SORAFENIB ( )

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1 SORAFENIB ( ) Specialità: Nexavar (Bayer SpA) Forma Farmaceutica: 112cpr riv Dosaggio: 200 mg Prezzo: 5.305,59 Prezzo da banca dati Farmadati Ottobre 2007 ATC: L01XE05 Categoria terapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori Classe PTN: H-OSP2 Indicazioni Ministeriali: Nexavar è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia. L indicazione in oggetto è anche la sola indicazione registrata. Scheda di monitoraggio: ai fini della prescrizione in regime SSN i centri utilizzatori dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e le schede di follow up secondo le indicazioni pubblicate sul sito La farmacia interna provvede alla dispensazione del farmaco verificando la compilazione della scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento per singolo paziente. Decisioni della CTR: Inserito con nota (riunione del ) Nota: Su richiesta motivata per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di interferone alfa o interleuchina-2, o che sono considerati non idonei a ricevere tale terapia con compilazione della scheda di monitoraggio nazionale. Commenti: il farmaco sembra promettente nei pazienti affetti da patologia avanzate e in progressione dopo trattamento con citochine. Non esistono studi di confronto con sunitinib, altro inibitore delle chinasi con questa indicazione. Non sono presenti dati che ne sostengano l utilizzo in prima linea. Analisi della letteratura: Il cancro del rene (detto anche carcinoma a cellule renali o adenocarcinoma renale) è un tumore che origina nelle cellule della mucosa dei tubuli renali e rappresenta circa il 2% di tutte le neoplasie maligne diagnosticate (3% in Italia) (1,2). La sua incidenza risulta in costante aumento, forse anche grazie alla maggiore sofisticazione delle tecniche diagnostiche (1). Fumo, ipertensione arteriosa, obesità e familiarità costituiscono fattori di rischio. Tra i sottotipi istologici rilevabili, il carcinoma a cellule chiare è il più frequente e costituisce il 70-80% dei casi. Cancro del rene avanzato viene definita una malattia metastatica, localmente avanzata e/o non operabile. Per circa il 25% dei pazienti la diagnosi viene effettuata a questo stadio. La prognosi è infausta, con tempi di sopravvivenza mediana di 6-12 mesi. La malattia risulta altamente resistente alle terapie sistemiche, incluse la chemioterapia, per cui una metanalisi ha rilevato risposte obiettive in soltanto il 5,5% dei pazienti, e la radioterapia (3). La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Un recente RCT di fase III ha rilevato una sostanziale sovrapponibilità in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale con solo interferone alfa, interleuchina 2, interleuchina 2 + interferone alfa o medrossiprogesterone acetato, a scapito però di una peggior qualità della vita e maggiori effetti collaterali con le citochine (4). La progressione tumorale è dipendente da una molteplicità di fattori legati alla proliferazione cellulare e ai processi di neorivascolarizzazione del tumore. Sorafenib è un nuovo agente, somministrabile per via orale, ad azione inibitrice multichinasica (1). I suoi principali bersagli sono costituiti dalla serin-treonin-chinasi nella via RAF, coinvolta nei fenomeni di crescita cellulare, dal recettore di crescita vascolare endoteliale (VEGRF) e dal recettore di crescita di

2 derivazione piastrinica (PDGFR) coinvolti nei processi di rivascolarizzazione. Questi molteplici bersagli consentono al farmaco di agire sia inibendo l angiogenesi tumorale che la proliferazione delle cellule neoplastiche. Il dosaggio raccomandato è di 800 mg/die in due somministrazioni. Il farmaco deve essere assunto lontano dai pasti. Efficacia I dati a supporto dell efficacia di sorafenib nel carcinoma renale a cellule chiare provengono da uno studio di fase II e da uno studio di fase III. Nello studio di fase II sono stati arruolati 202 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico, di età > 18 anni, con ECOG performance status 0 o 1 e sopravvivenza attesa superiore a 12 settimane (5). I pazienti potevano essere già stati trattati con