DEFERIPRONE ( )

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1 DEFERIPRONE ( ) Specialità: Ferriprox (Chiesi Farmaceutici SpA) Forma Farmaceutica: 100 cpr Dosaggio: 500 mg Prezzo: Prezzo al pubblico da banca dati Farmadati Settembre 2007 ATC: V03AC02 Categoria terapeutica: sostanze chelanti del ferro Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Classe PTN: H-OSP 2 Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota (riunione del ) Nota: Inserito con richiesta motivata nel rispetto delle indicazioni terapeutiche registrate Analisi della letteratura Il sovraccarico di ferro rappresenta una grave condizione clinica derivante dall incapacità dell organismo di eliminarne la quota in eccesso dai tessuti [1]. Questa condizione è la conseguenza di diverse patologie e può portare allo sviluppo di danni d organo e ad un aumentata mortalità. Nell organismo umano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta normalmente tra i 200 e i 1500 mg attraverso un adeguato adattamento dell assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso. Negli individui normali, i meccanismi di controllo riducono progressivamente l assorbimento del ferro man mano che aumentano i depositi. Qualsiasi condizione che determina un aumentato ingresso di ferro nell organismo porta inevitabilmente allo sviluppo di un sovraccarico di ferro. Da un punto di vista generale il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o acquisite. L esempio meglio conosciuto di sovraccarico di ferro primitivo è l emocromatosi ereditaria, in cui il ferro è assorbito in quantità eccessiva per un difetto nel controllo del passaggio del ferro dalla cellula intestinale al sangue. Il sovraccarico di ferro secondario comprende, invece, il sovraccarico dovuto o associato a difetti nella produzione dei globuli rossi, epatopatie croniche di varia eziologia, somministrazione eccessiva di ferro per via parenterale (trasfusioni, preparati di ferro per venosa o intramuscolare) od orale. La talassemia major e l anemia sideroblastica sono i due esempi più studiati di sovraccarico di ferro secondario alla somministrazione ripetuta di trasfusioni di sangue e/o ad un alterata produzione dei globuli rossi (eritropoiesi inefficace). La trasfusione di sangue permette la sopravvivenza di pazienti con queste forme di anemia severa, ma determina un eccessivo accumulo di ferro nei tessuti tali da raggiungere livelli tossici ed, infine, letali. L accumulo massivo di ferro nei tessuti e negli organi parenchimatosi (principalmente cuore, fegato e apparato endocrino) può portare agli stessi quadri clinici e anatomo-patologici [2]. La morte avviene, principalmente, a causa di complicazioni cardiache. La terapia del sovraccarico di ferro consiste nella rimozione dell eccesso di ferro dall organismo. L obiettivo della terapia chelante è ridurre la ferritina sierica e le concentrazioni epatiche di ferro e incrementare l escrezione urinaria di ferro e il parametro T2. La Deferoxamina rappresenta attualmente lo standard terapeutico per rimuovere l eccesso di ferro dall organismo [3]. L impiego della deferoxamina è, tuttavia, limitato dalla particolare modalità di somministrazione che prevede lunghe infusioni di 8-12 ore per 5-7 giorni la settimana e dai pesanti effetti collaterali associati alla terapia (alterazioni funzionalità renale, reazioni cutanee locali, ritardo della crescita, aumento della suscettibilità ad infezioni da Yersinia, disturbi della visione e dell udito per cui prima di iniziare la terapia ed in seguito ad intervalli di circa 3 mesi, dovrebbero essere eseguiti test oftalmologici ed audiologici [4]). Tutti questi fattori possono avere un impatto negativo sull aderenza del paziente alla terapia. Il farmaco Deferiprone è un agente chelante del ferro somministrato per via orale indicato per l utilizzo in pazienti con beta-talassemia di età > 6 anni, in cui il trattamento con deferoxamina risulti inadeguato o sia controindicato [5]. Efficacia

