REPORT HTA REGIONALE. Decisioni CTR Data riunione: 20/02/2012 fd. Decisione: Inserito

Transcript

1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 20/02/2012 fd Decisione: Inserito CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Pazopanib NOME COMMERCIALE: Votrient DITTA PRODUTTRICE: Glaxosmithkline Spa FORMULAZIONE: 30 cpr 200 mg Prezzo: 1.285,35 30 cpr 400 mg Prezzo: 2.570,71 ATC: L01XE11 CATEGORIA TERPAEUTICA: farmaci antitumorali, inibitori delle protein chinasi CLASSE: H REGISTRO AIFA: Sì Criteri di eleggibilità: 1. diagnosi: carcinoma renale avanzato; 2. indicare quale linea di trattamento; 3. se utilizzato in II linea, indicare i trattamenti precedenti MODALITA PRESCRITTIVE: RNRL (su prescrizione specialistica: oncologo, internista) INDICAZIONE MINISTERIALE: trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata DATA REGISTRAZIONE EMA: REGISTRAZIONE FDA: DATA AIC: Nota AIFA: -- MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), dei Vascular Growth Factor Receptors (VEGFR)-1, -2, e -3, dei platelet-derived growth factor (PDGFR)-Þ e -ß, e dei stem cell factor receptor (c-kit), con valori di IC50 di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nm, rispettivamente. Pazopanib è presente in formulazione orale. La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno. La modifica della dose deve avvenire con incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib comunque non deve superare 800 mg. L'uso del farmaco non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni poichè i dati di sicurezza e tollerabilità sono insufficienti, mentre limitati sono i dati sulla popolazone di età pari o superiore a 65 anni; negli studi su pazopanib nel RCC, tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i pazienti di età > 65 anni di età e pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in 1

2 alcuni individui più anziani. Il trattamento è da assumere fino a fallimento terapeutico inteso come progressione di malattia o tossicità giudicata intollerabile ai fini del proseguimento della terapia stessa [1]. ALTERNATIVE DISPONIBILI P.A. e INDICAZIONE TERAPEUTICA QUALITÁ DEGLI STUDI TRATTAMENTO NUMERO STUDI, DISEGNO (pz) DURATA TRATTAMENTO OUTCOME RISULTATI 1 LINEA SUNITINIB: carcinoma renale avanzato/metastatico (MRCC)* Sunitinib vs IFN ALFA 1 RCT (n=750) [2] cicli ripetuti della durata di 6 settimane ciascuno PFS HR (95% IC) 0,42 (0,32-0,54, p<0,001) BEVACIZUMAB (+ IFN ALFA): in combinazione con interferone alfa-2a, in prima linea per pz con carcinoma renale avanzato e/o metastatico** Bevacizumab + IFN ALFA vs IFN ALFA 1 RCT (n=649) 1 RCT (n=732) [2] N.D. PFS HR (95% IC) 0,63 (0,52-0,75, p<0,0001) 0,71 (0,61-0,83, p<0,0001) pooled: 0,68 (0,60-0,76) 2 LINEA SORAFENIB: carcinoma a cellule renali avanzato dopo fallimento terapeutico ad una precedente terapia a base di IF-Þ e IL-2 o per pazienti non considerati idonei a ricevere tale terapia* Sorafenib vs pbo 1RCT (n=902) [2] fino a progressione di malattia o abbandono per effetti collaterali endpoint II: PFS HR (95% IC) 0,51 (0,43-0,60) N.D. non disponibile; pbo: placebo; PFS: progression free survival; HR: hazard ratio; *inseriti in PTORV; **bevacizumab: non inserito in PTORV per l'indicazione del cancro al rene. 2

