Implementazione locale di Raccomandazioni e Linee di Indirizzo regionali. Raccomandazioni e linee di indirizzo Della Regione Veneto.

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1 Implementazione locale di Raccomandazioni e Linee di Indirizzo regionali Raccomandazioni e linee di indirizzo Della Regione Veneto Silvia Adami Settore Farmaceutico- Protesica-Dispositivi medici Milano, 25 settembre 2015

2 Incidenza degli antineoplastici sul totale della spesa farmaceutica ospedaliera Regione Veneto 2014 Totale spesa ospedaliera nel 2014: Oncologici Oncoematologici oncologici 12% oncoematologici 10% altro 78%

3 FARMACI ONCOLOGICI Evoluzione della spesa per antineoplastici Anni %

4 Gruppo di Lavoro Farmaci Innovativi

5 Gruppo farmaci oncologici innovativi Oncologi Farmacologi Farmacisti Rappresentanti associazioni di pazienti Esperti di economia sanitaria e HTA Direzione sanitaria MMG

6 Gruppo di lavoro sui Farmaci Innovativi Decreto n.199 del 12/11/2014 Gruppo Farmaci Innovativi del Coordinamento della Rete Oncologica Veneta, membri (votanti) CONTE PierFranco, Direttore UOC Oncologia Medica 2 - IOV Padova (Coordinatore) BASSAN Franco, Direttore UOC Oncologia Medica - Azienda ULSS 4 Alto Vicentino DEL GIUDICE Augusta, Associazione Noi e il cancro Volontà di Vivere ONLUS - Padova FERRARESE Annalisa, Direttore SOC Farmacia ospedaliera - Azienda ULSS 18 Rovigo GASPARETTO Teresa, Responsabile Ricerca Innovazione e Health Technology Assessment (HTA) - Regione Veneto GIGLI Vincenzo, Rappresentante FederAnziani GORI Stefania, Direttore UOC Oncologia - Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (VR) LEONE Roberto, Professore Associato di Farmacologia - Università degli Studi di Verona MORANDI Paolo, UOC Oncologia Medica - Azienda ULSS 12 Veneziana Ospedale Dell Angelo, Mestre NARNE Elena - Direzione Medica - Azienda Ospedaliera Padova PERTILE Paolo, Ricercatore Dipartimento di Scienze Economiche - Università degli Studi di Verona SAUGO Mario, Servizio Epidemiologico Regionale - Regione Veneto SCROCCARO Giovanna, Dirigente Settore Farmaceutico Regionale - Regione Veneto TORTORA Giampaolo, Direttore Oncologia Medica A du - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona TOTTOLO Paolo, Medico di Medicina Generale - Azienda ULSS 9 Treviso ZAGONEL Vittorina, Direttore UOC Oncologia Medica 1 - IOV Padova Segreteria Scientifica ADAMI Silvia Coordinamento Regionale Unico sul Farmaco (CRUF) Regione Veneto BORTOLAMI Alberto Coordinamento Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta CONTE PierFranco Coordinatore Tecnico-Scientifico Rete Oncologica Veneta SCROCCARO Giovanna Dirigente Settore Farmaci Protesica Dispositivi Medici - Regione Veneto Coordinamento Organizzativo Rete Oncologica Veneta MARCHESE Fortunata Settore Farmaci Protesica Dispositivi Medici RONI Chiara Farmacista

7 Gruppo di Lavoro Farmaci Innovativi (Decreto 199 del 12/11/14) Il Gruppo ha il compito di elaborare raccomandazioni che prendano in esame le evidenze scientifiche disponibili e la qualità complessiva delle stesse, il rapporto rischio/beneficio, il rapporto beneficio/costo, il costo incrementale rispetto alle alternative disponibili e le previsioni di impatto sulla spesa regionale (rifacendosi al metodo GRADE), indicandone la forza e gli indicatori d uso attesi. Il CRUF fornisce il supporto metodologico necessario alla produzione delle raccomandazioni, inclusa la redazione dei report di HTA sui farmaci oggetto di valutazione. Le Raccomandazioni vengono sottoposte alla validazione della CTRF al fine di definire il ruolo in terapia e adottare strategie finalizzate a governare l appropriatezza prescrittiva e l utilizzo più razionale delle risorse.

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9 DEFINIZIONE DEI QUESITI - ESEMPIO Quesito clinico N. 1 E' raccomandato l utilizzo di sunitinib in prima linea per il trattamento dei pazienti adulti affetti da tumori neuroendocrini pancreatici (pnet) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia? Quesito clinico N. 2 E' raccomandato l utilizzo di sunitinib nelle linee successive alla prima per il trattamento dei pazienti adulti affetti da tumori neuroendocrini pancreatici (pnet) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia?

