Specialità: Avastin(Roche spa)

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1 BEVACIZUMAB per l'indicazione: trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico in combinazione con interferone alfa-2a. ( ) Specialità: Avastin(Roche spa) Forma farmaceutica: 1 flaconcino, soluzione per infusione 400mg in 16ml - Prezzo: euro flaconcino, soluzione per infusione 100mg in 4ml - Prezzo: euro 504 ATC: L01XC07 Categoria terapeutica: Citostatici: anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: La Commissione Tecnica in considerazione degli effetti collaterali gravi, della necessità di somministrazione ev del farmaco e dell IFN al contrario delle terapie orali attualmente inserite in PTORV per il trattamento del carcinoma renale metastatico (sunitinib in I linea e sorafenib in II linea), dei costi più elevati del nuovo trattamento (a bevacizumab associato IFN) rispetto a sunitinib (l alternativa terapeutica disponibile in I linea), ritiene il rapporto rischio/beneficio del farmaco sfavorevole e decide quindi di non approvare l allargamento di indicazione di bevacizumab in combinazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. L espressione del recettore VERG è molto bassa nei tessuti normali, mentre risulta importante in molti tumori inclusi quelli del colon-retto, mammella, polmone, rene. L azione di bevacizumab di neutralizzazione del VEGF si traduce in una relativamente specifica inibizione dell angiogenesi a livello tumorale e quindi della crescita e sviluppo tumorali[1] Il razionale di impiegare le nuove molecole con target biologico inibitori dell'angiogenesi nel trattamento del carcinoma cellulare renale metastatico (RCC) è rappresentato dal fatto che in fase avanzata esso è altamente vascolarizzato ed è associato alla espressione del VEGF. Inquadramento della patologia Il carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale; rappresentano circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali [1]. Esistono 4 principali sottotipi istologici, in rapporto al crescente grado di aggressività: oncocitico, cromofobico, cromofilico e a cellule chiare. Comunemente il carcinoma renale è formato dalla copresenza di questi differenti sottotipi.

2 L'incidenza del carcinoma renale in Europa nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine (11.4 e 5.04 su rispettivamente) e anche la mortalità è circa il doppio nei maschi (5.4 e 2.4 su rispettivamente). L'attuale standard di trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia localizzata che metastatica, seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia sistemica. In generale i pazienti con carcinoma metastatico presentano una cattiva prognosi anche quando la malattia primaria e metastatica è stata resecata. A 5 anni la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%. Alcuni pazienti con malattia metastatica vengono sottoposti a nefrectomia per ridurre i sintomi generali tipici della malattia (ad es. astenia e calo ponderale, ipertensione, febbre, iperreninemia) e anche quelli a livello locale come il dolore lombare e l'ematuria. Le terapie ormonali convenzionali e la chemioterapia hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una percentuale di risposta solo del 4-6%. Linee guida di trattamento esistenti Le recentissime linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) raccomandano il bevacizumab+ifn come uno dei trattamenti in prima linea del mrcc con istologia predominante a cellule chiare (grado di raccomandazione 2A); non viene raccomandato, invece, nel caso di istologia diversa. Il farmaco viene anche proposto come alternativa in monoterapia in II linea ma con grado di evidenza 2B [2]. Tra le altre alternative proposte dalle linee guida il temsirolimus (non ancora commercializzato in Italia) viene proposto come prima linea nel mrcc sia a cellule chiare che di istotipi diversi con grado di raccomandazione 1; per altre categorie di rischio il grado di raccomandazione è minore (2A). Sulla base dei miglioramenti statisticamente significativi sulla sopravvivenza libera da progressione apportati negli studi clinici e dei dati di tollerabilità, sunitinib viene raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico sia a cellule chiare (grado di raccomandazione 1) che in altri tipi istologici (grado di raccomandazione 2A). Sorafenib viene raccomandato come trattamento di prima linea in pazienti selezionati con carcinoma di stadio avanzato sia a cellule renali sia differenti istotipi (grado di raccomandazione 2A). Secondo quanto riportato nelle recenti linee guida (2007) della European Society of