ENTECAVIR ( )

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1 ENTECAVIR ( ) Specialità: Baraclude (Bristol Mayers Squibb) Forma Farmaceutica: 30cp Dosaggio: 0.5 mg Prezzo: 670,28 30cp Dosaggio: 1 mg Prezzo: Prezzo da banca dati Farmadati Settembre 2007 ATC: J05AF Categoria terapeutica: Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi Fascia di rimborsabilità: Classe PTN: HOSP 2 Indicazioni Ministeriali: Trattamento dell infezione cronica da virus dell epatite B (HBV) in adulti con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati della alanina amino transferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi. Questa indicazione si basa su dati clinici in pazienti con infezioni da virus dell epatite B HbeAg positivi e HbeAg negativa, pazienti mai trattati prima con nucleosidi e pazienti con epatite B resistenti alla lamivudina. Decisioni della CTR: Farmaco inserito con nota (riunione del ) Revisione Nota (riunione del ) Nota: Limitatamente all utilizzo in seconda linea in pazienti che hanno sviluppato intolleranza o resistenza al trattamento con interferone o Peginterferone, limitando la prescrizione agli specialisti gastroenterologi, infettivologi ed epatologi Commenti Tenuto conto della storia naturale della malattia e dei criteri adottati per l approvazione degli altri antiaromatasici nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella la nuova indicazione viene approvata sulla base dell endpoint primario (sopravvivenza libera da malattia). Analisi della letteratura L infezione da virus dell epatite B costituisce una situazione patologica ad esito variabile. Dopo un infezione acuta, circa il 5% dei pazienti cronicizzano, con aumentato rischio di complicanze a lungo termine, quali cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare (1). Lo scopo del trattamento dell epatite cronica B consiste nel raggiungimento di una prolungata soppressione della replicazione virale e nell indurre la remissione della patologia epatica, con l obbiettivo finale di prevenire le complicanze a lungo termine (1). I parametri utilizzati per valutare la risposta al trattamento includono la normalizzazione delle ALT, la diminuzione dei livelli di HBV DNA fino alla non rilevabilità, la perdita dell HBeAg con o senza rilevazione di antihbe e il miglioramento dell istologia epatica (2). Nei pazienti HBeAgpositivi è dimostrato che se il trattamento viene interrotto dopo che si è raggiunta la sieroconversione HBeAg, la soppressione della replicazione virale permane nel 5090% dei pazienti. Nei pazienti HbeAgnegativi, si osservano frequenti ricadute anche quando i livelli di HBV DNA risultano non rilevabili per più di un anno; conseguentemente non risulta ancora chiaro quale sia il momento ottimale per la sospensione del trattamento (2). Ad oggi per il trattamento della patologia risultano approvati in Europa i seguenti trattamenti: interferone alfa, Peginterferone alfa 2a, lamivudina ed adefovir (1). Le linee guida dell America Association for the Study of Liver Disease prevede varie opzioni di trattamento a seconda delle caratteristiche dei pazienti (2). Nei pazienti HBeAg positivi con HBV DNA >20,000 IU/ml e ALT > 2 x ULN la terapia può essere iniziata con interferone alfa (16 settimane), Peginterferone (48 settimane), lamivudina, adefovir, entecavir o telbivudina (trattamento minimo di un anno, da continuare per almeno sei mesi dopo la sieroconversione). Lamivudina e telbivudina non sono un opzione di prima scelta per l elevata resistenza

2 che si sviluppa in corso di trattamento. Per i pazienti che non rispondono all interferone alfa o per cui l interferone alfa è controindicato, viene consigliato il trattamento con adefovir o entecavir. Nei pazienti HBeAg negativi con HBV DNA >20,000 IU/ml e ALT > 2 x ULN, sono consigliate le medesime opzioni terapeutiche, senza però che la durata della terapia si definita con la medesima precisione dei pazienti HbeAg positivi. Nei pazienti con resistenza alla lamivudina, viene consigliato un trattamento concomitante con adefovir o lo switch al monotrattamento con entecavir. Le linee guida del NICE prevedono in prima battuta l utilizzo di Interferone alfa o Peginterferone alfa2a negli adulti con epatite cronica B (HBeAgpositiva o HbeAgnegativa). Nei pazienti in cui il trattamento con interferone alfa o peginterferone alfa2a è fallito, che sono ricaduti dopo una risposta iniziale o in cui il trattamento con interferone alfa o Peginterferone alfa2 a è poco tollerato o controindicato può essere indicato il trattamento con adefovir dipivoxil (3). Adefovir dipivoxil, peraltro, non dovrebbe normalmente essere somministrato prima del trattamento con lamivudina. Può essere usato da solo o in associazione alla lamivudina quando il trattamento con lamivudina ha provocato resistenza virale o è probabile una rapida insorgenza di resistenza o lo sviluppo di resistenza può far precipitare la situazione clinica (3). Entecavir è un analogo nucleosidico con potente e selettiva attività inibitrice dell HBV DNA polimerasi. Dopo somministrazione orale, il farmaco è caratterizzato da un rapido assorbimento, un elevata biodisponibilità, un modesto legame alle proteine plasmatiche ed eliminazione prevalentemente renale. Nei pazienti mai trattati con nucleosidi la dose raccomandata è di 0,5 mg una volta al giorno, con o senza cibo mentre per quanto riguarda i pazienti resistenti alla lamivudina (cioè con evidenza di viremia durante il trattamento con lamivudina o con la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza alla lamivudina [LVDr]): la dose raccomandata è di 1 mg una volta al giorno da assumere a stomaco vuoto (più di 2 ore prima o più di 2 ore dopo un pasto) (1,4). Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave il dosaggio deve pertanto essere appropriatamente ridotto. Efficacia clinica Quattro studi principali hanno condotto alla registrazione di entecavir, due di fase III in pazienti naive al trattamento con nucleosidi e due, uno di fase II ed uno di fase III, in pazienti resistenti alla lamivudina (1). Il primo studio sui pazienti naive al trattamento con nucleosidi ha incluso 715 pazienti di età ³ 16 anni affetti da epatite B cronica, evidenziata biopticamente entro un anno dall arruolamento, HbeAg positiva e malattia epatica compensata. I pazienti dovevano presentare positività per l antigene di superficie dell epatite B (HbsAg) da almeno 6 mesi, livelli di HBV DNA > 3 MEq/ml secondo il metodo branched DNA e livelli di ALT ³1,3 10 volte i limiti della normalità (1,5). I pazienti venivano randomizzati in doppio cieco a ricevere entecavir o lamivudina alla dose di 0,5 mg/die o 100 mg/die rispettivamente per un minimo di 52 settimane. Dopo questo periodo di trattamento, veniva valutata la risposta. I pazienti che avevano ottenuto una risposta virologica completa, definita come livelli di DNA < 0,7 MEq/ml e scomparsa dell HBeAg, e i pazienti che non avevano ottenuto alcun tipo di risposta sospendevano il trattamento e venivano seguiti per ulteriori 24 settimane. I pazienti che ottenevano una risposta virologica parziale (livelli di DNA < 0,7 MEq/ml, ma HBeAg positività) potevano, sempre in cieco, continuare la terapia per ulteriori 48 settimane. Endpoint primario dello studio era costituito dalla percentuale di pazienti che ottenevano un miglioramento istologico, definito come un miglioramento di almeno 2 punti dell indice necroinfiammatorio di Knodell alla 48 settimana senza un peggioramento dell indice di fibrosi rispetto al baseline[1]. End point secondari dello studio erano la riduzione della carica virale, la percentuale di pazienti con HBV DNA non rilevabile, il miglioramento dell indice di Ishak per la fibrosi, la sieroconversione dell HbeAg e la normalizzazione delle ALT (< 1,25 volte i valori massimi di normalità). E stata valutata anche la possibile emergenza di resistenze. Sono state pianificati due tipi di analisi: una principale di non inferiorità ed una, da effettuarsi soltanto in caso di positività della prima, di superiorità. L analisi di efficacia primaria ha dimostrato la non inferiorità di entecavir e si è così proceduto all analisi di superiorità. Dopo 48 settimane di trattamento avevano ottenuto un miglioramento istologico il 72% dei pazienti trattati con entecavir vs il 62% di quelli trattati con lamivudina (p=0,009). Tra i parametri virologici ed istologici si è registrata una non rilevabilità dell HBV DNA con la metodica PCR nel 67% dei pazienti del gruppo entecavir vs il 36% dei pazienti del gruppo lamivudina (p <0,001). La perdita dell HBeAg e la HBeAg sieroconversione si sono registrate nel 22% e 21% dei pazienti trattati con entecavir e nel 20% e 18% dei pazienti trattati con lamivudina rispettivamente ( p=0,45 e p=0,33). Al termine delle prime 48 settimane di trattamento una risposta virologica completa è stata ottenuta dal 21% (74) dei pazienti del gruppo entecavir e dal 19% (67) dei pazienti del gruppo lamivudina. Una risposta virologica parziale (livelli di DNA < 0,7 MEq/ml) si è invece registrata nel 70% dei pazienti trattati con entecavir e nel 46% dei pazienti trattati con lamivudina.