2 L approvazione iniziale di deferiprone (data di rilascio: 25 Agosto 1999) si è basata sui risultati ottenuti da uno studio principale di fase III vs deferoxamina su 71 pazienti, in uno studio di supporto di fase II in aperto non comparativo (su 187 pazienti) e in un programma di uso compassionevole ( su 25 pazienti) [6]. Nello studio di fase III non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei livelli medi di ferritina sierica (end-point primario di efficacia), parametro più comunemente utilizzato per monitorare la risposta alla terapia chelante nei pazienti dipendenti dalle trasfusioni. Nello studio di fase II i pazienti hanno mantenuto i valori medi di ferritina sierica ai livelli precedenti lo studio. End-point primario di efficacia era valutare l incidenza di agranulocitosi, che si è verificata nell 1,2% dei pazienti. Tali studi hanno dimostrato che il deferiprone è efficace nel favorire l escrezione del ferro e può prevenire il progressivo accumulo di ferro, misurato dalla ferritina sierica, nei pazienti talassemici a regime trasfusionale regolare. Sulla base di questi dati l EMEA aveva raccomandato una indicazione terapeutica molto ristretta e aveva rilasciato l autorizzazione all immissione in commercio in circostanze eccezionali, in attesa di acquisire ulteriore documentazione a supporto dell efficacia e della sicurezza di questo farmaco. A marzo 2004 l EMEA ha raccomandato la concessione all indicazione terapeutica attuale, leggermente meno restrittiva, tenendo in considerazione i dati più completi e rassicuranti sulla sua sicurezza, il fatto che alcune centinaia di pazienti sono stati seguiti per parecchi anni e la mancanza di informazioni comparative affidabili vs deferoxamina. In seguito a tale valutazione, sono stati, comunque, pubblicati ulteriori studi. Una recentissima revisione sistematica della Cochrane ha analizzato gli studi clinici randomizzati controllati condotti per valutare l efficacia e la sicurezza di deferiprone in pazienti con talassemia e sovraccarico di ferro legato a trasfusioni [3]. Complessivamente sono stati individuati dieci studi (otto a bracci paralleli e due con disegno cross over): sette studi hanno confrontato deferiprone vs deferoxamina, due hanno confrontato la terapia combinata vs la monoterapia e uno ha confrontato diversi regimi terapeutici di deferiprone. Obiettivo principale della revisione sistematica era valutare la mortalità; end-point secondari erano valutare le riduzioni di danno agli organi dovute a deposizione di ferro (insufficienza cardiaca, patologie endocrine, markers surrogati di danno agli organi, evidenze istologiche di fibrosi epatica), parametri di sovraccarico di ferro (ferritina sierica, concentrazione di ferro nel fegato e in altri organi), misurazione dell escrezione di ferro (urinario e fecale), reazioni avverse (neutropenia e agranulocitosi, artralgia, disturbi gastrointestinali, fibrosi epatica, altro), compliance e costi. Non è stato possibile effettuare una aggregazione dei dati a causa della loro eterogeneità. Deferiprone vs deferoxamina In questi sette studi, che complessivamente hanno arruolato 364 pazienti (lo studio registrativo non è stato incluso nell analisi) [6] deferiprone è stato somministrato ad un dosaggio di mg/kg/die mentre deferoxamina è stata somministrata ad un dosaggio di mg/kg/die per infusione sottocutanea della durata di 8-12 ore per 5-7 giorni/settimana. La mortalità non è stata riportata come outcome in sei studi; l unico studio che ha riportato il dato di mortalità ha segnalato un decesso cardiacocorrelato dopo sei mesi di trattamento con deferiprone ma non è stato correlato alla terapia. Per quanto riguarda gli end-point secondari: La ferritina sierica è stata misurata solo in quattro studi: due studi di 12 mesi e uno studio di 6 mesi non hanno mostrato differenze statisticamente significative nella concentrazione media di ferritina sierica tra i due bracci di trattamento mentre uno studio di 6 mesi ha dimostrato una differenza significativa a favore di deferoxamina. Le variazioni nella concentrazione epatica media di ferro dal basale alla fine dello studio sono state misurate solo in cinque studi ma solo in tre studi è stato possibile calcolare la deviazione standard: in questi studi non sono state riscontrate variazioni statisticamente significative tra i due bracci di trattamento. T2 miocardico (indicatore del contenuto di ferro nel cuore): un solo studio [7] ha considerato il T2 miocardico come parametro di efficacia. In questo studio, il miglioramento del parametro T2 misurato con MRI è stato significativamente maggiore nel braccio deferiprone vs deferoxamina (rispettivamente 27% vs 13%, p=0.023): nei pazienti trattati con deferiprone è stato riscontrato un miglioramento significativo della funzionalità cardiaca, misurata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra, che è aumentata in misura significativamente maggiore nel braccio deferiprone (3.1% vs 0.3% unità assolute, p=0.003). Compliance: disponibile solo per due studi: nel primo ci sono state differenze statisticamente significative a favore di deferiprone, nell altro no.