10 1 ALTERNATIVE DISPONIBILI (Da Linee Guida / da Esperienza Clinica) Giudizio sulle Alternative Terapeutiche Disponibili Disponibili ma meno soddisfacenti Assenti o disponibili ma insoddisfacenti

11 Sunitinib, dopo everolimus, è la seconda target therapy specificamente indicata nel trattamento di prima linea dei tumori neuroendocrini pancreatici (pnet) ben differenziati, metastatici, in progressione e non operabili. Le terapie sistemiche utilizzate in questo setting prima dell introduzione di questi farmaci prevedevano diversi approcci farmacologici, senza uno standard di riferimento.

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13 Studio A RCT di fase III, randomizzato, in doppio cieco che ha valutato efficacia e sicurezza di sunitinib in 171 pazienti con pnet. Criteri di inclusione: pnet ben differenziato (classificazione WHO 2000) confermato istologicamente e citologicamente, in stadio localmente avanzato o metastatico, in progressione secondo i criteri RECIST nei 12 mesi precedenti all inclusione, e non candidabile a chirurgia radioterapia o altro trattamento ritenuto curativo; età 18; ECOG PS 0, 1*; aspettativa di vita 3 mesi. Criteri di esclusione: pazienti con tumore scarsamente differenziato; precedente trattamento con inibitori tirosin-chinasici o inibitori del VEGF; eventi cardiaci o embolismo polmonare nei 12 mesi precedenti all inclusione; alterazioni del ritmo cardiaco o prolungamento del tratto Qt; metastasi cerebrali sintomatiche; frazione di eiezione ventricolare 50%. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere sunitinib per os (37.5 mg/die) oppure placebo fino a progressione, tossicità inaccettabile o decesso. I pazienti nel braccio placebo alla progressione potevano passare al trattamento con sunitinib in due studi di estensione in aperto (A e A ). * La scala dell Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è una scala che va da 0 a 5, in cui 0 indica che la paziente è attiva, 1 che non é in grado di svolgere attività impegnative ma può ancora svolgere lavori di natura leggera o sedentaria, 2 che è in grado di prendersi cura di sé ma è incapace di svolgere qualsiasi attività.

14 A : Caratteristiche dei pazienti Raymond E, et al. N Eng J Med 2011

15 Endpoint dello studio A Endpoint primario di efficacia: sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. Principali endpoint secondari: sopravvivivenza globale (OS), tasso di risposta obiettiva (ORR), sicurezza e la qualità della vita. Lo studio è stato interrotto prematuramente su indicazione della Data and Safety Monitoring Commiteee per il favorevole profilo beneficio/rischio emerso.

16 A618111: PFS valutazione sperimentatore Raymond E, et al. N Eng J Med 2011 Sunitinib: 11.4 mesi vs Placebo: 5.5 mesi Delta PFS = mesi (HR=0.42; 95% IC: ; p<0.001) A618111: PFS valutazione BICR EPAR Delta PFS = mesi

17 A : Sopravvivenza Globale (OS) cut-off: 15 aprile 2009 (Raymond E, et al. N Eng J Med 2011) Il 69% dei pazienti del braccio placebo ha effettuato il cross-over al braccio di trattamento con sunitinib.

18 A : Sopravvivenza Globale (OS) - UPDATE ViniK A et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4118) Sunitinib: 33.0 mesi vs Placebo: 26.7 mesi Delta PFS = mesi (HR=0.71; 95% IC: ; p=0.115)

19 Qualità della vita Raymond E, et al. N Eng J Med 2011 La qualità della vita è stata valutata per i primi 10 cicli di trattamento mediante il questionario EORTC QLQ-C30. Tra i due gruppi di trattamento non sono state riscontrate differenze negli aspetti generali della qualità della vita (fisico, di ruolo, emotivo, cognitivo e di vita sociale). I pazienti che ricevevano sunitinib hanno mostrato un peggioramento statisticamente significativo in diarrea (p<0.001) e in insonnia (p=0.04).