3 Si fa presente, inoltre, che secondo indicazione terapeutica potrebbe essere eventualmente contemplato l'utilizzo di sorafenib in prima linea per quei pazienti che non sono considerati idonei a ricevere terapia a base di IF-alfa e IL-2. Di seguito si riporta per completezza una tabella presente nella Scientific Discussion in cui si riportano valori di HR del Pazopanib stimati dall'emea attraverso alcuni confronti indiretti rispetto ad alcuni agenti antiangiogenici già approvati per il trattamento del carcinoma renale metastatico. Confronto HR indiretti 95% IC Pazopanib vs IFN ALFA 1 Linea 0,50 (0,31-0,81) Pazopanib vs Sunitinib 1 Linea 0,93 (0,55-1,56) Pazopanib vs Bevacizumab 1 Linea 0,74 (0,45-1,21) Pazopanib vs Sorafenib 2 Linea 0,98 (0,61-1,58) INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA ll carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale; rappresenta circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali [3]. Esistono 4 principali sottotipi istologici, in rapporto al crescente grado di aggressività: oncocitico, cromofobico, cromofilico e a cellule chiare. Comunemente il carcinoma renale è formato dalla copresenza di questi differenti sottotipi. In Europa, l'incidenza del carcinoma renale nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine (11.4 e 5.04 su rispettivamente) e anche la mortalità è circa il doppio nei maschi (5.4 e 2.4 su rispettivamente). L'attuale standard di trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia localizzata che metastatica, seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia sistemica. In generale i pazienti con carcinoma metastatico presentano una cattiva prognosi anche quando la malattia primaria e metastatica è stata resecata. A 5 anni la sopravvivenza nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%. Alcuni pazienti con malattia metastatica vengono sottoposti a nefrectomia per ridurre i sintomi generali tipici della malattia (ad es. astenia e calo ponderale, ipertensione, febbre, iperreninemia) e anche quelli a livello locale come il dolore lombare e l'ematuria. Le terapie ormonali convenzionali e la chemioterapia hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una percentuale di risposta solo del 4-6%. La terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta e controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Il ruolo critico dei processi di angiogenesi nel tumore del rene ha promosso lo sviluppo di trattamenti specifici che hanno come target 3

4 i fattori di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). I recettori tirosin chinasi, attivati dalle VEGF, agiscono a livello delle cellule endoteliali e favoriscono la formazione di nuovi vasi sanguinei. I recenti farmaci che agiscono a livello delle proteine VEGF sono: sorafenib, sunitinib e bevacizumab mentre temsirolimus ed everolimus agiscono a livello di mtor. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI Pazopanib è inserito nelle linee guida NCCN (aggiornamento 2012) per il carcinoma renale, come opzione di trattamento in prima linea per pazienti con carcinoma renale di stadio IV con recidiva o medicalmente non resecabile e di istologia predominante a cellule chiare. A pazopanib è stato assegnato la categoria 1 di evidenza e consenso, ossia basata su livelli di evidenza alti e per i quali il consenso NCCN è unanime e l intervento è considerato appropriato. L efficacia di pazopanib, invece, non è stata studiata in pazienti con carcinoma a cellule non-chiare. Pertanto, in prima linea, in pazienti con malattia avanzata di stadio IV con recidive o medicalmente non resecabile ma con istologia a cellule non-chiare, pazopanib non è raccomandato e per questa indicazione gli è stato assegnato la categoria 3, basata su bassi livelli di evidenza e per i quali il l NCCN considera l intervento non appropriato [4]. L utilizzo di pazopanib è contemplato anche nelle linee guida ESMO, che ne riportano l utilizzo nel carcinoma a cellule chiare in prima linea insieme a bevacizumab + IFN e sunitinib oppure in seconda linea dopo l utilizzo di citochine [5]. Anche le linee guida dell European Association of Urology (EAU) aggiornate al 2010 prevedono pazopanib tra i farmaci raccomandati nella terapia sistemica per il carcinoma renale a cellule chiare in prima linea e dopo fallimento di citochine, assegnando un grado di raccomandazione A, dove con A si intende una raccomandazione basata su studi clinici di buona qualità e coerenza e che includono almeno un trial randomizzato [6]. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA L'efficacia e la sicurezza di pazopanib in monoterapia sono state studiate in uno studio randomizzato multicentrico e in doppio cieco [7], che ha coinvolto due categorie diverse di pazienti affetti da cancro alle cellule renali avanzato e/o metastatico. Lo studio, infatti, inizialmente aveva arruolato solo pazienti già trattati con terapia a base di citochine, ma successivamente ha incluso anche pz naive al trattamento a causa di evidenze emergenti sull' attività superiore in prima linea degli inibitori dell'angiogenesi rispetto a quella delle citochine. L obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di pazopanib 800 mg in monoterapia, somministrato oralmente una volta al giorno, nei pz naive e pretrattati con citochine nel cancro al rene avanzato e/o metastatico. I pazienti arruolati erano pazienti di età 18 anni, con performance status (PS) 1 e con diagnosi di tumore istologicamente a 4