Urology i farmaci inibitori delle tiroxina chinasi dovrebbero essere considerati come trattamento di prima o seconda linea nei pazienti con mrcc (grado di raccomandazione A) [3]. In particolare, sorafenib viene considerato come trattamento di seconda linea (grado di raccomandazione A), sunitinib come trattamento di prima linea nei pazienti con prognosi favorevole e intermedia (grado di raccomandazione A) e temsirolimus dovrebbe essere considerato come prima linea nei pazienti con prognosi sfavorevole (grado di raccomandazione A). La linea guida, invece, non riporta ancora il bevacizumab tra le alternative. Una recentissima revisione della Cochrane Library sulle nuove terapie target per il carcinoma renale avanzato (mrcc) riporta che negli studi su pazienti naive nei quali la terapia con IFN alfa è stata usata come controllo sono emersi questi principali risultati: si è osservato un miglioramento della sopravvivenza complessiva con temsirolimus in pazienti con carcinoma di qualsiasi istologia e prognosi sfavorevole; si è osservato un miglioramento della percentuale di risposte maggiori, assenza di progressione della malattia e della sintomatologia con sunitinib in pazienti con prognosi buona o intermedi a e CRC a cellule chiare; in un setting simile di pazienti si è osservato un aumento di percentuale di risposta maggiore e sopravvivenza libera da malattia anche per l'associazione di bevacizumab ad IFN-alfa rispetto al solo IFNalfa, anche se non si era osservato un aumento della sopravvivenza complessiva al momento dell'analisi ad interim; nei pazienti con CRC a cellule chiare in cui era fallita la terapia con citochine il sorafenib aveva migliorato la qualità della vita e la percentuale di pazienti senza progressione rispetto al placebo. La revisione concludeva che pur essendo dimostrati dei benefici dei nuovi farmaci a target molecolare rispetto alle precedenti terapie erano comunque necessari ulteriori studi per definirne il reale ruolo in questo setting di pazienti [4]. Trattamenti alternativi La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Sebbene le citochine abbiano rappresentato per molti anni la terapia standard di riferimento, i nuovi farmaci inibitori delle tirosin chinasi (sunitinib, sorafenib e temsirolimus) vengono utilizzati oggi come terapia di prima o seconda linea [1]. Dati di efficacia L'efficacia del Bevacizumab nel trattamento del mrcc è stata studiata in uno studio principale di fase III che prevedeva l'associazione di bevacizumab all'interferone alfa 2 A vs la sola terapia con interferone e in due studi di fase II uno di confronto della monoterapia vs placebo e l'altro che prevedeva l'associazione di bevacizumab ad erlotinib vs il solo bevacizumab [5,6,7]. Lo studio principale [5] è stato effettuato su pazienti naive con istologia prevalente (>50%) a cellule bianche, che erano stati sottoposti a nefrectomia totale o parziale, con un performance status Karnofsky almeno del 70% e con funzionalità e epatica, ematopoietica e renale normali. Lo studio prevedeva un'analisi dei risultati ad interim dopo 250 morti. Considerato inoltre che, erano divenute disponibili nuove terapie di II linea (sorafenib

3 e sunitinib) durante la conduzione dello studio, che avrebbero potuto potare dei confondimenti nell'analisi dei dati di sopravvivenza complessiva, c'è stato un accordo con l'emea che sarebbero stati accettati per la sottomissione i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione. A questo punto vi è stato quindi un emendamento che ha eliminato la cecità dello studio. Si è osservata una sopravvivenza mediana libera da malattia superiore nel gruppo bevacizumab (p<0.001). I dati dettagliati sono presentati in tabella. Lo studio di fase II che ha valutato l'efficacia del farmaco in monoterapia [6] ha invece arruolato pazienti naive e pazienti che avevano già ricevuto uno o più precedenti trattamenti: chemioterapia o interleukina 2 o radioterapia o sottoposti nefrectomia. Quasi tutti i pazienti arruolati erano stati precedentemente trattati con interleukina 2. Lo studio è stato interrotto dopo l'analisi ad interim perché erano stati raggiunti i criteri definiti per l'interruzione precoce. E' stato osservato un prolungamento del TTP significativo nel gruppo bevacizumab ad alto dosaggio rispetto al placebo. Al momento dell'ultima analisi non si sono osservate differenze significative tra i gruppi relativamente alla sopravvivenza complessiva. Lo studio di fase II che ha confrontato l'efficacia di bevacizumab+erlotinib vs il solo bevacizumab non ha mostrato, invece, differenze significative nella PFS [7].

