoniato dalle numerose pubblicazioni scientifiche. Programma di Inserimento Lavorativo - Obiettivi La modulazione della risposta immune da parte di popolazioni T cellulari specializzate è attualmente ritenuta di cruciale interesse per il controllo delle diverse patologie immunitarie ( carenziali, autoreattive, disreattive etc ) insorgenti nel corso di emopatie clonali quali leucemie, linfomi, mielodisplasie. Questo crescente interesse è documentato dal sempre più largo impiego in ematologia di farmaci immunosoppressori e immunomodulanti e dall enorme sviluppo della cosiddetta adoptive therapy,oggetto di numerosi studi pre-clinici e, recentemente, anche di studi preliminari di fase I. Obiettivo primario del programma è lo sviluppo presso l Istituto di Ematologia della Università di Sassari di moderne competenze scientifiche e conoscenze bio-mediche sulla relazione fra le basi molecolari e cellulari della ricostituzione immunologica e lo sviluppo ed il controllo delle varie patologie immunomediate secondarie alle emopatie di maggior frequenza ed insorgenti dopo terapia immunostimolante, immunosoppressiva, immunoregolatrice e cellulare quali Peripheral Blood Stem Cell Infusion ( APBSCI), autologa ed allogenica, ed a Donor Lymphocyte Infusion ( DLI ). Obiettivo ulteriore è favorire il reinserimento concreto di giovani Medici, Biologi etc che abbiano di recente sviluppato in qualificate Istituzioni internazionali specifiche conoscenze medicoscientifiche e biologiche in questo settore avanzato della immunopatologia ed immunoterapia così che possano utilizzarle nel : 1) cogliere precocemente lo sviluppo di sindromi disfunzionali immunitarie, correlando le loro diverse manifestazioni cliniche con altrettanto precoci, profonde alterazioni molecolari del sistema immunitario investigato con tecnologie di analisi avanzate 2) partecipare ad un programma di ricerca applicata che porti allo sviluppo di un centro di riferimento per lo studio, la diagnosi e la terapia delle immunopatologie secondarie

3 Attività Previste 1) Sviluppo di protocolli diagnostico-clinici che, in modo standardizzato,consentano di cogliere le alterazioni precoci delle popolazioni cellulari regolanti la risposta immunitaria ( CD4, CD8, CD25,CD28, NK, Denditric cells etc ), la cinetica della loro ricostituzione post-mieloablazione, il loro aspetto immunofenotipico e molecolare ( assetto del repertorio del TcR ) e biochimico ( espressione di citochine ) in corso di disfunzioni immunologiche ( p.e. immunopatie associate a mielodisplasie, mielopatie autoimmuni, patologie clonali della cellula staminale, Graft-vs-host, deficit immunitari, suscettibilità alle infezioni virali etc ). 2) Studio biostatistico delle correlazioni tra aspetti clinici precoci e alterazioni molecolari e cellulari 3) Elaborazione e Trasferimento nella pratica medica di linee-guida diagnostico-terapeutiche in un settore in via di continua innovazione a causa dell impiego di sempre nuovi farmaci ( p.e. AC monoclonali ) e nuove metodologie terapeutiche delle emopatie ( p.e. mini-allotrapianto, DLI etc ). 4) Pubblicazione su riviste scientifiche bio-mediche accreditate dei risultati ottenuti Risultati Attesi 1) Avanzamento scientifico nelle conoscenze della basi molecolari delle diverse sindromi immunopatologiche secondarie ad emopatie acquisite ed alla loro terapia. 2) Acquisizione di procedure bio-mediche avanzate utilizzabili in questo settore ultra-specialistico nella diagnosi e nella terapia 3) Sviluppo di un moderno settore assistenziale indispensabile e finora non disponibile in loco. [Come riassunto nella breve presentazione del soggetto proponente, si sottolinea che i risultati attesi sono del tutto integrabili con le linee di ricerca di base in corso nell Istituto di Ematologia e che riguardano lo studio del repertorio del T-cell Receptor, delle sue modificazioni strutturali

