Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia antivirale?

Transcript

1 Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia antivirale? Gianfranco Elia Carlo Ferrari Unità Operativa Malattie Infettive ed Epatologia Azienda Ospedaliera di Parma

2 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un razionale per la terapia antivirale?

3 Infezione da HCV ed HBV: dimensione del problema nel mondo 350 milioni di persone infettate da HBV e 170 milioni infettate da HCV Malattia lieve nella maggior parte dei casi; evoluzione in cirrosi in circa 20-30% dei casi Riduzione dei nuovi casi di infezione ma elevata prevalenza di portatori cronici per presenza di coorti di soggetti infettati diversi anni fa

4 Dimensione del problema cirrosi in Italia Incidenza : Prevalenza: Mortalità: nuovi casi/anno 0.24% della popolazione italiana (circa casi) 20 decessi/ abitanti, circa decessi anno Commisione Epidemiologica dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato, 1997

5 Dimensione del problema cirrosi virus correlata in Italia In Italia l infezione da HCV da sola o in associazione ad altri fattori è presente nel 60-75% dei pazienti con cirrosi epatica o epatocarcinoma mentre l infezione da HBV nel 7% dei casi (Bellentani et al. J Hepatol, 2001) Le cirrosi da HCV e da HBV sono rispettivamente le due più frequenti indicazioni al trapianto di fegato (Burra P et al. Dig Liv Dis, 2000)

6 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata Cirrosi HCV Cirrosi HBV (%) (%) Probabilità di scompenso a 5 anni HBeAg+ e/ohbv DNA+ 4 HBeAg- e/o HBV DNA- Incidenza scompenso annuale Probabilità sopravvivenza a 5 anni HBeAg+/HBV DNA+ 97 HBeAg- e/o HBV DNA- Mortalità annuale per cause epatiche Probabilità sopravvivenza a 5 anni dopo comparsa di scompenso Probabilità di sviluppare HCC a 5 anni 10 9 Incidenza HCC annuale Fattovich G et al, AJG 2002

7 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un razionale per la terapia antivirale? Sì migliorare sopravvivenza e qualità di vita ridurre l incidenza dello scompenso della malattia ridurre l incidenza dell HCC

8 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un trattamento antivirale efficace?

9 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un trattamento antivirale efficace? In letteratura scarsi studi sul trattamento antivirale della cirrosi per lo più non randomizzati e limitati a pazienti cirrotici con malattia compensata e con buona riserva midollare La maggior parte dei dati sono ricavati dall analisi di sottogruppi di grossi trial che includono pochi pazienti con cirrosi ed in cui i dati sono cumulati con quelli di pazienti con fibrosi severa

10 Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale End points principali: Prevenzione o rallentamento della progressione clinica della malattia Riduzione della mortalità o necessità di trapianto epatico Prevenzione dell epatocarcinoma

11 Markers surrogati Eradicazione o soppressione sostenuta della replicazione virale a) per cirrosi da virus C:» negativizzazione dell HCV RNA al VI mese di follow up post trattamento b) per cirrosi da virus B:» soppressione sostenuta HBV DNA nel siero» sieroconversione e/anti-e» sieroconversione S/anti S Miglioramento del quadro istologico

12 Progressi nel trattamento della fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata: risposta virologica sostenuta complessiva SVR % IFN 3MU 48 settimane (1,2) IFN + RIBA 48 settimane (1,2,4,5) PEG-IFN 48 settimane (3) PEG-IFN + RBV 48 settimane (4,5) 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998; 3. Heathcote et al. N Engl J Med 2000; 4. Manns MP et al. Lancet Fried et al.2002 N Engl J Med..

13 SVR alla monoterapia con PEG-IFN (alfa 2a 180 mcg/settimana per 48 settimane) in pazienti con cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo e della carica virale SVR % Genotipo 1 Genotipo 1 >2 x 10 6 Genotipo 1 <2 x 10 6 Genotipo non 1 Genotipo non 1 >2 x 10 6 Genotipo non 1 <2 x 10 6 Heathcote EJ et al, NEJM 2000

14 SVR alla terapia con PEG-IFN (alfa 2a) e ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo, della durata del trattamento e della posologia della ribavirina SVR % PEG-IFN + RIBA 0.8 g 24 settimane genotipo 1 genotipo 2 e 3 PEG-IFN + RIBA g PEG-IFN + RIBA 0.8 g 48 settimane PEG-IFN + RIBA g Hadziyannis et al, EASL 2002

15 Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della cirrosi fra cui:» 25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta» 12/25 (48%) relapser» 38/91 (42%) non responder Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della cirrosi la seconda biopsia mostrava:» grado 3 in 23 pazienti» grado 2 in 26 pazienti» grado 1 in 23 pazienti» grado 0 in 3 pazienti Poynard et al. Gastroenterology 2002