4 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali Jadad score* B. Escudier Lancet 2007 [5] 649 pazienti con carcinoma renale metastatico mai precedentemente trattato. Trattamento: interferone alfa-2a (9MIU subcutaneo tre volte a settimana) e bevacizumab (10mg/kg ogni 2 settimane)[n=327]; interferone alfa-2a e placebo [N=322]. multicentrico, randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli III End-point primario: sopravvivenza complessiva (OS). End-point secondari: PFS (sopravvivenza senza progressione), tasso di risposta complessiva, sicurezza. Il PFS mediano è stato di 5.4 mesi per i pazienti tratti con pl+ifn1 e 10.2 mesi per i pazienti trattati con Bev+INF1 (p< ). Al momento della rottura della cecità si erano osservate 230 progressioni nel gruppo Bev+IFN e 275 nel gruppo IFN. Le morti erano state 114 vs 137 rispettivamente. La percentuale di eventi avversi seri complessiva è stata 29% nel gruppo bevacizumab+ifn e 16% nel gruppo IFN. I più comuni eventi avversi almeno di grado 3 verificatisi nel gruppo Bev sono stati stanchezza (12%) e astenia (8%). 3 morti verificatesi nel gruppo Bev erano ritenute potenzialmente correlate al farmaco (2 per sanguinamento e 1 per perforazione). 4 J.C. Yang NEJM 2003 [6] 116 pazienti (uomini e donne con età media di 53 anni) con cancro renale a cellule chiare metastatico sia precedentemente trattati che non. Trattamento: Bevacizumab 3mg/kg ogni 2 settimane [N=37]; Bevacizumab 10mg/kg ogni 2 settimane [N=39]; placebo [N=40] randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli II End-point primario: tempo di progressione della malattia e ORR (tasso di risposta complessivo). End-point secondario: OS (sopravvivenza complessiva). Il tempo di progressione della malattia mediano nel gruppo Bev 10mg/kg ogni 2 settimane è stato significativamente più lungo rispetto a quello del gruppo trattato con placebo ( rispettivamente 4.8 vs 2.5 mesi, p<0.001), mentre per il gruppo trattato con Bev 3mg/kg è stato di 3 mesi (significatività borderline p=0.041). Una risposta oggettiva alla terapia è stata osservata in 4 pazienti, sono state tutte risposte parziali e osservate nel gruppo trattato con la dose più alta di Bv. End-point primario: PFS 104 pazienti con carcinoma renale (sopravvivenza libera da L'associazione erlotinib + Bev non ha dato un metastatico non precedentemente progressione) e ORR (tasso aumento clinicamente o statisticamente R.M. trattati. di risposta complessivo, randomizzato, significativo del PFS e del ORR (PFS mediano 8.5 Bukowski Trattamento: Bevacizumab completo + parziale). doppio cieco, gruppi II vs 9.9 mesi rispettivamente per Bev+pl e Bev+Erl 4 J Clin Oncol 10mg/kg ogni 2 settimane + End-point secondario: durata paralleli p=0.58; ORR del 13.2% e 14% rispettivamente 2007 [7] Erlotinib 150mg al giorno; della risposta oggettiva, OS per Bev+pl e Bev+Erl p=0.999) Bevacizumab 10mg/kg ogni 2 (sopravvivenza settimane + placebo. complessiva) e tempo di progressione dei sintomi. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei dropout. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 3

5 Valutazione della qualità degli studi Gli studi analizzati nel dossier dell'emea (il principale di fase III e i due di supporto di fase II) presentano tutti un punteggio della scala Jadad superiore a 3 quindi possono ritenersi di buona qualità dal punto di vista formale del disegno (randomizzazione, doppia cecità, descrizione dei drop-out e relative motivazioni). Dati di sicurezza Complessivamente 517 pazienti sono stato trattati con almeno una dose di farmaco nei tre studi sopra descritti. Nello studio principale che associava bevacizumab a IFN la percentuale di eventi avversi seri complessiva è stata 29% nel gruppo bevacizumab+ifn e 16% nel gruppo IFN. I più comuni eventi avversi almeno di grado 3 verificatisi con frequenza maggiore nel gruppo Bev sono stati stanchezza (12%) e astenia (8%). Si è osservato il rischio di un aumento della proteinuria, ipertensione, sanguinamento e perforazione gastrointestinale di grado III. Altri eventi avversi target che sono aumentati nel gruppo trattato con l'associazione sono stati eventi arteriosi tromboembolici e insufficienza cardiaca congestizia. Si è osservata la stessa % di morti in seguito ad eventi avversi nei due gruppi. Delle 8 morti verificatesi nel gruppo Bev 3 erano ritenute potenzialmente correlate al farmaco (due per sanguinamento e una per perforazione gastrointestinale) [1, 5]. Indicazione studi in corso Tra gli studi in corso presenti nei registri, è interessante segnalare gli studi di confronto dell'associazione sunitinib+bevacizumab vs i trattamenti singoli o dell'associazione bevacizumab+temsirolimus nella fase metastatica e studi che valutino l'efficacia di bevacizumab nelle fasi più precoci della malattia [8]. I dettagli vengono presentati in tabella.