5 cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare; il tumore poteva essere metastatico o localmente avanzato, ossia non trattabile con chirurgia o con terapia a base di radiazioni, le lesioni rilevate della patologia misurabili e le funzioni renale, epatica ed ematologica adeguate. Sono stati esclusi pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, presenza di altre patologie maligne, condizioni GI che aumentano il rischio di perforazione intestinale, pressione sistolica sanguigna 140 mmhg o pressione diastolica sanguigna 90 mmhg, intervallo QTc 470 millisecondi, insufficienza cardiaca congestizia di fase III/IV (classificazione NYHA), angioplastica cardiaca, infarto miocardico e angina instabile. Sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a pazopanib e al placebo 435 pazienti in totale tra naive (n=233) e già trattati con citochine (n=202); in particolare, dei 290 pz assegnati al braccio pazopanib 155 erano naive già trattati precedentemente, mentre dei 145 del braccio di controllo 78 erano naive + 67 quelli già trattati. La randomizzazione è stata effettuata in base al PS dei pz arruolati, in base alla nefrectomia a cui erano stati già eventualmente sottoposti o in base al trattamento sistemico già ricevuto. I pz hanno ricevuto il trattamento fino a progressione di malattia, morte, tossicità inaccettabile o per sospensione del consenso per altre ragioni. I pazienti che manifestavano progressione del tumore potevano proseguire successivamente il trattamento con una terapia anticancro; i pazienti in progressione uscivano dal cieco e qualora provenissero dal braccio placebo, avevano la possibilità di ricevere pazopanib in uno studio in aperto. Questo, peraltro, può aver creato un bias nella valutazione dell end-point OS. Le valutazioni della patologia venivano eseguite al baseline, ogni 6 settimane fino alla 24 e successivamente ogni 8 settimane fino a progressione. Coloro che avevano interrotto il trattamento prima della progressione della malattia dovevano comunque sottoporsi a tali valutazioni con lo stesso ritmo fino a progressione di malattia o iniziazione di un trattamento antitumorale alternativo. La PFS, endpoint I dello studio, è stata significativamente prolungata con pazopanib rispetto a placebo nella popolazione complessiva e nelle due sottopopolazioni di pazienti naive e di pazienti citochine-pretrattati (vedi dettagli in tabella). Tra gli endpoint secondari si sono misurate la sopravvivenza complessiva (OS), il tasso di risposta obiettiva (CR: risposta completa + PR: parziale risposta), la durata della risposta ed infine la sicurezza (vedi dati di sicurezza). Il follow up per la sopravvivenza complessiva è stato eseguito ogni 3 mesi dopo progressione di malattia fino a morte o interruzione dello studio. Una prima analisi ad interim ha registrato una OS che sembra essere maggiore nel gruppo pazopanib rispetto al placebo, ma il dato non è statisticamente significativo. Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore nel braccio pazopanib rispetto al braccio placebo: rispettivamente, 30% vs 3% pbo (p<0,001), con una durata media di risposta nel gruppo sperimentale di 58,7 settimane (95% IC, 52,1-68,1). I tassi di risposta al trattamento, infine, sono stati analizzati separatamente nei due sottogruppi di popolazione arruolati: complessivamente le percentuali di risposta sono state simili: naive (32%) e pretrattati (29%). Tabella 1(Appendice) 5