20 A Sicurezza Raymond E, et al. N Eng J Med 2011 Eventi avversi di grado 3/4 più frequenti con S vs P: neutropenia, ipertensione, sindrome manopiede, diarrea, astenia, anoressia stomatite, trombocitopenia. Eventi avversi seri: 26,5% con sunitinib vs 41,5 con placebo. I più frequenti con S vs P sono: progressione (3.6% vs 2,4%); insufficienza cardiaca (2,4% vs 0); dolore addome superiore (2,4% vs 0); nausea (2,4% vs 1,2%); insufficienza renale (2,4% vs 0). Interruzioni del trattamento per eventi avversi: 18,1% vs 8,5%

21 Report HTA enti internazionali HAS France per l utilizzo di sunitinib nel trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pnet) ben differenziati,non operabili o metastatici, in progressione di malattia, negli adulti non assegna alcun miglioramento del servizio medico reso (ASMR V)*. Lo Scottish Medicine Consortium (SMC) ha espresso un parere positivo all utilizzo di sunitinib. L analisi costo-utilità condotta ha dimostrato un beneficio favorevole, in particolare considerando l aspettativa di vita e l assenza di alternative terapeutiche di comprovata efficacia. Canadian Agency For Drugs And Technologies In Health (CADTH) raccomanda sunitinib in pazienti con ECOG Performance Status compreso tra 0 e 1. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.

22 QUALITA DELLE EVIDENZE* vengono presi in considerazione esclusivamente gli RCT, per i quali si parte da un punteggio di 4 = ALTA 2 Fattori che possono diminuire il livello di qualità delle evidenze Specificare se il limite è assente (0), grave (-1) o molto grave (-2) Qualità di conduzione dello studio: errori o insufficiente attenzione a una assegnazione in cieco al braccio di trattamento o di controllo (allocation concealment) mancanza o problemi nella effettiva realizzazione della cecità, specie per outcome soggettivi perdita al follow up di una quota importante di pazienti originariamente inclusi negli studi o perdite al follow up asimmetriche nei due gruppi (attrition bias) esclusione dall analisi dei soggetti/pazienti persi al follow up in diversi momenti dello studio (violazione del principio della intention to treat) interruzioni precoci degli studi a seguito di un eccesso di efficacia o tossicità, secondo modalità non previste dal protocollo 0 (limiti assenti) -1 (limiti gravi) -2 (limiti molto gravi) Incoerenza dei risultati /eterogeneità 0 (risultati coerenti) Incertezze circa la diretta trasferibilità dei risultati (es. età, dosaggio), comparator 0 (limiti assenti) -1 (incoerenza dei risultati di studi diversi sullo stesso quesito) -1 (alcune incertezze) -2 (grave incoerenza dei risultati di studi diversi sullo stesso quesito) -2 (importanti incertezze) Imprecisione o dati insufficienti (i risultati sono imprecisi quando gli studi includono pochi pazienti e/o si verificano pochi eventi producendo così stime con ampi intervalli di confidenza) Per outcome continui: l intervallo di confidenza al 95% include la totale mancanza di effetto il limite superiore o inferiore dell intervallo di confidenza al 95% oltrepassa la differenza minima clinicamente rilevante per i benefici oppure per i danni (se questa non è nota o non è calcolabile, abbassare la qualità se il limite superiore o inferiore dell intervallo di confidenza supera la dimensione dell effetto di un valore di almeno 0,5, in una direzione o nell altra) 0 (limiti assenti) -1 (grave imprecisione) -2 (molto grave imprecisione) Pubblicazione selettiva dei dati (Publication bias) 0 (limiti assenti) -1 (fortemente sospettabile) -2 (molto fortemente sospettabile)

23 Qualità delle evidenze Qualità di conduzione dello studio: RCT di fase III, in doppio cieco vs placebo -> scelta del placebo è accettabile. Studio interrotto anticipatamente: l analisi primaria è stata condotta al raggiungimento un numero di eventi pari al 31% degli eventi pianificati per l analisi finale e al 62% di quelli pianificati per l analisi ad interim -> Possibile sovrastima dell effetto reale del trattamento in studio. Leggero sbilanciamento a sfavore di placebo per ECOG PS. Trasferibilità dei risultati: pazienti con ECOG PS 2. pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. pazienti naive alla chemioterapia (sottorappresentata: 34% sunitinib e 28% placebo).

