Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia

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1 Giornata di aggiornamento in tema di Epatologia Situazioni cliniche controverse in epatologia Savona 29 ottobre 2005 Dr. ssa Federica Toscanini U.O. Malattie Infettive Osp. San Paolo Savona

2 Virus dell epatite B (HBV): Eziologia L HBV è una particella virale (detta di Dane ) di 42 nm,, appartenente alla famiglia degli Hepadnaviridae,, costituita da: involucro esterno, che contiene l antigene di superficie (HBsAg( HBsAg) nucleocapside,, che contiene il DNA virale, la DNA-polimerasi e le proteine del core (HBcAg( HBcAg) ed e (HBeAg( HBeAg) L unico serbatoio è l uomo

3 Marcatori del virus dell epatite B e loro significato HBsAg: : infezione in atto (acuta o cronica) HBeAg: : elevata replicazione virale in soggetto infetto (HBsAg +) Anti-HBc IgM: : infezione acuta recente; infezione cronica in fase di riacutizzazione (titolo più basso) Anti-HBc IgG: : avvenuta infezione da HBV (in portatore o in soggetto naturalmente immune) Anti-HBe HBe: : se presente in portatore di HBV bassa replicazione virale (virus selvaggio) nessuna informazione su replica virale (virus mutante pre-core) Anti-HBs HBs: : immunità nei confronti dell HBV (dopo infezione naturale o immunoprofilassi passiva o attiva

4 HBV Caratteristiche cliniche Incubazione: Media giorni Range giorni Forme sintomatiche (ittero): <5 aa, <10% >5 aa, 30%-50% Letalità: 0.5%-1% Infezione cronica: <5 aa,, 30%-90% >5 aa,, 2%-10%

5 Storia naturale dell infezione da HBV Guarigione 70% 90-98% 98% 10-70% Infezione perinatale 30-90% Infezione cronica Adulti 2-10% Infezione cronica Guarigione 1* Epatite cronica lieve- Moderata-severa Portatore inattivo 2-10 * 3-44 * Cirrosi 2-33 * * 02* Scompenso 3 * * Incidenza 100 persone/anno Morte/trapianto HCC 3 *

6 Distribuzione Geografica dell Infezione da HBV Prevalenza dell HBsAg >8% - Alta 2-7% - Intermedia <2% - Bassa

7 Epatite Cronica HBeAg negativa In Italia nelle ultime due decadi la forma classica di epatite cronica HBeAg positiva è divenuta rara mente prevalgono le forme HBe Ag negative con presenza di anti-e Questa forma è sostenuta da varianti genetiche dell HBV che presentano mutazioni nella regione del pre-core del genoma virale (sostituzioni puntiformi G >A in posizione 1896) La variante è associata al genotipo D dell HBV, prevalente nel bacino del Mediterraneo e in Asia I portatori di queste mutazioni presentano HBV-DNA ma non HBe Ag, mentre è presente anti-e

8 Epatite cronica in Italia n= n=834 9,50% 41,50% 58,50% 90,50% Hbe Ag pos HBeAg neg Hbe Ag pos HBeAg neg Dati provenienti da centri italiani Gaeta e al.

9 4,9 4,9 4,2 3,2 1,9 0,8 Principali indicazioni al trapianto di fegato in Italia , ,7 14,9 10 9,2 0 Altro HBV HCV PBC PSC Fulm Hep Criptog Alcool Mix Virus Autoimm

10 Come classificare l epatite B Livello di replicazione dell HBV (alto vs basso) Viremia sierica (livello di HBV-DNA sierico) Cut-off intorno alle 10 5 copie/ml Attività di malattia (attiva vs inattiva) ALT e infiammazione all istologia Non altre cause Severità della malattia ALT < 2 vn > 2 vn Necroinfiammazione lieve vs moderata HBeAg positivo e HBeAg negativo EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

11 La determinazione dell HBV DNA è essenziale in alcune condizioni cliniche Verificare la presenza di infezione attiva in portatori (carrier( carrier) ) di HBV screening portatori con HBsAg Identificare i soggetti potenzialmente affetti da malattia epatica da HBV con ALT e istologia Identificare i pazienti da trattare

12 Quali sono i maggiori problemi non risolti nella diagnosi e nella classificazione? Quantificazione dell HBV-DNA sierico -Standardizzazione Distinzione tra HBsAg-carrier inattivo ed epatite cronica HBeAg negativa EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

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14 HBsAg carrier inattivo HBe Ag neg e antihbe pos HBV-DNA non rilevabile o < 10 5 cp/ml ALT ripetutamente nella norma Istologia normale/lieve fibrosi/minima necro- infiammazione