6 DATI DI SICUREZZA In totale il farmaco è stato studiato in 1645 soggetti, tra volontari sani o pazienti affetti da vari tumori solidi e psoriasi o degenerazione maculare. Nella fattispecie sono 586 i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di pazopanib 800 mg in monosomministrazione orale per la cura del cancro al rene. Nel trial pilota [7] la popolazione studiata per la sicurezza comprende tutti quei soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di prodotto sperimentale e la durata mediana di esposizione al trattamento è stata circa il doppio nel braccio sperimentale rispetto al placebo: 7,4 mesi vs 3,8 mesi. Alla data del cut-off avevano ricevuto il trattamento per più di 1 anno il 32% nel braccio pazopanib e il 15% nel braccio pbo. I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse di grado 3 son stati: 33% nel gruppo pazopanib vs 14% nel gruppo pbo; di grado 4: 7% nel gruppo pazopanib vs 6% nel gruppo pbo. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 che si sono verificati nel braccio sperimentale sono ipertensione (4%) e diarrea (4%). Il quadro degli eventi avversi si è dimostrato simile sia in prima linea che in seconda linea, nonostante i tassi di interruzione per eventi avversi siano maggiori nei pz pretrattati (19%) piuttosto che nei naive (12%). Eventi trombotici si sono verificati solo nel braccio sperimentale, nel 3% dei pz trattati: infarto del miocardio/ischemia (2%), episodi cerebrovascolari (<1%), attacco ischemico transitorio (<1%) [7]. I pz morti sono stati 176 (67 nel braccio pbo, 109 nel pazopanib) principalmente per progressione di cancro in entrambi i gruppi di trattamento. L'incidenza degli eventi avversi seri fatali era simile nei due gruppi: pazopanib (4%) e pbo (3%), sebbene i tipi di reazione avversa fossero diversi. Eventi avversi seri fatali sono stati considerati correlati al trattamento col farmaco sperimentale per 4 dei 9 pz nel braccio pazopanib e per nessuno dei 3 soggetti del braccio pbo. Tali eventi ritenuti correlati al trattamento includono emorragia GI, emorragia polmonare/emottisi, funzione epatica anormale, perforazione intestinale e stroke ischemico [2]. STUDI IN CORSO Attualmente sono in corso due studi. Il primo è uno studio di estensione dello studio registrativo. Da sottolineare il secondo studio, randomizzato, in aperto, di fase III che pone a confronto diretto pazopanib vs sunitinib in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato e/o metastatico e che non hanno mai ricevuto prima terapia sistemica per RCC avanzato o metastatico (studio COMPARZ). I soggetti sono trattati con 800 mg/die di pazopanib oppure con 50 mg/die per 4 settimane di sunitinib seguite da due di riposo. La misura di outcome primaria è la PFS; le misure di outcome secondario comprendono l OS, il tasso di risposta obiettivo, il tempo alla risposta, la durata della risposta e la sicurezza. Il numero di pazienti che si stima arruolare è 927, con data presunta di fine studio dicembre 2014 e data presunta di completamento dati dell outcome primario giugno 2012 [8]. ALTRI REPORT DI HTA 6

7 Il Nice raccomanda pazopanib come opzione di trattamento in 1^ linea per pazienti con carcinoma renale avanzato con le seguenti limitazioni: - Pz che non hanno ricevuto precedente chemioterapia a base di citochine e con un ECOG PS di 0 o 1; - Fornitura da parte della ditta con uno sconto del 12,5% sul prezzo di listino, e fornisce un ulteriore possibile ribasso di prezzo correlabile ai risultati del trial COMPARZ (pazopanib vs sunitinib) confermati quando i dati dello studio saranno disponibili. Il NICE, tuttavia, approva la continuità di trattamento con pazopanib a coloro che lo avessero già iniziato ma che non soddisfano il criterio per cui il NICE lo raccomanda, fino a quando i clinici ritengano appropriato sospenderlo. La ditta ha effettuato un confronto indiretto pazopanib vs sunitinib utilizzando come comparator comune l interferone alfa e i risultati mostrano un efficacia significativamente maggiore di pazopanib rispetto all IFN alfa e un efficacia comparabile tra pazopanib e sunitinib. Il NICE attende di confermare tale risultato con lo studio COMPARZ, atteso per giugno Infine, il NICE ritiene ragionevoli le stime calcolate dalla Ditta dei rapporti incrementali dell analisi di costo-efficacia per pazopanib al base-case verso la BSC, l interferone alfa e sunitinib che sono rispettivamente, , e per QALY [9]. L HAS francese non raccomanda l inserimento di pazopanib nella lista di quei farmaci per la rimborsabilità, poiché in Francia ci sono altri farmaci registrati per l indicazione RCC. A tal proposito critica la mancanza di dati di confronto diretto tra pazopanib e comparator attualmente in utilizzo e l adozione di un confronto indiretto. Non raccomanda, dunque, pazopanib in attesa dell uscita dei dati del trial COMPARZ [10]. Lo Scottish Medicines Consortium raccomanda l utilizzo di pazopanib limitandolo alla 1^ linea di trattamento nel cancro renale avanzato. La Ditta ha presentato anche allo Scottish un analisi costo-efficacia che confrontava pazopanib vs BSC, interferone alfa e sunitinib e dalla quale sono emersi i seguenti ICER per QALY: rispettivamente, , e Lo SMC ha sottolineato la scarsa robustezza dell analisi, soprattutto relativamente ai valori ottenuti sull OS, a causa dell effetto confondente del cross over dei pazienti dal braccio placebo a quello sperimentale durante il trial registrativi [11]. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI In letteratura non sono stati reperiti studi farmacoeconomici. La ditta però ha presentato un modello farmacoeconomico di confronto tra pazopanib vs sunitinib vs bevacizumab + INF alfa 2a, sviluppato per l Italia sulla base di quanto presentato al NICE e di prossima pubblicazione [12]. Viene presentata un analisi di costo-efficacia e costo-utilità, sviluppando un modello a 10 anni che simula gli stadi della malattia (pre e post progressione e morte). Gli autori hanno considerato i costi diretti sanitari tra cui non solo il costo dei trattamenti (comprensivi di scontistica AIFA come cost-sharing e risk-sharing), ma 7