3 Costo di deferiprone: è stato calcolato solo in uno studio indiano (che verrà citato anche successivamente) in cui deferiprone è risultato meno costoso di deferoxamina (rispettivamente 126 vs 900 rupie per un paziente di 10 kg). Uno studio epidemiologico osservazionale retrospettivo, condotto dal gennaio 1995 al dicembre 2003 in sette centri talassemici italiani ma non incluso nella revisione sistematica della Cochrane, ha confrontato l incidenza di malattia cardiaca e morte in pazienti con talassemia major trattati con deferoxamina o deferiprone [8]. In questo studio, sono stati arruolati 516 pazienti, di cui 359 sono rimasti in terapia con deferoxamina per l intero periodo e 157 sono stati trattati con deferiprone. Complessivamente, sono stati riscontrati, nei pazienti trattati con deferoxamina, 52 eventi cardiaci (incluse 10 morti cardio-correlate) mentre nessun evento è stato riscontrato nei pazienti trattati con deferiprone. Il 14 % dei pazienti del braccio deferoxamina ha manifestato un evento cardiaco vs nessun paziente passato a deferiprone. Deferiprone vs terapia combinata (deferiprone+deferoxamina) Due studi, già inclusi nella revisione sistematica Cochrane precedentemente descritta, sono stati analizzati separatamente [6]. In questi due studi erano previsti 3 bracci (deferiprone da solo, deferiprone somministrato giornalmente + deferoxamina due volte la settimana, deferoxamina per 5 giorni la settimana): deferiprone è stato somministrato ad un dosaggio di 75 mg/kg/die mentre deferoxamina è stata somministrata ad un dosaggio di mg/kg/die o 40 mg/kg/die per 2 giorni/settimana. La mortalità non è stata riportata come outcome. La ferritina sierica è stata misurata in un solo studio che non ha mostrato differenze statisticamente significative nella concentrazione media di ferritina sierica tra i due bracci. Variazioni nella concentrazione epatica media di ferro, T2 miocardico, Compliance non sono stati riportati come outcome. Costo di deferiprone: è stato calcolato solo nel già citato studio indiano in cui deferiprone è risultato meno costoso della terapia combinata (rispettivamente 126 vs 486 rupie per un paziente di 10 kg). Deferoxamina vs terapia combinata (deferiprone+deferoxamina) La revisione [3] ha preso in considerazione i due studi già descritti (soltanto per quanto concerne il gruppo deferoxamina vs terapia combinata) più due ulteriori studi, mai analizzati precedentemente che hanno valutato deferoxamina somministrata per 5-7 giorni vs deferiprone somministrato giornalmente più deferoxamina per due giorni a settimana. I dosaggi utilizzati erano deferiprone 75 mg/kg/die, mentre deferoxamina presentava dosaggi variabili in relazione agli schemi terapeutici previsti dagli studi. La mortalità non è stata riportata come outcome. La ferritina sierica è stata misurata solo in due studi: uno studio ha mostrato differenze statisticamente significative nella concentrazione media di ferritina sierica a favore della terapia combinata, l altro a favore della monoterapia con deferoxamina. Le variazioni nella concentrazione epatica media di ferro dal basale alla fine dello studio sono state misurate in un solo studio (non precedentemente descritto) nel quale non sono state riscontrate variazioni statisticamente significative tra i due bracci di trattamento. T2 miocardico: non riportato come outcome. Compliance: disponibile per un solo studio in cui la compliance è risultata eccellente nel 91% del braccio terapia combinata (vs 79% solo deferoxamina), buona nei rimanenti pazienti. Costo di deferiprone: è stato calcolato solo nel già citato studio indiano in cui la terapia combinata è risultata meno costoso della sola deferoxamina (rispettivamente 486 vs 900 rupie per un paziente di 10 kg). Un ulteriore studio molto recente [9] e pertanto non analizzato nella revisione sistematica, ha valutato l efficacia della terapia combinata (deferiprone 75 mg/kg/die + deferoxamina per 5 giorni ad un dosaggio significativamente più basso rispetto a quello in monoterapia) vs la sola deferoxamina (43.4 mg/kg die per 5 giorni) in 65 pazienti con talassemia major. End-point primario di efficacia era la variazione del T2 miocardico nei 12 mesi; end-point secondari erano la variazione della funzione endoteliale e cardiaca misurata con risonanza magnetica. In questo studio randomizzato, controllato con placebo, nel braccio trattato con la terapia combinata sono stati riscontrati miglioramenti significativi nel T2 miocardico (1.50 vs 1.24, p=0.02), sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra (2.6% vs 0.6%, p=0.05), sulla funzione endoteliale assoluta (8.8% vs 3.3%, p=0.02) e sulla ferritina sierica (p<0.001). Deferiprone in diversi schemi terapeutici La review Cochrane [3] cita un solo studio in cui deferiprone è stato somministrato ad un dosaggio di 75 mg/kg/die suddiviso in due o quattro somministrazioni/die, per 3 giorni, somministrando la prima dose subito dopo la trasfusione. La mortalità non è stata riportata come outcome. Ferritina sierica: nessuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento al giorno 3. T2 miocardico, variazione nella concentrazione epatica media di ferro, compliance, costo di deferiprone: non riportati come outcome. Tollerabilità L effetto indesiderato più grave osservato durante il trattamento con deferiprone è l agranulocitosi (conta dei neutrofili < 0,5x109/l), un effetto avverso potenzialmente fatale, idiosincrasico e non dose dipendente, con un incidenza attesa, in base ai risultati degli studi clinici, di 0,5 casi ogni 100 pazienti per anno di trattamento, come riportato in una recente nota informativa dell AIFA [10].