15 Persistente o intermittente inattività HBV ALT IU/L Vero inactive HBsAg carrier 1500 Falso inactive HBsAg carrier Mesi HBc-IgM HBV DNA ALT IU/L G. Raimondo, Consensus Conference on HBV, EASL 2002 Mesi HBc-IgM HBV DNA + + // // + + +

16 Quali pazienti trattare - 1 Non necessitano il trattamento: Epatite Acuta Buon decorso in adulti altrimenti sani Monitorare per epatite fulminante Portatore inattivo di HBsAg Outcome a lungo termine buono Le terapie attualmente disponibili non agiscono sullo stato dell HBsAg Monitorare per riattivazione Epatite Cronica lieve (HBeAg( positiva o negativa) Monitorare per la progressione EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

17 Quali pazienti trattare - 2 Epatite Cronica HBeAg positiva/negativa moderata-severa senza cirrosi Cirrosi ben compensata Può progredire verso lo scompenso Cirrosi scompensata Sopprimere la replicazione virale può dare notevole miglioramento funzionale EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

18 Quali pazienti trattare - 3 Riceventi fegato da donatore La ricorrenza è la regola e può essere severa Iniziare la profilassi al momento del trapianto e continuarla per il resto della vita Pazienti in lista trapianto La terapia profilattica si associa a diminuito rischio di ricorrenza Ricorrenza severa post trapianto Terapia antivirale EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

19 Epatite cronica moderata-severa No consenso assoluto su : Chi trattare (malattia e replicazione virale attive, prima di segni/sintomi cirrosi) Quando iniziare Per quanto tempo Scopo terapia: Abbattimento replicazione virale Riduzione attività necroinfiammatoria Riduzione infettività soggetto Prevenzione di cirrosi ed HCC

20 Quale è il trattamento ottimale? Epatite Cronica HBeAg positiva moderata- severa senza cirrosi 1) Interferone Alfa (5 MU/die die,, o MU tiw) ) 4-64 mesi ( mesi se HBeAg neg) ) o Peg-interferon alfa-2a (180 µg g ow 48 sett) 2) Lamivudina (100 mg/die) o Adefovir (10 mg/die) > 12 mesi Decisione individuale sul continuare la terapia oltre l anno l - Resistenza - Tossicit Resistenza (lamivudina alta, adefovir bassa) Tossicità (lamivudina minima, adefovir qualche segnalazione) EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B

21 TRATTAMENTO IN CASO DI CIRROSI Cirrosi compensata = epatite cronica Cirrosi avanzata e/o scompensata : no IFN

22 Vantaggi e svantaggi dei tre principali farmaci utilizzati nell epatite cronica B, HBeAg positiva IFN Lamivudina Adefovir Somministrazione i.m./sc orale Orale Durata della tx 4-66 mesi mesi? Sieroconversione antihbe 30% 16% (a 12 m) 12% (a 12m) Eliminazione HBsAg Fattori predittivi di risposta ALT ALT ALT Tollerabilità +/ Emergenza mutanti /- Costo +++ +/- +

23 Vantaggi e svantaggi dei tre principali farmaci utilizzati nell epatite cronica B, HBeAg negativa IFN Lamivudina Adefovir Somministrazione i.m./sc orale Orale Durata della tx mesi continuativ a continuativa ALT normali/hbvdna neg 5-30% 70% 70% Eliminazione HBsAg +/- - - Fattori predittivi di risposta??? Tollerabilità +/ Emergenza mutanti /- (a 24 m) Costo +++ +/- +

24 Infezione da HBV occulta Soggetti con infezione cronica da HBV che hanno perso la capacità di esprimere nel sangue HBsAg, pur mantenendo genomi interi di HBV nelle cellule epatiche

25 Raccomandazioni per verificare infezione B occulta Torbenson & Thomas, Lancet Inf Dis,, Pazienti con fattori di rischio per infezione HBV in cui è prevista immunosoppressione (chemioterapia per cancro) 2. Pazienti con malattia epatica non spiegata (elevazione non chiara GOT-GPT GPT o cirrosi criptogenetica) 3. Pazienti con isolato HBcAb nei quali lo stato di epatite occulta B potrebbe essere importante per decisioni cliniche (donazione di organi solidi e vaccinazioni HBV). 4. e Pazienti con HBsAg-negativo con severa epatite cronica per identificare individui a più alto rischio di sviluppare HCC

26 Infezione da HBV Infezione da HBV rappresenta un serio problema mondiale, responsabile di circa 1 milione di morti all anno per cirrosi ed epatocellulare Scopo del terapia non è tanto eradicare l infezione, possibile solo in una minoranza di pz,, quanto ridurre il rischio di cirrosi e di HCC

27 Infezione da HBV Non c è un consensus definitivo su chi trattare quando trattare per quanto trattare Necessario monitoraggio periodico dei parametri virologici e biochimici per una valutazione dinamica del portatore HBsAg,, per evitare sottostima malattia