8 anche la gestione degli eventi avversi (da studio clinico) e per il bevacizumab anche il costo delle somministrazioni. Infine è stata sviluppata un analisi di sensibilità probabilistica. Nel base case, il modello ha mostrato dei risultati favorevoli al pazopanib, risultando dominante (più efficace e meno costoso) rispetto al sunitinib e con ICER molto bassi rispetto al bevacizumab ( 2.932/LYG e 4.692/QALY), mentre l analisi di sensibilità ha mostrato dei risultati molto variabili tali per cui nessuno dei trattamenti sembrerebbe prevalere sugli altri. UVEF sottolinea che, come anche indicato dalla stessa ditta e dal NICE, mancano delle evidenze dirette di confronto, che rendono difficile una valutazione pienamente soddisfacente delle differenze tra i trattamenti; per quanto concerne poi la stima della qualità della vita il modello indica dei valori migliori per il pazopanib rispetto ai comparator e ciò non sembra del tutto giustificato. Infine, da un punto di vista dei costi si deve sottolineare il diverso schema di rimborso previsto da AIFA: per di suinitinb, sorafenib e bevacizumab + INF (cost-sharing indipendente dalla risposta clinica dei pazienti) mentre per pazopanib (payment by results ossia il rimborso in caso di mancata risposta). Se si confrontano i costi per un anno di terapia ossia nel paziente responder per panitumunab vs sunitinib o bevacizumab + IFN (comprensivi di risk-sharing), essi sono leggermente superiori per panitumumab (circa 500 /anno a trattamento vs sunititib e bevacizumab e circa 100 vs sorafenib). COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Prezzo del farmaco e delle alternative: PRINCIPIO ATTIVO CONFEZIONE PREZZO EX FACTORY (IVA ESCLUSA) RISK SHARING Pazopanib 30 cpr 200 mg 30 cpr da 400 mg 778, ,63 Payment by results: rimborso complessivo della terapia nei non responders a 24 settimane Sunitinib 30 cps da 12.5 mg 30 cps da 25 mg 1.275, ,24 Cost sharing: sconto in merce del 50% per il SSN, per i primi 3 mesi/ 2 cicli di trattamento 30 cps da 50 mg 5.100,48 Bevacizumab 1 fiala da 100 mg 1 fiala da 400 mg 305, ,55 Cost sharing per i primi tre cicli di terapia, poi superato mg il costo è a carico della ditta Interferone alfa 2 a 1 fiala da 9 MIU 44,81 Sorafenib 112 cps da 200 mg 3.214,70 Cost sharing: sconto in merce del 50% per il SSN, per i primi 3 mesi/ 3 cicli di trattamento 8