3 Tra i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, essa si è mantenuta dopo 24 settimane di interruzione del trattamento nell 82% dei pazienti del gruppo entecavir e nel 73% dei pazienti del gruppo lamivudina. Tra i pazienti che avevano ottenuto soltanto una risposta virologica parziale ed hanno continuato il trattamento per altre 48 settimane, una risposta completa è stata ottenuta nel 15% dei pazienti trattati con entecavir e nel 16% di quelli trattati con lamivudina. Complessivamente, nel corso dei due anni di terapia una risposta completa è stata ottenuta nel 31% dei pazienti del gruppo entecavir e nel 26% dei pazienti del gruppo lamivudina. Dopo 96 settimane una conversione HBeAg veniva cumulativamente registrata nel 31% dei pazienti del gruppo entecavir e nel 25% del gruppo lamivudina. Una coorte di 119 pazienti che alla 96 settimana aveva ottenuto solo una risposta parziale ha continuato il trattamento per un ulteriore anno; in questi pazienti una HBeAg sieroconversione è stata ottenuta nel 16% dei casi. Una coorte di 119 pazienti che alla 96 settimana aveva ottenuto solo una risposta parziale ha continuato il trattamento per un ulteriore anno; in questi pazienti una HBeAg sieroconversione è stata ottenuta nel 16% dei casi. [1] L indice (o score) di Knodell si basa sulla valutazione semiquantitativa di quattro componenti del danno tissutale epatico espressa numericamente in valori che vengono poi sommati per dare l indice complessivo: necrosi periportale e/o a ponte (score 010); danno parenchimale (score 04); infiammazione portale (score 04); fibrosi (score 06). Il punteggio cumulativamente può variare da 0 a 18; quanto maggiore il punteggio tanto più grave la malattia. Nel secondo studio sui pazienti naive al trattamento con nucleosidi, 648 pazienti dalle caratteristiche analoghe a quelle dello studio precedente, ma HBeAg negativi, sono stati randomizzati a ricevere entecavir 0,5 mg/die o lamivudina 100 mg/die per 52 settimane (1,6). Come nello studio precedente, dopo 52 settimane i pazienti che avevano ottenuto una risposta completa (livelli di DNA < 0,7 MEq/ml e ALT < 1,25 i massimi valori di normalità) e i pazienti che non avevano ottenuto alcun tipo di risposta sospendevano il trattamento e venivano seguiti per ulteriori 24 settimane. I pazienti che ottenevano una risposta parziale (livelli di DNA < 0,7 MEq/ml, ma ALT >1,25 i livelli normali) potevano anche in questo caso, continuare la terapia per ulteriori 48 settimane. L endpoint primario rimaneva il miglioramento istologico definito come sopra; gli endpoint secondari includevano la riduzione dei livelli HBV DNA dal baseline e la percentuale di pazienti con HBV DNA non rilevabile, la diminuzione dell indice di Ishak[2] per la fibrosi e la normalizzazione delle ALT (<1 ULN). Anche in questo studio è stato analizzato l emergere di eventuali resistenze. L analisi statistica è stata pianificata come nello studio precedente: se venivano rispettati i criteri di non inferiorità, si passava ad eseguire un analisi di superiorità, come si è poi effettivamente verificato. Un miglioramento istologico si è ottenuto nel 70% dei pazienti trattati con entecavir vs il 61% dei pazienti trattati con lamivudina (p = 0,01). Tra i parametri secondari, un miglioramento nell indice di Ishak per la fibrosi è stato ottenuto nel 36% e nel 38% dei pazienti rispettivamente (p=0,65). I livelli di ALT si sono normalizzati in una percentuale di pazienti superiore nel gruppo entecavir (78%) rispetto al gruppo lamivudina (71%; p= 0,045). Da un punto di vista virologico, il 90% dei pazienti trattati con entecavir e il 72% dei pazienti trattati con lamivudina (p<0,001)presentavano valori di HBV DNA non rilevabili alla 48 settimana. Sempre alla 48 settimana, una risposta completa, come sopra definita, è stata ottenuta dall 85% dei pazienti del gruppo entecavir e dal 78% dei pazienti del gruppo lamivudina (p=0,04); i pazienti che hanno ottenuto una risposta virologica sono stati il 10% nel gruppo entecavir e l 11% nel gruppo lamivudina. Dopo 24 settimane dalla sospensione della terapia, la risposta veniva mantenuta dal 48% dei pazienti del gruppo entecavir e dal 31% del gruppo lamivudina. Queste percentuali scendevano al 17% e 12% rispettivamente alla 48 settimana. Un analisi cumulativa su 673 pazienti trattati in questi studi ha rilevato, dopo 2 anni di trattamento, una recidiva virologica in 22 (3%) di essi; soltanto in tre casi, però, la recidiva poteva essere attribuita all emergere di resistenze (7). Un ulteriore analisi condotta a posteriori per determinare i fattori prognostici principali ha rilevato che nei pazienti naive un indice di Knodell elevato (>10), livelli di HBV DNA <10 7 copie/ml e livelli di ALT >5 volte i limiti della normalità al baseline costituivano fattori predittivi di risposta alla 48 settimana. I pazienti con elevati livelli di ALT presentavano inoltre le maggiori percentuali di sieroconversione (39%). L associazione prognostica maggiormente significativa è risultata quella tra elevato indice di Knodell e miglioramento istologico (1). [2] Indice composto da 7 diversi gradi (06) che valuta l estensione della fibrosi epatica.

4 Uno studio di fase II, randomizzato, multicentrico e in doppio cieco di dose finding ha incluso 182 pazienti affetti da epatite B cronica, HBeAg positivi o negativi, con evidenza di replicazione virale nonostante 24 settimane di trattamento con lamivudina o con documentata resistenza alla lamivudina (1,8). I pazienti sono stati randomizzati a entecavir 1, 0,5 o 0,1 mg/die oppure hanno continuato lamivudina fino ad un massimo di 76 settimane. Parametro primario di efficacia era il raggiungimento di livelli non rilevabili di HBV DNA secondo il metodo bdna dopo 24 settimane. Al momento dell analisi, questo endpoint era stato raggiunto dal 79% dei pazienti del gruppo entecavir 1 mg vs 51% dei pazienti del gruppo entecavir 0,5 mg (p< 0,01) e il 13% dei pazienti del gruppo lamivudina (p<0,0001). Alla 48 settimana, il 29% dei pazienti del gruppo entecavir 1 mg aveva ottenuto una risposta completa (non rilevabilità dei livelli HBV DNA, normalizzazione delle ALT, HBeAg negatività) rispetto al 4% dei pazienti del gruppo lamivudina (p<0,01). Entecavir 1 mg ha ottenuto risultati superiori al dosaggio di 0,5 mg anche relativamente a tutti gli endpoint secondari. Uno studio di fase III, randomizzato e in doppio cieco ha arruolato 286 pazienti affetti da epatite B cronica compensata e HBeAg positività, con documentata resistenza alla lamivudina sono stati randomizzati a ricevere entecavir 1 mg/die o a continuare il trattamento con lamivudina 100 mg/die per un minimo di 52 settimane (1,9). La resistenza alla lamivudina veniva definita come: livelli di HBV DNA rilevabili dopo almeno 36 settimane di trattamento con il farmaco o ripositivizzazione HBV DNA dopo che si erano ottenuti livelli non rilevabili con lamivudina o ricomparsa e persistenza di replicazione virale dopo interruzione della terapia con lamivudina o documentata mutazione YMDD e HBV viremia in corso di terapia con lamivudina indipendentemente dalla durata della terapia. I pazienti dovevano inoltre presentare livelli di ALT ³1,3 10 volte i limiti della normalità e di HBV DNA ³ 3 Meq/ml. Una precedente terapia con altro analogo nucleosidico anti HBV per più di 12 settimane o