ogni tipo di terapia, esclusi agenti inibitori della via RAS. Tutti i pazienti sono stati trattati con sorafenib 400 mg x 2/die per 12 settimane. Al termine di questo periodo, sono state valutate le dimensioni della massa tumorale. I pazienti con riduzione ³ 25% hanno proseguito la terapia con sorafenib, mentre i pazienti con progressione di malattia o aumento della massa ³ 25% hanno sospeso il trattamento. I pazienti che invece mostravano stabilizzazione della malattia o riduzione della massa < 25% venivano randomizzati a sorafenib o placebo per ulteriori 12 settimane. Se nel corso di questo periodo di tempo interveniva una progressione di malattia, il cieco veniva rotto; i pazienti in trattamento attivo lo interrompevano, mentre quelli trattati con placebo ricominciavano ad assumere il farmaco. End-point primario era costituito dalla percentuale di pazienti randomizzati liberi da progressione di malattia dall inclusione nello studio. End-point secondari comprendevano la sopravvivenza libera da malattia dopo randomizzazione, la sopravvivenza libera da malattia dall inizio del trattamento e la risposta della malattia secondo i criteri WHO (risposta parziale, malattia stabile, progressione di malattia). Il trattamento iniziale di 12 settimane è stato portato a termine da 187 pazienti. Quindici pazienti hanno interrotto prematuramente lo studio, di cui 12 per eventi avversi. 73 pazienti (36%) hanno continuato il trattamento in aperto, 51 (25%) hanno interrotto il trattamento per progressione, mentre 69 (34%) sono stati randomizzati a sorafenib o placebo per le successive 12 settimane. Dopo 12 settimane dalla randomizzazione risultavano liberi da progressione il 50% dei pazienti trattati con sorafenib ed il 18% dei pazienti trattati con placebo (p=0,0077). La sopravvivenza complessiva mediana libera da malattia a partire dal momento della randomizzazione è pure risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con sorafenib (24 settimane) rispetto al gruppo trattato con placebo (6 settimane; p=0,0087). Nei pazienti che dopo le 12 settimane iniziali hanno continuato il trattamento in aperto con sorafenib (riduzione della massa ³ 25%) è stata rilevata una sopravvivenza libera da progressione mediana dal baseline di 40 settimane. La sopravvivenza mediana stimata per l intera popolazione è stata di 29 settimane. Una revisione indipendente della risposta ottenuta ha rilevato una percentuale di risposte parziali piuttosto bassa, pari al 4% (8/202) (1). Lo studio di fase III, multicentrico, randomizzato e in doppio cieco, ha arruolato pazienti di età > 18 anni e carcinoma renale a cellule chiare metastatico in progressione dopo aver già ricevuto un trattamento negli 8 mesi precedenti (6). I pazienti dovevano avere un ECOG performance status compreso di 0 o 1, un attesa di vita di almeno 12 settimane, un adeguata riserva midollare ed adeguata funzionalità epatica e renale. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con metastasi cerebrali o precedentemente trattati con inibitori dei fattori di crescita endoteliali. I 903 pazienti arruolati sono stati trattati con sorafenib 400 mg x 2/ die o placebo. Il trattamento veniva continuato fino a progressione di malattia o abbandono per effetti collaterali e i pazienti venivano seguiti fino al decesso. La valutazione della sopravvivenza globale costituiva l end-point primario dello studio. End-point secondari erano costituiti dalla sopravvivenza libera da progressione e dalla percentuale di risposte obiettive osservate determinate secondo i criteri RECIST[1]. Una prima analisi ad interim effettuata all inizio del 2005 da un comitato indipendente, dopo un verificarsi di 363 progressioni, ha rilevato una sopravvivenza libera da malattia pari a 5,5 mesi per i pazienti trattati con sorafenib verso i 2,8 mesi del gruppo placebo (p< 0,001). L analisi relativa alla sopravvivenza globale ha rilevato una mediana di 14,7 mesi nel gruppo placebo, mentre nel gruppo in trattamento attivo essa non era stata ancora raggiunta (p=0,02). A questo punto, su richiesta dell FDA, il protocollo è stato emendato e anche i pazienti del gruppo placebo sono stati trattati con