9 Per il calcolo dei costi di trattamento si è considerato il rimborso delle procedure di costsharing secondo quanto mostrato nella tabella precedente mentre per pazopanib si è considerato sia il costo annuale di un paziente responder (senza payment by results), sia il costo con il payment by results. Con questa seconda modalità si è ipotizzato che come da studio registrativo il 38% dei pazienti non risponda, per uno sconto incrementale medio del 19% pari a circa Costi per 1 anno di terapia, 1 LINEA e in pazienti citochine pre-trattati: FARMACO DOSAGGIO COSTO FARMACO/OSPEDALE SENZA PAYMENT BY RESULT COSTO FARMACO /OSPEDALE CON PAYMENT BY RESULT Pazopanib 800 mg/die Costi per 1 anno di terapia, 1 LINEA: FARMACO DOSAGGIO COSTO FARMACO/OSPEDALE Sunitinib 50 mg/die per 4 sett. seguite da due di riposo Bevacizumab + INF-2 Þ 10 mg/kg ogni 2 sett + 9 MUI 3 volte a sett ( ) = Costi per 1 anno di terapia, 2 LINEA: FARMACO DOSAGGIO COSTO FARMACO/OSPEDALE Sorafenib 800 mg/die ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione target Il registro tumori [13] riporta un incidenza della patologia di 21 su negli uomini e 11,2 nelle donne, per un totale stimabile in Veneto di circa 790 casi. La ditta da dati del registro regionale [14] riporta un numero di casi anno di e un numero di decessi per la patologia di 283 casi. Non tutti i malati sono però eleggibili ai trattamenti. I dati regionali mostrano che i pazienti in trattamento con chemioterapici di prima linea sono 305 (lo stesso 9

10 dato è stato fornito dalla ditta) e che quelli in seconda linea con sorafenib sono 66. Complessivamente i massimi eleggibili sono 305 considerando la sola prima linea di trattamento e 371 se si considera anche una possibile seconda. Budget Impact La ditta considerando un totale di 305 pazienti eleggibili al trattamento, ha presentato un analisi di impatto di spesa confrontando lo scenario attuale (in cui non è utilizzato il pazopanib) con un uno in cui pazopanib abbia una quota di sostituzione delle terapie attuali (ad eccezione del temsirolimus) del 18,5% cioè circa 57 pazienti. Il modello stima un risparmio complessivo sulla spesa per quanto concerne i minor costi dei trattamenti, i minor costi di somministrazione (in quanto il pazopanib si sostituisce anche a trattamenti per endovena) e minor costi per la gestione degli eventi avversi. Si riporta la tabella riepilogativa del modello. Tabella A. BIA della ditta con pazopanib. Costo farmaci Costi somministrazione Costo Eventi Avversi Costo Totale Scenario attuale Scenario con pazopanib Impatto di Budget UVEF esprime le sue perplessità sull analisi presentata che mostra uno scenario troppo favorevole all introduzione di pazopanib. La ditta infatti stima un costo annuo per il pazopanib di in funzione di uno sconto (da payment by result) del 22%. UVEF viceversa ha stimato un costo annuale medio per pazopanib di in funzione di unos conto (da payment by result) del 19%. Considerando il solo costo dei farmaci e che i tutti i 57 pazienti siano in trattamento o con pazopanib o con sunitinib si può stimare un risparmio in termini di spesa pari a Si sottolinea l importanza della compilazione delle schede di monitoraggio AIFA, perché solo in questo modo è possibile ottenere il risparmio correlato ai non responders. 10

11 Tabella B. BIA UVEF con pazopanib. Costo medio trattamento N Pazienti Costo Totale Pazopanib Sunitinib Differenza (pazopanib sunitinib) BIBLIOGRAFIA 1. Riassunto caratteristiche prodotto 2. Ema, Scientific Discussion: EMA/CHMP/248579/ Harrison, Principi di medicina interna. Edizione XV 4. NCCN Guidelines v. I ESMO Guidelines Annals of Oncology 2010; 21: Suppl 5 6. EAU Guidelines Sternberg CN et al, J Clin Oncol 2010 ; 28 (6) : (ultimo accesso ) 9. (ultimo accesso ) (ultimo accesso ) (ultimo accesso ) 12. Porta_Capri; Ital J Public Health 2011; 8(3) cap