6 Registro / Nazione ClinicalTrials.gov USA ClinicalTrials.gov USA ClinicalTrials.gov FRANCIA ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov USA Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito primarie Note Pazienti con carcinoma renale metastatico confermato istologicamente o citologicamente, eleggibile per la nefrectomia [N=50] Trattamento: bevacizumab 10 mg/kg IV nel giorno 1 in ogni ciclo di 14 giorni Pazienti con carcinoma renale metastatico confermato istologicamente refrattari a terapia con sunitinib [N=89] I pz sono stati randomizzati per ricevere: -bevacizumab 10 mg/kg IV nel giorno 1 in ogni ciclo di 14 giorni -sunitinib os -bevacizumab IV + sunitinib os Pazienti con carcinoma renale metastatico confermato istologicamente mai precedentemente trattati [N=160] I pz sono stati randomizzati a ricevere: -bevacizumab: 10 mg/kg IV ogni 2 settimane+ temisirolimus: 25mg IV 1 volta a settimana -sunitinib:9 cicli di 4 settimane di trattamento ( 50 mg os/die) con 2 settimane di non trattamento -bevacizumab: 10 mg/kg IV ogni 2 settimane + INF 2a: 9 MUI sc 3 volte la settimana Pazienti con carcinoma renale metastatico confermato istologicamente o citologicamente [N=800] I pz sono stati randomizzati a ricevere: -bevacizumab + temsirolimus -bevacizumab + INF 2a Pazienti con carcinoma renale metastatico confermato istologicamente mai precedentemente trattati [N=100] I pz sono stati randomizzati a ricevere: -bevacizumab IV + sunitinib os -sunitinib os + placebo Non-Randomizzato,aperto, non controllato, singolo gruppo di trattamento II Efficacia di Bevacizumab come neoadiuvante tramite valutazione del tempo alla progressione. Tollerabilità. RCT, aperto, gruppi paralleli II TTP (tempo alla progressione) RCT, aperto, gruppi paralleli II RCT, aperto, gruppi paralleli III RCT, doppio cieco, controllato con placebo, gruppi paralleli II % di pazienti che rimangono liberi dalla progressione della malattia PFS (% di pazienti sopravissuti indipendentemente dalla progressione della malattia) PFS (% di pazienti sopravissuti indipendentemente dalla progressione della malattia) Tollerabilità In reclutamento In reclutamento Non più in reclutamento In reclutamento Terminato

7 Altri report HTA Lo Scottish Medicines Consortium ha pubblicato una nota in cui specifica che la sottomissione da parte della ditta per la valutazione dell'uso di bevacizumab associato a IFN nel MRCC non è ancora pervenuta e, pertanto, non ne può essere raccomandato l'uso in Scozia [9]. Il Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG) dell'università di Plymouth commissionato dal NHS R&D HTA Programme per conto del NICE ha effettuato una revisione sistematica e una valutazione economica del Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib e Temsirolimus per il trattamento del carcinoma cellulare renale [10]. Oltre ad effettuare una revisione sistematica dei dati di efficacia il report si è focalizzato sulla revisione delle valutazione economiche presenti in letteratura e predisposte dalla ditta farmaceutica al momento della sottomissione del dossier. La PenTAG ha sviluppato un modello analitico tipo Markov per valutare il rapporto costo efficacia dei farmaci oggetto di valutazione, con un time-horizon di 10 anni. Pur essendo presenti diverse analogie nella metodologia e nelle ipotesi di base utilizzate dal PenTAG e dalle ditte, i costi-efficacia stimati con la valutazione di PenTAG sono risultati superiori a quelli presentati dalle ditte. La stima effettuata da PenTAG del costo per QALY di bevacizumab associato a IFN vs IFN è risultata Poiché il Servizio Sanitario è disposto a pagare per QALY guadagnato, non si può considerare costo-efficace. Il costo per QALY guadagnato con sunitinib vs IFN è risultato e pertanto anch'esso non è risultato costo-efficace. Bevacizumab+IFN non è costo-efficace né vs sunitinib né vs IFN per nessun valore soglia per QALY ritenuto ragionevole. Sunitinib può essere considerato costo efficace vs Bevacizumab + IFN e vs IFN soltanto se il valore soglia viene fissato a per QALY. Nelle analisi di sensitività si è osservato che il modello è sensibile soprattutto alle variazione delle hazard ratios relative alla sopravvivenza complessiva, al prezzo dei farmaci al valore dell'utilità correlata allo stato di salute. Analisi economiche Non sono disponibili studi di farmacoeconomia pubblicati per l'indicazione oggetto di valutazione.