sorafenib. A novembre del 2005, quando si erano verificati 367 dei 540 decessi pianificati per stimare correttamente la sopravvivenza totale, la mediana risultava di 19,3 mesi per i pazienti nel gruppo sorafenib e di 15,9 mesi per i pazienti nel gruppo placebo (p=0,02). I dati finali verranno analizzati al verificarsi di 540 decessi totali, anche se il crossover dei pazienti del gruppo placebo a sorafenib costituirà un limite all interpretazione dei dati. Al momento della rottura del cieco, nel gruppo sorafenib si rilevavano 1 risposta completa (<1%), 43 (10%) risposte parziali e 333 (74%) stabilizzazioni di malattia, mentre nel gruppo placebo le risposte parziali erano 8 (2%) e le stabilizzazioni

3 di malattia 239 (53%). I 44 pazienti trattati con sorafenib che hanno sperimentato una risposta completa o parziale hanno avuto una mediana di durata della risposta pari a 182 giorni. [1] RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Uno studio di fase II ha arruolato 40 pazienti con carcinoma renale metastatico, di cui 13 precedentemente trattati con interleuchina 2 (7). I pazienti sono stati trattati con sorafenib 400mg x 2/die + interferone alfa 2b 10 MU per 3 volte /settimana in cicli di 8 settimane seguiti da interruzioni di 2 settimane. I pazienti potevano ricevere ulteriori cicli di terapia fino a progressione di malattia. In questo studio la percentuale di risposta complessiva è stata del 33% (13 pazienti); con una durata mediana di risposta di 12 mesi. La risposta veniva ottenuta nel corso dei primi due cicli di trattamento. Tre pazienti precedentemente trattati con interleuchina 2 ad alte dosi hanno ottenuto una risposta parziale. Non sono presenti studi comparativi con sunitinib, altro inibitore delle protein chinasi con indicazione in prima e seconda linea per questa patologia. Tollerabilità Nello studio di fase II, tutti i pazienti hanno manifestato effetti avversi, il 53% dei quali di grado 3 e il 12% di grado 4 (5). Gli effetti avversi più frequenti sono stati affaticamento (66%), eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede, 62%), dolori di varia natura (58%) e diarrea (58%). Ipertensione di grado 3 si è manifestata nel 31% dei pazienti ed una terapia antipertensiva è stata iniziata nel 46% di essi. Alterazioni dei parametri di laboratorio di grado 4, aumento dell amilasi e della lipasi in particolare, sono invece state rilevate nel 5% dei pazienti. Nello studio comparativo di fase III, gli effetti avversi verificatisi con frequenza significativamente superiore nel gruppo sorafenib rispetto al gruppo placebo sono stati ipertensione (17% vs 2%; p< 0,001), diarrea (43% vs 13%, p< 0,001), rash cutaneo (40% vs 16%, p< 0,001), sindrome mano piede (30% vs 7%, p< 0,001), alopecia (27% vs 3%, p< 0,001) e prurito (19% vs 6%, p< 0,001) (6). Tra gli eventi avversi di grado 3, la sindrome mano piede è risultato l unico evento significativamente più frequente nel gruppo sorafenib (6% vs 0%, p< 0,001). Dodici pazienti del gruppo sorafenib (3%) e 2 pazienti del gruppo placebo (<1%, p=0,01) hanno manifestato ischemia cardiaca o infarto in corso di trattamento; la quasi totalità di questi eventi è risultata correlata al trattamento. Sanguinamenti non gravi sono risultati più frequenti nel gruppo sorafenib (15%) rispetto al gruppo placebo (8%). Nel gruppo sorafenib sono stati rilevati eventi avversi gravi nel 34% dei pazienti vs il 24% dei pazienti del gruppo placebo. Il cancro del rene metastatico è una patologia dalla prognosi infausta, con tempi di sopravvivenza mediana molto brevi (6-12 mesi) ed altamente resistente alle terapie sistemiche. La terapia con citochine come interferone alfa ed interleuchina 2 induce delle risposte, ma non è ancora chiaro se esse abbiano un reale impatto sulla sopravvivenza e sono comunque controbilanciate da effetti collaterali pesanti. Sorafenib è un inibitore delle chinasi che agisce bloccando sia la proliferazione neoplastica che la angiogenesi tumorale (1). Uno studio di fase II, in cui i pazienti sono dapprima stati tutti trattati per dodici settimane con sorafenib e poi, se con malattia stabile, randomizzati per ulteriori 12 settimane a