12 SINTESI Pazopanib è un nuovo inibitore della tirosin-chinasi, registrato per il trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata. Si tratta di un trattamento orale la cui dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno. Le alternative terapeutiche sono rappresentate dal trattamento con sunitinib (1 ), sorafenib (2 linea) o bevacizumab (1 linea - non inserito in PTORV per questa indicazione). Pazopanib è inserito nelle linee guida NCCN per il carcinoma renale, come opzione di trattamento in prima linea per pazienti con carcinoma renale di stadio IV con recidiva o medicalmente non resecabile e di istologia predominante a cellule chiare (livello 1). L utilizzo di pazopanib è contemplato anche nelle linee guida ESMO, che ne riportano l utilizzo nel carcinoma a cellule chiare in prima linea insieme a bevacizumab + IFN e sunitinib oppure in seconda linea dopo l utilizzo di citochine. Anche le linee guida dell European Association of Urology aggiornate al 2010 prevedono pazopanib tra i farmaci raccomandati nella terapia sistemica per il carcinoma renale a cellule chiare in prima linea e dopo fallimento di citochine, assegnando un grado di raccomandazione A. L'efficacia e la sicurezza di pazopanib in monoterapia sono state studiate in uno studio randomizzato multicentrico e in doppio cieco, che ha coinvolto due categorie diverse di pazienti affetti da cancro alle cellule renali avanzato e/o metastatico. Lo studio, infatti, inizialmente aveva arruolato solo pazienti già trattati con terapia a base di citochine, ma successivamente ha incluso anche pz naive al trattamento a causa di evidenze emergenti sull' attività superiore in prima linea degli inibitori dell'angiogenesi rispetto a quella delle citochine. Sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a pazopanib e al placebo 435 pazienti in totale tra naive (n=233) e già trattati con citochine (n=202). La PFS, endpoint I dello studio, è stata significativamente prolungata con pazopanib rispetto a placebo nella popolazione complessiva e nelle due sottopopolazioni di pazienti naive e di pazienti citochine-pretrattat. Tra gli endpoint secondari è stata la sopravvivenza complessiva (OS) e una prima analisi ad interim ha registrato una OS che sembra essere maggiore nel gruppo pazopanib rispetto al placebo, ma il dato non è statisticamente significativo. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 che si sono verificati nel braccio sperimentale sono ipertensione (4%) e diarrea (4%). Il quadro degli eventi avversi si è dimostrato simile sia in prima linea che in seconda linea, nonostante i tassi di interruzione per eventi avversi siano maggiori nei pz pretrattati (19%) piuttosto che nei naive (12%). Eventi trombotici si sono verificati solo nel braccio sperimentale, nel 3% dei pz trattati: nfarto del miocardio/ischemia (2%), episodi cerebrovascolari (<1%), attacco ischemico transitorio (<1%). Da sottolineare tra gli studi in corso un RCT, in aperto, di fase III che pone a confronto diretto pazopanib vs sunitinib in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato e/o metastatico e che non hanno mai ricevuto prima terapia sistemica per RCC avanzato o metastatico (studio COMPARZ). Il Nice raccomanda pazopanib come opzione di trattamento in 1^ linea per pazienti con carcinoma renale avanzato con le 12