4 In base ai dati di sorveglianza postmarketing, dal 1999 (anno di prima commercializzazione di deferiprone) a oggi sono stati segnalati 46 casi di agranulocitosi di cui 9 fatali. Da un analisi dettagliata delle segnalazioni, è emerso che in tutti i casi che hanno portato a morte il paziente non erano state rispettate le raccomandazioni previste nelle avvertenze del prodotto: mancato monitoraggio settimanale della conta dei globuli bianchi, sospensione tardiva del trattamento (da 2 a 7 giorni dopo la comparsa dei sintomi) nei pazienti in cui veniva riscontrata neutropenia o agranulocitosi. Sono, inoltre, stati segnalati 2 casi di disturbi neurologici (nistagmo, disturbi del movimento, atassia, distonia, rallentamento psicomotorio) in bambini trattati cronicamente con dosaggi di farmaco pari a 2,5 volte la dose massima raccomandata (100 mg/kg/die). In entrambi i casi la sintomatologia è scomparsa con la sospensione del trattamento. Altri effetti collaterali comuni riportati sono nausea, vomito, dolori addominali, per la maggior parte lievi e transienti. Durante la terapia con deferiprone sono stati segnalati episodi di fibrosi epatica ma la correlazione con il farmaco è incerta. Nel 1997, il Ministero della Salute italiano ha creato un programma speciale per la distribuzione controllata di deferiprone con l obiettivo di valutare l efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine [11]. A questo programma hanno partecipato 582 pazienti talassemici di 86 centri. In questo studio il 32% dei pazienti ha manifestato eventi avversi che hanno portato ad una sospensione momentanea o definitiva del trattamento mentre l incidenza di agranulocitopenia è stata dello 0.4%. I livelli di ferritina hanno mostrato una riduzione significativa nel tempo dopo tre anni di terapia. Costo Il costo di un anno di terapia con deferiprone è 4-6 volte inferiore a quello di deferasirox e sovrapponibile al costo di deferoxamina se utilizzata al dosaggio di 40 mg/kg/die. Si ricorda che deferoxamina viene, generalmente somministrata per infusione sottocutanea lenta mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore, per cui deve essere considerato anche il costo della strumentazione. Conclusioni Deferiprone è un agente chelante del ferro somministrato per via orale indicato per l utilizzo in pazienti con beta-talassemia di età > 6 anni, in cui il trattamento con deferoxamina risulti inadeguato o sia controindicato [4]. L approvazione iniziale di deferiprone (1999) si era basata sui risultati ottenuti complessivamente su 247 pazienti che hanno ricevuto tale farmaco in uno studio principale di fase III vs deferoxamina, in uno studio di supporto di fase II in aperto non comparativo e in un programma di uso compassionevole. Nello studio di fase III non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei livelli medi di ferritina sierica (end-point primario di efficacia), parametro più comunemente utilizzato per monitorare la risposta alla terapia chelante nei pazienti dipendenti dalle trasfusioni. Sulla base di questi dati l EMEA aveva raccomandato una indicazione terapeutica molto ristretta e aveva rilasciato l autorizzazione all immissione in commercio in circostanze eccezionali, in attesa di acquisire ulteriore documentazione a supporto dell efficacia e della sicurezza di questo farmaco. A marzo 2004 l EMEA ha raccomandato la concessione all indicazione terapeutica attuale, leggermente meno restrittiva, tenendo in considerazione i dati più completi e rassicuranti sulla sua sicurezza, il fatto che alcune centinaia di pazienti sono stati seguiti per parecchia anni e la mancanza di informazioni comparative affidabili vs deferoxamina. In seguito a tale valutazione, sono stati, comunque, pubblicati ulteriori studi a supporto dell efficacia e della sicurezza di deferiprone, i più importanti dei quali sono stati inclusi in una recentissima revisione sistematica della Cochrane. In particolare, sette studi hanno confrontato deferiprone vs