sorafenib o placebo, ha rilevato una sopravvivenza complessiva mediana libera da malattia a partire dal momento della randomizzazione di 24 settimane nel gruppo trattato con sorafenib rispetto alle 6 settimane del gruppo placebo (p=0,0087) (5). Uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco ha incluso 903 pazienti, trattati con sorafenib o placebo (6). Obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale dei pazienti valutata al verificarsi di 540 decessi, ma il cieco è stato rotto dopo la prima analisi ad interim, che ha rilevato una sopravvivenza libera da malattia significativamente superiore per il gruppo trattato (5,5 vs 2,8 mesi; p<0,001). La sopravvivenza totale è risultata superiore nei pazienti trattati sia al momento della rottura del cieco che dopo 6 mesi (19,3 mesi gruppo sorafenib vs 15,9 mesi del gruppo placebo, p=0,02), ma è da sottolineare che queste analisi non hanno soddisfatto i criteri prespecificati relativi alla significatività statistica. Nel gruppo trattato si sono rilevate un maggior numero di risposte parziali, comunque modesto, e soprattutto di stabilizzazioni di malattia. Allo stato attuale delle cose non esistono studi comparativi vs l altro inibitore delle chinasi con questa indicazione, il sunitinib. Sorafenib è gravato da molteplici effetti collaterali. Si registrano in particolare ipertensione, anche di grado 3, sindrome mano piede, rash cutanei e sintomi gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito, crampi e gonfiore addominale). La ditta produttrice ha approntato una specifica brochure in cui vengono fornite indicazioni sulla gestione delle reazioni avverse. Documentazione bibliografica 1. EMEA Scientific Discussion NEXAVAR (Sorafenib)

4 /gruppi 3. Amato RJ Semin Oncol 2000: 27(2): Negrier S. J Clin Oncol (suppl l):380f. 5. Ratain M.J. J Clin Oncol 2006; 24: Escudier B. et al. N Engl J Med 2007; 356: Gollob J.A. et al. J Clin Oncol 2007; 25: Costi: Principio attivo Posologia** Costo all ospedale per un anno di trattamento (52 settimane)* Sorafenib 800 mg/die (4 cpr) (considerando lo sconto del 50% praticato per i primi 3 mesi di terapia ) Secondo quanto comunicato dall Azienda farmaceutica Bayer, la procedura negoziale prevede uno sconto merce 50% per i primi tre mesi di terapia per ciascun paziente arruolato. L ottenimento dello sconto merce è subordinato alla compilazione della scheda di arruolamento paziente e follow up a tre mesi come previsto dalla procedura AIFA. La modalità di erogazione dello sconto verrà successivamente comunicata da parte dell AIFA. Costo di altri farmaci: Principio attivo Sunitinib Posologia Cicli ripetuti costituiti da 50 mg/die per 4 settimane seguite da due settimane di sospensione (schema 4/2) Costo all ospedale per un anno di trattamento (52 settimane)* (considerando la gratuità di una confezione per ogni nuovo paziente con MRCC^) IFN alfa 2a Aldesleuchina 3 MUIx3+9Mux3+18 MUIx3 (Il trattamento deve essere effettuato da un minimo di tre mesi fino ad un massimo di 12 mesi) 18 x 10 6 UI/m 2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2-6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di aldesleuchina e.v. in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, è necessario effettuare un secondo ciclo di induzione. Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 10 6 UI/m 2 in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti che rispondono o che hanno una stabilizzazione della malattia , ,24 (13-52 settimane) (considerando 2 cicli di induzione + 4 cicli di mantenimento) * prezzi forniti dalla ditta produttrice, Ottobre 2007 ** posologia da scheda tecnica ^Secondo quanto comunicato dall Azienda farmaceutica Pfizer, la procedura negoziale prevede la gratuità di una confezione per ogni nuovo paziente affetto da carcinoma renale avanzato e/o metastatico (non contemplata per i pazienti affetti da tumori stromali del tratto gastrointestinale) che entrerà in terapia con Sunitinib e verrà inserito nel sito La modalità di erogazione dello sconto verrà successivamente comunicata da parte dell AIFA. Data ultima revisione: settembre 2007

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