24 RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI PUBBLICATI 3 EFFICACIA RISULTATI OTTENUTI DESCRIZIONE VOTO MOLTO RILEVANTI Outcome clinici importanti ed essenziali ed entità del risultato clinicamente rilevante 4 RILEVANTI Outcome clinici importanti ma non essenziali ed entità del risultato clinicamente rilevante OPPURE Outcome clinici importanti ed essenziali ed entità del risultato solo moderatamente rilevante 3 POCO RILEVANTI Outcome clinici non importanti benché con entità del risultato clinicamente rilevante 2 MARGINALI Qualsiasi Outcome clinico ed entità del risultato clinicamente non rilevante 1 TOLLERABILITA BILANCIO BENEFICI/RISCHI RISULTATI OTTENUTI BUONA DISCRETA SCARSA VOTO A B C MOLTO FAVOREVOLE 4-A; 4-B FAVOREVOLE 4-C; 3-A; 3-B INCERTO 3-C; 2-A; 2-B SFAVOREVOLE 2-C; 1-A; 1-B; 1-C

25 In sintesi Efficacia valutata principalmente in un RCT di fase III in doppio cieco vs placebo. Sunitinib ha aumentato significativamente la PFS mediana di 5,4 mesi (HR =0.42; p<0.001, risultato confermato dall analisi del valutatore in cieco). La sopravvivenza mediana non è stata invece raggiunta durante lo studio; dopo un follow-up aggiuntivo di due anni, l OS mediana è stata di 33.0 mesi sunitinib vs 26.7 mesi placebo, ma la differenza non è stata statisticamente significativa. Profilo di tollerabilità: discreto. Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni nel gruppo sunitinib sono stati neutropenia, ipertensione, sindrome mano-piede, diarrea, stomatite e trombocitopenia. Eventi avversi seri nel 26.5% dei pazienti del gruppo sunitinib (vs 41.5% placebo). Tasso di interruzione per AEs: 18.1% sunitinib vs 8.5% placebo.

26 4 SOSTENIBILITÀ PER IL SSN Giudizio sul costo rispetto alle alternative Inferiore Sovrapponibile Superiore Assenza di alternative

27 Costo terapia Sunitinib Posologia Costo/ mese Durata Costo/terapia Costo/terapia al netto PbR N. pazienti eleggibili per anno Spesa prevista Sunitinib 37,5 mg/ die * 3.442,78^ 11, , , Everolimus 10 mg/die 3.465,60^# , , * dosaggio standard (1 cpr 12.5 mg + 1 cpr 25 mg) ^ prezzo al netto di sconti obbligatori, eventuali sconti negoziali e IVA 10% durata mediana come da PFS mediana dello studio registrativo prezzo da dossier regionale # come da tabella AIFA Prezzi massimi acquisti SSN aggiornata al 23/01/2015

28 FARMACI ONCOLOGICI Gruppo di Lavoro sui Farmaci Innovativi: Raccomandazioni evidence based Produzione di Raccomandazioni di impiego che tengono conto di: 1. Rapporto rischio/beneficio 2. Qualità delle evidenze 3. Alternative disponibili attraverso un algoritmo decisionale condiviso 4. Sostenibilità per il SSN Livello di Raccomandazione RACCOMANDATO (R) MODERATAMENTE RACCOMANDATO (MR) RACCOMANDATO IN CASI SELEZIONATI (RS) NON RACCOMANDATO (NR) Significato utilizzabile nella maggioranza dei pazienti Si nutrono dei dubbi sul fatto che il farmaco debba essere utilizzato nella maggioranza dei pazienti, ma si ritiene che il suo impiego debba essere tenuto in considerazione utilizzabile solo in casi selezionati di pazienti si sconsiglia l utilizzo del farmaco Approvazione da parte della Commissione Tecnica Regionale Farmaci Decreto del Direttore Generale Area Sanità e Sociale 28 28

29 FARMACI ONCOLOGICI Raccomandazioni evidence based: esempio 30 30

30 FARMACI ONCOLOGICI Carcinoma metastatico colon retto AFLIBERCEPT- ZALTRAP AFLIBERCEPT- ZALTRAP BEVACIZUMAB - AVASTIN QUESITO 1 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati con chemioterapia adiuvante oxaliplatin-based e ricaduti entro 6 mesi dalla fine del trattamento è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? MODERATAMENTE RACCOMANDATO 30% - 60% QUESITO 4 Negli adulti affetti da carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione, la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel è raccomandabile l utilizzo di Enzalutamide? MODERATAMENTE RACCOMANDATO QUESITO 1 Nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea FOLFOX + bevacizumab è indicato il trattamento con FOLFIRI + bevacizumab? MODERATAMENTE RACCOMANDATO TOTALE 30-60% QUESITO 2 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati con chemioterapia adiuvante oxaliplatinbased e ricaduti dopo 6 mesi dalla fine del trattamento è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? QUESITO 3 Nei pazienti con carcinoma del colon retto metastatico pretrattati e progredito a chemioterapia di 1a linea oxaliplatin based (no beva) è indicato il trattamento con FOLFIRI + aflibercept? QUESITO 2 Nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico pretrattati e progrediti a chemioterapia di 1 linea FOLFIRI + bevacizumab è indicato il trattamento con FOLFOX+ bevacizumab? NON RACCOMANDATO <10% MODERATAMENTE RACCOMANDATO 30% - 60% MODERATAMENTE RACCOMANDATO 30% - 60% 31 31