somministrato nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o l utilizzo di interferone alfa costituivano criteri di esclusione. Sono stati definiti due parametri primari di efficacia: uno istologico, definito come una diminuzione di almeno 2 punti dell indice necroinfiammatorio di Knodell senza parallelo peggioramento dell indice della fibrosi, ed uno virologico e biochimico, definito come il raggiungimento di livelli di HBV DNA < 0,7 Meq/ml e livelli di ALT < 1,25 volte i limiti della normalità. Questi endpoint venivano valutati alla 48 settimana di trattamento. A questo punto del trattamento, i pazienti che avevano ottenuto una risposta completa (livelli di HBV DNA < 0,7 MEq/ml e scomparsa dell HBeAg) o che non avevano ottenuto risposta (livelli di HBV DNA > 0,7 MEq/ml)sospendevano il trattamento. I pazienti che ottenevano soltanto una risposta virologica, invece, continuavano il trattamento in cieco fino alla scomparsa dell HBeAg o alla 96 settimana, a seconda dell evento che si presentava per primo. L analisi statistica è stata pianificata per rilevare una superiorità di entecavir rispetto a lamivudina. L endpoint primario istologico è stato raggiunto dal 55% dei pazienti del gruppo entecavir e dal 28% dei pazienti del gruppo lamivudina (p< 0,0001); da un punto di vista istologico, inoltre, si è registrato un miglioramento statisticamente significativo sull indice di fibrosi di Ishak nei pazienti del gruppo entecavir rispetto a quelli del gruppo lamivudina (34% vs 16%, p=0,0019). L endpoint composito virologico e biochimico è stato raggiunto dal 55% dei pazienti del gruppo entecavir vs il 4% dei pazienti del gruppo lamivudina (p< 0,0001). Rispetto al baseline, i pazienti del gruppo entecavir hanno ottenuto una riduzione media dei livelli di HBV DNA pari a 5,11x log 10 copie/ml vs i 0,48 log 10 copie/ml dei pazienti del gruppo lamivudina (p< 0,0001). Una normalizzazione delle ALT si rilevava nel 61% dei pazienti del gruppo entecavir e nel 15% del gruppo lamivudina (p< 0,0001). Una risposta completa è stata ottenuta nel 9% dei trattati con entecavir e in meno dell 1% dei trattati con lamivudina (p = 0,0008), una risposta esclusivamente virologica nel 57% e 5% dei pazienti rispettivamente e una mancata risposta nel 28% dei pazienti trattati con entecavir e nell 83% dei pazienti trattati con lamivudina (p non riportate). Cinque dei 13 pazienti (38%) che hanno ottenuto una risposta completa la mantenevano dopo 24 settimane dall interruzione della terapia. I 77 pazienti che hanno continuato il trattamento per un ulteriore anno perché avevano ottenuto soltanto una risposta virologica, hanno ottenuto beneficio dalla prosecuzione della terapia (1). Al termine del trattamento, una risposta completa veniva ottenuta dal 12% dei pazienti, mentre un mantenimento della sola risposta virologica si osservava nel 74% dei pazienti. Cumulativamente, dopo 2 anni, aveva raggiunto livelli di HBV DNA < 300 copie/ml il 30% dei pazienti, ottenuto una scomparsa dell HBeAg il 18% dei pazienti e una HBeAg sieroconversione il 16% dei pazienti. Una coorte di pazienti resistenti alla lamivudina e trattati con entecavir, compresi quelli dello studio precedente, è stata monitorata per 3 anni per l emergere di resistenze. Sono stati seguiti 192 pazienti per un anno, 154 trattati per 2 anni e 85 trattati per 3 anni. Nel corso di questo periodo complessivamente 40 pazienti hanno sperimentato una recidiva virologica; per 29 di essi tale recidiva era legata all emergere di resistenze specifiche all entecavir (10). Tollerabilità Il profilo di tollerabilità di entecavir è risultato simile a quello di lamivudina (1,4). Gli eventi avversi registrati più comunemente con entecavir sono risultati essere cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiri (4%) e nausea (3%). La maggior parte di tali eventi era di grado lievemoderato. Gli eventi