8 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) costo Principio attivo BEVACIZUMAB Dosaggio 10mg/kg ogni 2 settimane (1fl da 400mg e 3 fl da 100mg) prezzi forniti da ditta produttrice, agosto 2008 Costo all'ospedale per ciclo di terapia 2.141,83 (CICLO DI 2 SETTIMANE) Costo al pubblico per anno di terapia Note il costo all'anno è stato valutato secondo la seguente modalità di rimborso fornita dalla ditta: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn i cicli successivi a carico della ditta produttrice Al costo della terapia con Bevacizumab va aggiunto quello della terapia con IFN 2a poiché i due farmaci vengono somministrati in associazione costo delle alternative Principio attivo SUNITINIB SORAFENIB 800 mg/die Dosaggio Costo all'ospedale Note Cicli ripetuti costituiti da 50mg/die os per 4 settimane seguite da 2 settimane di sospensione (schema4/2) 3 MUI x 3 + 9MUI x MUI x 3 IFN alfa 2a (il trattamento deve essere effettuato da un minimo di 3 mesi fino ad un massimo di 12 mesi) 18 x 10 6 UI/m 2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2-6 giorni senza farmaco da altri 5 giorni di aldesleuchina e.v. in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, è necessario effettuare un secondo ciclo di Aldesleuchina induzione. Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 10 6 UI/m 2 in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti che rispondono o che hanno una stabilizzazione della malattia prezzi forniti da ditta produttrice per 52 settimane di trattamento (considerando la gratuità di una confezione per ogni nuovo paziente con MRCC^) ,40 per 52 settimane di trattamento (considerando lo sconto del 50% praticato per i primi 3 mesi di terapia) (12-52 settimane) (considerando 2 cicli di induzione + 4 cicli di mantenimento) solo per trattamento di II^ linea

9 Bibliografia 1. EMEA Scientific Discussion Avastin. variazione tipo II: EMEA/H/C/000582/II/ (accesso il 27/08/2008) 3. (accesso il ) 4. Coppin C et al, Cochrane Database Syst Rev ;(2):CD Escudier B et al, Lancet 2007; 370: Yang J.C. et al, New Eng J Med 2003; 349 (5) Bukowski R.M. et al, J Clin Oncol 2007; 25: (accesso 27/08/2008) 9. (accesso 27/08/2008) 10. Peninsula Medical School Report 2/05/ SINTESI Caratteristiche del prodotto Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, registrato con procedura centralizzata a livello europeo. E' inibitore dell angioneogenesi e agisce legando il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), impedendo così l interazione di questo ai recettori VEGF- 1 e VEGF-2 presenti sulle cellule endoteliali. Il razionale di impiegare le nuove molecole con target biologico inibitori dell'angiogenesi nel trattamento del carcinoma cellulare renale metastatico (RCC) è rappresentato dal fatto che in fase avanzata esso è altamente vascolarizzato ed è associato alla espressione del VEGF. Inquadramento della patologia Il carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale; rappresentano circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali. L'incidenza del carcinoma renale in Europa e la mortalità correlata nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine. L'attuale standard di trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia localizzata che metastatica, seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia sistemica. In generale i pazienti con carcinoma metastatico presentano una cattiva prognosi anche quando la malattia primaria e metastatica è stata resecata. A 5 anni la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%. Le terapie ormonali convenzionali e la chemioterapia hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una percentuale di risposta solo del 4-6%. Linee guida di trattamento esistenti Le recentissime linee guida del National Comprehensive Cancer Network (2008) raccomandano il bevacizumab+ifn come uno dei trattamenti in prima linea del mrcc con istologia predominante a cellule chiare (grado di raccomandazione 2A); non viene raccomandato, invece, nel caso di istologia diversa. Il farmaco viene anche proposto come alternativa in monoterapia