4 genetiche ed acquisite e, più recentemente, dei meccanismi molecolari della immunotolleranza e della immunosoppressione tramite metodiche altamente sofisticate quali Spectratyping, isolamento di linfociti CD25+ (Treg), e valutazione della espressione di FoxP3 ] Piano di Lavoro Il piano di lavoro prevede 3 tappe : 1) Applicando le conoscenze clinico-biologiche che i soggetti destinatari hanno precedentemente acquisito in corsie e laboratori di Istituzioni qualificate internazionalmente e con specifiche competenze nella clinica delle disfunzioni immunologiche secondarie ad emopatie ed alla loro terapia, sarà messo a punto un protocollo di studio specifico che, malattia per malattia e terapia per terapia, sia in grado di correlare le varie manifestazioni immunopatologiche con le loro basi cellulari. Per questo, le sottopopolazioni linfocitarie specializzate ( CD4, CD8, CD25,CD28, NK, etc ) saranno monitorate periodicamente e correlate con l andamento clinico e la terapia 2) Contemporaneamente, saranno applicate metodiche avanzate ( spectratyping ) per l analisi delle variazioni ( clonalità dominanti e semi-dominanti, delezioni, skewing interpopolazionistico) del repertorio VB del TcR nelle popolazioni linfocitarie coinvolte nella ricostituzione e qualitativamente e quantitativamente compromesse. Questa parte del programma prevede necessariamente la messa a punto di sistemi di confronto statisticamente significativi dei diversi repertori ( Delta score, analisi semi-quantitativa, similarity score ) in modo tale che possano essere colte variazioni della espressione delle 25 famiglie dei geni del TCR.VB anche minime 3) il soggetto destinatario del programma di inserimento lavorativo M B a questo punto deve essere in grado di : a) correlare in modo statisticamente significativo specifiche manifestazioni cliniche immunopatologiche con specifici aspetti di patologia molecolare del repertorio TcR

5 b) cogliere il ruolo che variazioni anche sottili di cellule immunoregolanti svolgono nell instaurarsi e nel mantenimento di immunopatologie secondarie. c) analizzare gli effetti che terapie immunosoppressive di largo impiego (fludarabina. Ac-anti CD 20, Ac-anti CD52 etc ) svolgono sulla ricostituzione immunologica del repertorio TcR e sulle patologie (infettive, disfunzionali etc ) ad essa correlate. d) elaborazione e pubblicazione dei dati scientifici ottenuti. Implementazione di un servizio clinicolaboratoristico immuno-oriented a cui possa far riferimento questa categoria di pazienti. Numero di borse per piano: 1 Piano di Inserimento Lavorativo Titolo: Immunopatologia secondaria in corso di emopatie diagnostica avanzata ed applicabilità clinica Obiettivi Formativi La formazione di una figura medico-professionale avente conoscenze nello specifico campo della immunopatologia secondaria ad emopatie ed al loro trattamento farmacologico ed immunologico. Obiettivi Professionali Ultraspecializzazione delle capacità professionali diagnostico terapeutiche di laureati in Medicina in un settore in continua evoluzione ed espansione. Piano Analitico delle Attività Formative e Professionali Attività formative

6 Ampliamento delle conoscenze biomediche nel campo dell immunopatologia in corso di emopatie mediante uno stretto lavoro di integrazione dell attività clinica e di laboratorio. Sviluppo di competenze avanzate. In particolare uso di data-base e di protocolli biomedici. Attività professionali Individuazione ed interpretazione delle eventuali correlazioni esistenti tra le variazioni del repertorio VB del TcR e delle sottopopolazioni linfocitarie T con le manifestazioni cliniche in corso di immunopatologie correlate ad emopatie. Studio e sviluppo di Protocolli diagnostico-terapeutici riguardanti le sindromi immunopatologiche secondarie alle empatie. Studio e sviluppo di Protocolli di ricerca biomedica sulle basi molecolari dei deficit della immuno ricostituzione Requisiti Professionali Richiesti Tipologia Laurea Laurea in Medicina e Ch. Altre Lauree (Biologia) Esperienze professionali di diagnostica, terapia e ricerca medica applicata in immunopatologia secondaria alle emopatie e alle loro terapie - di 6 mesi - di 1 anno - > 1 anno Conoscenza Lingua Inglese appresa in paese di lingua anglossassone Livello base Livello intermedio Livello avanzato Specializzazioni Specializzazione in Ematologia Altre specializzazioni

7 Piano di Valorizzazione Professionale del Beneficiario L Istituto di ematologia, Organismo proponente, nei 24 mesi successivi alla conclusione del Programma di inserimento si propone di utilizzare l eventuale candidato vincitore della selezione e che abbia acquisito le competenze professionali e raggiunti i risultati previsti nel suddetto programma nell ambito della propria attività di ricerca e clinica, con l obiettivo di implementare un moderno Centro di diagnostica e di immunoterapia adottiva. Compatibilmente con le disponibilità offerte con le Amministrazioni interessate e compatibilmente con le risorse finanziarie che l Istituto riuscisse ad ottenere dalle fonti nazionali ed internazionali finanzianti Ricerca Scientifica, l Istituto si propone di ottenere per l eventuale candidato un inserimento a tempo indeterminato o a carattere temporaneo. Durata del Piano di Inserimento Lavorativo (mesi): 24 mesi