5 avversi di grado 34 maggiormente frequenti nei pazienti naive al trattamento sono stati aumentati livelli di ALT (2%) e aumento delle lipasi (2%); nei pazienti lamivudina resistenti invece tali eventi sono invece stati aumento delle lipasi (2%) e iperglicemia (2%). Dati relativi agli studi preclinici, che avevano rilevato un aumento di reazioni neurologiche e di neoplasie maligne e benigne, non sono stati confermati in ambito clinico. Considerato il limitato follow up, che non consente di trarre conclusioni definitive in merito alla carcinogenesi, la ditta produttrice si è impegnata a condurre uno studio osservazionale in aperto su circa pazienti per comparare le percentuali di progressione di malattia, di mortalità e di emergenza di neoplasie in pazienti con epatite B cronica trattati in monoterapia con entecavir o un altro nucleoside/nucleotide e seguiti per un periodo di 10 anni (1). Poiché la classe dei nucleosidi/nucleotidi presenta normalmente una certa tossicità mitocondriale, tale evento avverso è stato considerato anche per entecavir, che però non inibisce la g polimerasi mitocondriale. Non sono stati rilevati dati in tal senso (1). Nel corso della terapia con entecavir una riacutizzazione in corso di trattamento, caratterizzata da innalzamento delle ALT, è stata riportata nel 2% dei pazienti. La maggior parte di tali riacutizzazioni è risultata associata ad una diminuzione dei livelli di HBV DNA e si è risolta con la prosecuzione del trattamento. Gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio pari a 45 settimane dopo l inizio del trattamento, più precocemente rispetto alla lamivudina (25 settimane). Durante il trattamento è pertanto raccomandato un costante monitoraggio della funzionalità epatica. Dopo l interruzione del trattamento, un innalzamento significativo delle ALT si è manifestato nel 4% dei pazienti naive trattati con entecavir vs l 8% dei pazienti trattati con lamivudina e nel 5% dei pazienti resistenti alla lamivudina trattati con entecavir vs nessun paziente trattato con lamivudina. Il tempo mediano alla riacutizzazione è stato di 1724 settimane con entecavir vs 912 settimane con lamivudina. Le riacutizzazioni sono risultate più frequenti nel gruppo di pazienti HBeAg negativi (1,4). Il profilo di tollerabilità di entecavir è risultato simile a quello di lamivudina (1,4). Gli eventi avversi registrati più comunemente con entecavir sono risultati essere cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiri (4%) e nausea (3%). La maggior parte di tali eventi era di grado lievemoderato. Gli eventi avversi di grado 34 maggiormente frequenti nei pazienti naive al trattamento sono stati aumentati livelli di ALT (2%) e aumento delle lipasi (2%); nei pazienti lamivudina resistenti invece tali eventi sono invece stati aumento delle lipasi (2%) e iperglicemia (2%).Dati relativi agli studi preclinici, che avevano rilevato un aumento di reazioni neurologiche e di neoplasie maligne e benigne, non sono stati confermati in ambito clinico. Considerato il limitato follow up, che non consente di trarre conclusioni definitive in merito alla carcinogenesi, la ditta produttrice si è impegnata a condurre uno studio osservazionale in aperto su circa pazienti per comparare le percentuali di progressione di malattia, di mortalità e di emergenza di neoplasie in pazienti con epatite B cronica trattati in monoterapia con entecavir o un altro nucleoside/nucleotide e seguiti per un periodo di 10 