13 seguenti limitazioni: Pz che non hanno ricevuto precedente chemioterapia a base di citochine e con un ECOG PS di 0 o 1; fornitura da parte della ditta con uno sconto del 12,5% sul prezzo di listino, e fornisce un ulteriore possibile ribasso di prezzo correlabile ai risultati del trial COMPARZ (pazopanib vs sunitinib) confermati quando i dati dello studio saranno disponibili. L HAS francese non raccomanda l inserimento di pazopanib nella lista di quei farmaci per la rimborsabilità e critica la mancanza di dati di confronto diretto tra pazopanib e comparator attualmente in utilizzo e l adozione di un confronto indiretto. Non raccomanda, dunque, pazopanib in attesa dell uscita dei dati del trial COMPARZ. Lo Scottish Medicines Consortium raccomanda l utilizzo di pazopanib limitandolo alla 1^ linea di trattamento nel cancro renale avanzato. Da un punto di vista dei costi si deve sottolineare il diverso schema di rimborso previsto da AIFA: per di suinitinb, sorafenib e bevacizumab + INF (cost-sharing indipendente dalla risposta clinica dei pazienti) mentre per pazopanib (payment by results ossia il rimborso in caso di mancata risposta). Se si confrontano i costi per un anno di terapia ossia nel paziente responder per panitumunab vs sunitinib o bevacizumab + IFN (comprensivi di risk-sharing), essi sono leggermente superiori per panitumumab (circa 500 /anno a trattamento vs sunititib e bevacizumab e circa 100 vs sorafenib). La ditta considerando un totale di 305 pazienti eleggibili al trattamento, ha presentato un analisi di impatto di spesa confrontando lo scenario attuale (in cui non è utilizzato il pazopanib) con un uno in cui pazopanib abbia una quota di sostituzione delle terapie attuali (ad eccezione del temsirolimus) del 18,5% cioè circa 57 pazienti. Il modello stima un risparmio complessivo sulla spesa per quanto concerne i minor costi dei trattamenti, i minor costi di somministrazione (in quanto il pazopanib si sostituisce anche a trattamenti per endovena) e minor costi per la gestione degli eventi avversi. UVEF esprime le sue perplessità sull analisi presentata che sembra presentare uno scenario troppo favorevole all introduzione di pazopanib. La prima perplessità riguarda i costi stimati dei trattamenti alternativi; la ditta stima un costo annuo per pazopanib di invece che Nel modello infatti si ipotizza che il 38% dei pazienti con pazopanib siano non risponders alla ventiquattresima settimana e ciò, a fronte del payment by results concordato con AIFA, si traduce in uno sconto incrementale del 22% sul costo del trattamento. UVEF sottolinea che questo sconto potrebbe non concretizzarsi nelle suddette percentuali. Diversamente suinitinib e bevacizumab hanno un regime di cost-sharing che ne rende certo lo sconto incrementale. Altro aspetto particolarmente delicato riguarda la gestione degli eventi avversi. Nel modello si stima un minor numero di eventi avversi, ma mancando un trial diretto anche queste stime devono essere valutate con molta attenzione. La percentuale di penetrazione nel mercato invece sembra essere una buona stima. UVEF evidenzia, peraltro, che nell ipotesi che il farmaco venga somministrato in 57 pazienti e che questo si sostituisca completamente a sunitinib, essendo il farmaco più utilizzato in Regione in questa patologia (circa 82% del mercato), si può stimare un incremento massimo di spesa di circa (se non si considerasse il rimborso dei non responders e il differente costo di gestione degli eventi avversi). 13

14 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Sternberg C.N. et al, 435 arruolati = J Clin Oncol naive pretrattati [7] citochine Pazopanib (290 pz) vs pbo (145 pz) Durata trattamento: fino a progressione di malattia, morte, tossicità inaccettabile o sospensione per altre ragioni Disegno/Fase RCT, doppio cieco/ fase III/ analisi ITT Misura di esito primario PFS Risultati su outcome primario - popolazione complessiva: 9,2 mesi Pazop vs 4,2 mesi pbo HR: 0,46 (95%IC, 0,34-0,62; p<0,0001); - sottopopolazione 1 LINEA: 11,1 mesi Pazop vs 2,8 mesi pbo HR: 0,40 (95%IC, 0,27-0,60; p<0,0001) - sottopopolazione citochine-pretrattati: 7,4 mesi Pazop vs 4,2 mesi pbo HR: 0,54 (95%IC, 0,35-0,84; p<0,001) Jadad score* 3 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. PFS: progressione libera da malattia; HR: hazard ratio; analisi ITT: analisi intention to treat; pbo: placebo. 14

15 Tabella 2 Referenza Tipo di analisi e confronti Nazione/ Punto di Vista Pazienti e Time Horizon Misura di efficacia Misura di costo Risultati Porta et al [12] Costo-Efficacia Costo-Utilità Italia / SSN Pazienti con tumore renale avanzato / 10 anni LYG e QALY Costi diretti sanitari BaseCase = pazopanib dominante vs sunitinib Analisi di sensibilità probabilistica pazopanib vs beva + INF 2α: ICER = 2.932/LYG e 4.692/QALY / Partioned model / survival pazopanib vs sunitinib vs bevacizumab + INF 2α Analisi sensibilità = variabilità importante nei risultati. pazopanib vs i comparator passa da essere dominante a dominato. 15