31 Farmaci per i quali il Gruppo Farmaci Innovativi ha già prodotto raccomandazioni Patologia Farmaco Carcinoma mammario Tumori ginecologici Carcinoma colorettale Carcinoma prostatico Everolimus Pertuzumab - TDM-1 Bevacizumab 1a linea Aflibercept - Bevacizumab beyond progression-regorafenib Abiraterone 1a e 2a linea - Cabazitaxel Enzalutamide-Radium223 Carcinoma polmonare Crizotinib Pemetrexed mantenimento - Afatinib Carcinoma basocellulare Carcinoma pancreas Melanoma P-NET GIST Vismodegib Nab-paclitaxel Dabrafenib associato a Trametinib e in monoterapia; Vemurafenib associato a Cobimetinib e in monoterapia Sunitinib Regorafenib 32

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33 CRUF: Monitoraggio e programmazione Principio Attivo (nome commerciale) Nintedanib (Vargatef) Indicazione Vargatef is indicated in combination with docetaxel for the treatment of adult patients with locally advanced, metastatic or locally recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) of adenocarcinoma tumour histology after first-line chemotherapy Data autorizzazione EC 21/11/2014 nivolumab BMS) (Nivolumab Nivolumab BMS is indicated for the treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after prior chemotherapy in adults. 18/5/2015 Ceritinib (Zykadia) Zykadia is indicated for the treatment of adult patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK) positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with crizotinib. 6/5/2015 Paclitaxel (Abraxane) Abraxane in combination with carboplatin is indicated for the first-line treatment of non-small cell lung cancer in adult patients who are not candidates for potentially curative surgery and/or radiation therapy. 11/5/2015 pembrolizumab (Keytruda) Keytruda as monotherapy is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults 18/5/2015 Trametinib (Mekinist) Nivolumab (Opdivo) Trametinib is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation. Trametinib has not demonstrated clinical activity in patients who have progressed on a prior BRAF inhibitor therapy. Opdivo as monotherapy is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults". It is proposed that Opdivo be prescribed by physicians experienced in the treatment of cancer. 30/6/ /4/2015 dinutuximab (Unituxin) Unituxin is indicated for the treatment of high-risk neuroblastoma in patients aged 12 months to 17 years, who have previously received induction chemotherapy and achieved at least a partial response, followed by myeloablative therapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). It is administered in combination with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2), and isotretinoin. 18/5/

34 Vintafolide (Vynfinit) CRUF: Monitoraggio e programmazione Vynfinit in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD) is indicated for the treatment of adult patients with platinum resistant ovarian cancer (PROC) who express the folate receptor (FR) on all target lesions. Folate receptor status should be assessed by a diagnostic medicinal product approved for the selection of adult patients for treatment with vintafolide, using single photon emission computed tomography (SPECT) imaging, in combination with Computed Tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI). 17/3/2014 Olaparib (Lynparza) Monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated (germline and/or somatic) high grade serous epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who are in response (complete response or partial response) to platinum-based chemotherapy. 16/12/2014 Lenvatinib (Lenvima) Sorafenib (Nexavar) Treatment of adult patients with progressive, locally advanced or metastatic, differentiated (papillary/follicular/hürthle cell) thyroid carcinoma (DTC), refractory to radioactive iodine (RAI). Nexavar is indicated for the treatment of patients with progressive, locally advanced or metastatic, differentiated (papillary/follicular/hürthle cell) thyroid carcinoma, refractory to radioactive iodine 23/3/ /5/2014 Cabozantinib (Cometriq) Everolimus (Votubia) Cometriq is indicated for the treatment of adult patients with progressive, unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma Votubia is indicated for the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC) who require therapeutic intervention but are not amenable to surgery. 21/3/ /11/2013 Autologous peripheral blood mononuclear cells activated with pap-gm-csf (sipuleucel-t) (Provenge) enzalutamide (Xtandi) Provenge is indicated for treatment of asymptomatic or minimally symptomatic metastatic (non-visceral) castrateresistant prostate cancer in male adults in whom chemotherapy is not yet clinically indicated. Xtandi is indicated for the treatment of adult men with metastatic castration-resistant prostate cancer who are asymptomatic or mildly symptomatic after failure of androgen deprivation therapy in whom chemotherapy is not yet clinically indicated. 6/9/ /1/

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