anni (1). Poiché la classe dei nucleosidi/nucleotidi presenta normalmente una certa tossicità mitocondriale, tale evento avverso è stato considerato anche per entecavir, che però non inibisce la g polimerasi mitocondriale. Non sono stati rilevati dati in tal senso (1).Nel corso della terapia con entecavir una riacutizzazione in corso di trattamento, caratterizzata da innalzamento delle ALT, è stata riportata nel 2% dei pazienti. La maggior parte di tali riacutizzazioni è risultata associata ad una diminuzione dei livelli di HBV DNA e si è risolta con la prosecuzione del trattamento. Gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio pari a 45 settimane dopo l inizio del trattamento, più precocemente rispetto alla lamivudina (25 settimane).durante il trattamento è pertanto raccomandato un costante monitoraggio della funzionalità epatica. Dopo l interruzione del trattamento, un innalzamento significativo delle ALT si è manifestato nel 4% dei pazienti naive trattati con entecavir vs l 8% dei pazienti trattati con lamivudina e nel 5% dei pazienti resistenti alla lamivudina trattati con entecavir vs nessun paziente trattato con lamivudina. Il tempo mediano alla riacutizzazione è stato di 1724 settimane con entecavir vs 912 settimane con lamivudina. Le riacutizzazioni sono risultate più frequenti nel gruppo di pazienti HBeAg negativi (1,4). Entecavir è un analogo nucleosidico con potente e selettiva attività inibitrice dell HBV DNA polimerasi indicato per il trattamento dell epatite cronica B in pazienti naive al trattamento con nucleosidi HBeAg positivi e negativi e in pazienti resistenti alla lamivudina. Il farmaco viene somministrato per via orale al dosaggio di 0,5 mg/die nei pazienti naive e di 1 mg/die nei pazienti resistenti alla lamivudina. Due studi controllati, randomizzati in doppio cieco hanno incluso pazienti con epatite cronica B compensata HBeAg positivi e negativi rispettivamente. I pazienti sono stati trattati con entecavir 0,5 mg/die o lamivudina 100 mg/die per 52 settimane. Al termine del periodo di trattamento, entecavir si è dimostrato significativamente superiore a lamivudina nel determinare un miglioramento istologico, definito come riduzione 2 punti secondo l indice necroinfiammatorio di Knodell rispetto al baseline senza peggioramento dello score di Knodell per la fibrosi. Tale risultato è stato ottenuto in percentuali simili in entrambi gli studi (72% e 71% dei pazienti del gruppo entecavir e 62% e 61% dei pazienti del gruppo lamivudina nei pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi rispettivamente). Tra i pazienti HBeAg positivi, le percentuali di sieroconversione HBeAg ottenute erano limitate (21% e 18% rispettivamente)

6 e la differenza non risultava statisticamente significativa. I pazienti trattati con entecavir mostravano invece livelli di HBV DNA non rilevabili in percentuale significativamente superiore in entrambi gli studi. Un ulteriore analisi condotta a posteriori per determinare i fattori prognostici principali ha rilevato che l associazione prognostica maggiormente significativa è risultata quella tra elevato indice di Knodell e miglioramento istologico (1). Un analisi cumulativa su 673 pazienti trattati in questi studi ha rilevato, dopo 2 anni di trattamento, una recidiva virologica in 22 (3%) di essi; soltanto in tre casi, però, la recidiva poteva essere attribuita all emergere di resistenze (7). Nei pazienti con documentata resistenza alla lamivudina, e spostati ad un trattamento con entecavir 1 mg/die o a continuare lamivudina 100 mg/die per 52 settimane, entecavir ha dimostrato una superiorità significativa sia relativamente al miglioramento istologico (55% vs 28% lamivudina; p<0,0001) che relativamente alla risposta virologica e biochimica (livelli di HBV DNA < 0,7 Meq/ml e livelli di ALT < 1,25 volte i limiti della normalità) ottenuta dal 55% dei pazienti del gruppo entecavir vs il 4% dei pazienti del gruppo lamivudina (p<0,0001). Una coorte di pazienti resistenti alla lamivudina e trattati con entecavir, compresi quelli dello studio precedente, è stata monitorata per 3 anni per l emergere di resistenze. Sono stati seguiti 192 pazienti per un anno, 154 trattati per 2 anni e 85 trattati per 3 anni. Nel corso di questo periodo complessivamente 40 pazienti hanno sperimentato una recidiva virologica; per 29 di essi tale recidiva era legata all emergere di resistenze specifiche all entecavir (10). L emergere di resistenze sembra quindi non costituire una problematica nei pazienti naive al trattamento, ma solleva degli interrogativi relativamente ai pazienti resistenti alla lamivudina. Il profilo di tollerabilità di entecavir è risultato simile a quello di lamivudina (1,4). Gli eventi avversi registrati più comunemente con entecavir sono risultati essere cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiri (4%) e nausea (3%). Dati relativi agli studi preclinici, che avevano rilevato un aumento di reazioni neurologiche e di neoplasie maligne e benigne, non sono stati confermati in ambito clinico. Considerato il limitato follow up, che non consente di trarre conclusioni definitive in merito alla carcinogenesi, la ditta produttrice si è impegnata a condurre uno studio osservazionale in aperto su circa pazienti per comparare le percentuali di progressione di malattia, di mortalità e di emergenza di neoplasie in pazienti con epatite B cronica trattati in monoterapia con entecavir o un altro nucleoside/nucleotide e seguiti per un periodo di 10 anni (1). In corso di trattamento e dopo la sua interruzione il 2% e 4% dei pazienti rispettivamente hanno mostrato una riacutizzazione della patologia con innalzamento delle ALT. Nei pazienti trattati viene pertanto raccomandato un attento monitoraggio della funzionalità epatica. La mancanza di studi clinici pubblicati di confronto vs interferoni e adefovir dipivoxil non consente di delineare un preciso ruolo di entecavir quale terapia di prima linea dell epatite B cronica. In caso di resistenza alla lamivudina il farmaco, somministrato per almeno 52 settimane, appare di utilità. Rimangono da chiarire alcuni aspetti legati all emergere di resistenze. Documentazione bibliografica: 1. Baraclude (Entecavir) Scientific Discussion Lok A.S. et al. Hepatology 2007; 45(2): NICE Technology appraisal Baraclude (Entecavir) Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Giugno Chang T.T. et al. N Engl J Med 2006; 354: Lang C.L. et al. N Engl J Med 2006; 354: Colonno R.J. et al. Hepatology 2006; 44: Chang T.T. et al. Gastroenterology 2005 ; 129 : Sherman M. et al. Gastroenterology 2006 ; 130 : London News Drugs Group Costo della terapia in pazienti naive: Principio attivo Dosaggio Entecavir 0.5 mg/die Spreco di farmaco

7 Costo di altre terapie: Principio attivo Lamivudina Adefovir Peginterferone Alfa2a Interferone alfa 2a Interferone alfa 2b Dosaggio 100 mg/die 10 mg/die 180 mcg/settimana 2,55 MUI/m² tre volte/settimana per 4 6 mesi 510 MUI tre volte/settimana per 46 mesi 730 (52 settimane) (52 settimane) (52 settimane) (46 mesi) (46 mesi) Spreco di farmaco 0360 Costo della terapia in pazienti lamivudino resistenti: Principio attivo Dosaggio Entecavir 1 mg/die Costo di altre terapie: Principio attivo Dosaggio Lamivudina 100 mg/die 730 Adefovir 10 mg/die Lamivudina mg/die + 10 adefovir mg/die Data ultima revisione: settembre 2007