deferoxamina, due studi hanno confrontato la terapia combinata (deferiprone+deferoxamina) vs la sola deferoxamina e uno studio ha confrontato diversi regimi terapeutici di deferiprone. Gli autori della revisione concludono di non modificare le scelte terapeutiche attualmente raccomandate e ritengono opportuno limitare l impiego di deferiprone nei pazienti in cui il trattamento con deferoxamina risulti inadeguato o sia controindicato (indicazioni registrate). Gli autori ritengono, inoltre, necessaria la conduzione di studi di buona qualità e di adeguata potenza per confrontare l efficacia e la tollerabilità di deferiprone vs deferoxamina. Un ulteriore RCT molto recente e pertanto non analizzato nella revisione sistematica ha valutato l efficacia della terapia combinata (deferiprone + deferoxamina) vs la sola deferoxamina in 65 pazienti con talassemia major e ha riscontrato nel braccio trattato con la terapia combinata miglioramenti significativi del T2 miocardico (end-point primario di efficacia), della frazione di eiezione ventricolare sinistra (2.6% vs 0.6%, p=0.05), della funzione endoteliale assoluta (8.8% vs 3.3%, p=0.02) e della ferritina sierica (p<0.001). Uno studio epidemiologico osservazionale retrospettivo, condotto in sette centri talassemici italiani su un totale di 516 pazienti ha confrontato l incidenza di malattia cardiaca e morte in pazienti con talassemia major trattati con deferoxamina o deferiprone e ha riscontrato che il 14 % dei pazienti del braccio deferoxamina ha manifestato un evento cardiaco vs nessun paziente del braccio deferiprone. L effetto indesiderato più grave osservato durante il trattamento con deferiprone è l agranulocitosi (conta dei neutrofili < 0,5x109/l), un effetto avverso potenzialmente fatale, idiosincrasico e non dose

5 dipendente, con un incidenza attesa, in base ai risultati degli studi clinici, di 0,5 casi ogni 100 pazienti per anno di trattamento. Altri effetti collaterali comuni riportati sono nausea, vomito, dolori addominali, per la maggior parte lievi e transienti. Il costo di un anno di terapia con deferiprone è 4-6 volte inferiore a quello di deferasirox e sovrapponibile al costo di deferoxamina, se utilizzata al dosaggio di 40 mg/kg/die. Si ricorda che deferoxamina viene, generalmente somministrata per infusione sottocutanea lenta mediante una pompa portatile leggera per 8-12 ore, per cui deve essere considerato anche il costo della strumentazione. Bibliografia: 1. Exjade. European Public Assessment Report Scientific Discussion. (accesso il 16/08/2007). 2. Harrison. Principi di Medicina Interna. XV edizione. 3. Roberts DJ, et al. The Cochrane Library 2007, issue Desferal. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 5. Ferriprox. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 6. Ferriprox. European Public Assessment Report Scientific Discussion. (accesso il 07/09/2007). 7. Pennell D, et al. Blood ; 107 : Borgna-Pignatti C, et al. Blood ; 107 : Tanner MA, et al. Circulation. 2007; 115: Nota informativa AIFA, Settembre Ceci A, et al. Br J Haematol. 2002; 118: (abstract) Costo della terapia con Deferiprone: Principio attivo Dosaggio 75 mg/kg/die Deferiprone per os * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007 Costo all ospedale per anno di trattamento calcolato per un paziente di 70 kg* Note* Costo di altri farmaci: Principio attivo Dosaggio Costo all ospedale per anno di trattamento calcolato per un paziente di 70 kg Note* Deferasirox mg/kg/die per os Può essere considerata una dose iniziale giornaliera di 10 mg/kg per i pazienti che non necessitano di ridurre i livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (costo annuale: ) Deferoxamina mg/kg per 5-7 giorni a settimana per infusione sottocutanea * Prezzi da listini forniti dalle ditte, Agosto 2007 Nella maggior parte dei pazienti sono sufficienti dosi di mg/kg ma negli studi clinici sono stati utilizzati dosi fino a 60 mg/kg con un costo massimo di /anno Data di redazione: 12 Settembre 2007