in II linea ma con grado di evidenza 2B. Sunitinib viene raccomandato dal National Comprehensive Cancer Network come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico sia a cellule chiare (grado di raccomandazione 1) che in altri tipi istologici (grado di raccomandazione 2A). Sorafenib viene raccomandato come trattamento di prima linea in pazienti selezionati con carcinoma di stadio avanzato sia a cellule renali sia differenti istotipi (grado di raccomandazione 2A). Trattamenti alternativi La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Sebbene le citochine abbiano rappresentato per molti anni la terapia standard di riferimento, i nuovi farmaci inibitori delle tirosin chinasi (sunitinib, sorafenib e temsirolimus) vengono utilizzati oggi come terapia di prima o seconda linea. Dati di efficacia L'efficacia del Bevacizumab nel trattamento del mrcc è stata studiata in uno studio principale di fase III che prevedeva l'associazione di bevacizumab all'interferone alfa 2 A vs la sola terapia con interferone e in due studi di fase II uno di confronto della monoterapia vs placebo e l'altro che prevedeva l'associazione di bevacizumab ad erlotinib vs il solo bevacizumab. L'unico studio relativo però all'indicazione oggetto di valutazione trattamento di prima linea del mrcc in associazione a IFN è quello pivotal che è stato effettuato su pazienti naive con istologia prevalente (>50%) a cellule bianche, che erano stati sottoposti a nefrectomia totale o parziale, con un performance status Karnofsky almeno del 70% e con funzionalità e epatica, ematopoietica e renale normali. Lo studio ha mostrato una sopravvivenza mediana libera da malattia superiore nel gruppo bevacizumab+ifn vs solo IFN (p<0.001). Bisogna sottolineare che, durante la conduzione dello studio, erano divenute disponibili nuove terapie di II linea (sorafenib e sunitinib), che avrebbero potuto potare dei confondimenti nell'analisi dei dati di sopravvivenza

10 complessiva e pertanto c'è stato un accordo con l'emea che sarebbero stati accettati per la sottomissione i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione e non la sopravvivenza complessiva. A quel punto vi è stato quindi un emendamento che ha eliminato la cecità dello studio. Dati di sicurezza Nello studio principale che associava bevacizumab a IFN la percentuale di eventi avversi seri complessiva è stata 29% nel gruppo bevacizumab+ifn e 16% nel gruppo IFN. I più comuni eventi avversi almeno di grado 3 verificatisi con frequenza maggiore nel gruppo Bev sono stati stanchezza (12%) e astenia (8%).Si è osservato il rischio di un aumento della proteinuria, ipertensione, sanguinamento e perforazione gastrointestinale di grado III. Altri eventi avversi target che sono aumentati nel gruppo trattato con l'associazione sono stati eventi arteriosi tromboembolici e insufficienza cardiaca congestizia. Altri report HTA L'unico report di HTA disponibile è pubblicato dal Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG) dell'università di Plymouth, commissionato dal NHS R&D HTA Programme per conto del NICE. Il gruppo ha effettuato una revisione sistematica e una valutazione economica del Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib e Temsirolimus per il trattamento del carcinoma cellulare renale. La stima effettuata da PenTAG del costo per QALY di bevacizumab associato a IFN vs IFN è risultata Il costo per QALY guadagnato con sunitinib vs IFN è risultato e pertanto nessuno dei due trattamenti è considerato costo-efficace per il Servizio Sanitario Inglese. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno è di circa cui va sommato il costo dell'interferone. Per il farmaco l'aifa ha contrattato la seguente modalità di rimborso: cicli di 2 settimane: primi 3 cicli di terapia: risk sharing al 50% (solo per il primo anno), cicli dal 4 al 14 a carico dell'ssn, i cicli successivi a carico della ditta produttrice fino ad 1 anno di terapia (solo per il dosaggio più elevato). Il costo complessivo annuale (bevacizumab+ifn) è di circa ed è superiore al trattamento con sunitinib (che ammonta a circa ).