16 Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata Probabilità a 5 anni pazienti trattati pazienti non trattati (%) (%) p Sopravvivenza <0.016* Comparsa di scompenso 7 26 <0.001* * analisi univariata; Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997

17 Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata Probabilità a 5 anni pazienti trattati pazienti non trattati p (%) (%) Sopravvivenza <0.016* Sopravvivenza corretta NS** Comparsa di scompenso 7 26 <0.001* Comparsa di scompenso corretta 7 11 NS** * analisi univariata; ** analisi multivariata Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997

18 Impatto della terapia con IFN sul rischio di sviluppo dell epatocarcinoma nei pazienti con cirrosi HCV correlata Maggior parte degli studi sono retrospettivi non randomizzati con gravi difetti metodologici per lo più dovuti a bias di selezione Una metanalisi di questi studi (Cammà C et al, J Hepatology 2001) conclude per» effetto positivo sulla prevenzione dell HCC solo nei pazienti che ottengono una risposta virologica e biochimica completa» nessuna evidenza che ciclo di terapia antivirale, indipendentemente dalla risposta, possa influenzare il rischio di HCC

19 Effetto dell IFN sulla prevenzione dell HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisi di 3 RCTs e di 11 nrcts (3109 pazienti) % RD 19.1% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p = RD 12.8% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p< RD RD Trattati vs SVR vs Controlli Controlli RD 11.8% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p< RD NR vs Controlli Cammà et al, Journal of Hepatology 2001

20 Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlata Pubblicati solo 3 studi negli ultimi 3 anni per un totale di poco più di 100 pazienti con cirrosi scompensata in lista di attesa per trapianto epatico Circa 1/3 dei pazienti diviene HCV RNA negativo durante il trattamento e di questi circa 2/3 non presenta dopo trapianto reinfezione da HCV Non viene riportato alcun effetto sul miglioramento della funzione epatica o sulla regressione delle complicanze Riportati casi di importante tossicità midollare, di infezioni gravi, di peggioramento della funzione epatica Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi Everson GT et al, Hepatology 2000; Crippin JS et al, Liver Transplantetion 2002; Forns et al, J Hepatol 2003

21 Risposta al trattamento con IFN, Lamivudina ed Adefovir nell epatite cronica da HBV HBeAg + ed HBeAg SR % IFN 4-6 mesi LAM 12 mesi 20 ADV 12 mesi IFN 1-2 anni <10 <10 LAM 12 mesi ADV 12 mesi ECA HBeAg + ECA HBeAg -

22 Risposta a lungo termine (follow up medio 5-7 anni) al trattamento con IFN nei pazienti con epatite cronica HBeAg + ed HBeAg con e senza cirrosi RISPOSTA SOSTENUTA AUTORI CIRROTICI NON CIRROTICI TOTALE n (%) n (%) n (%) EPATITE CRONICA HBeAg+ Lau /17 (58%) 21/86 (24%) 31/103 (30%) Niederau, /27 (63%) 36/76 (47%) 53/103 (51%) Fattovich, /40 (67%) ////////////////////// 27/40 (67%) Totale 54/84 (64%) 57/162 (35%) 111/246 (45%) EPATITE CRONICA HBeAg- Papatheodoridis, /57 (28%) 30/111 (27%) 57/209 (27%) Brunetto, /39 (20%) 7/64 (11%) 15/103 (14%) Lampertico, /35 (35%) 18/66 (27%) 30/101 (30%) Totale 36/131 (27%) 55/241 (23%) 91/372 (24%)

23 Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg + nel lungo follow up (6 anni) Complicanze p Mortalità p (%) (%) Gruppo controllo 32 NS 28 NS Gruppo trattati Responders 0 < <0.05 Non responders Fattovich et al, Hepatology 1997

24 Effetto dell IFN sulla prevenzione dell HCC in soggetti con cirrosi HBV correlata : metanalisi di 7 nrcts (1505 pazienti) % RD 6.4% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p < RD Trattati vs Controlli Cammà et al, Journal of Hepatology 2001

25 Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata IFN controindicato nella cirrosi scompensata e/o Child-Pugh score >7 per Insufficienza epatica da flares epatitici (50% dei casi trattati) dovute a danno epatico immunomediato da IFN Infezioni batteriche e fungine gravi indotte da tossicità midollare Scarsa efficacia (100% in Child A; 33% in classe B; 0% in classe C) (Perrillo et al, Gastroenterology 1995; Hoofnagle et al, Gastroenterology; Nevens et al, Liver 1993

26 Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata Lamivudina candidata ideale per Scarsi effetti collaterali, facilmente assumibile Non mielotossica Non peggiora la funzione epatica in quanto i flares epatitici sono rari (solo in caso di sospensione o sviluppo di mutanti)

27 Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con cirrosi B scompensata (follow up medio mesi) Soppressione di HBV DNA in circa l 80% dei casi (metodiche non PCR) con sieroconversione anti-e in circa il 20% dei casi La soppressione virologica si accompagna: Miglioramento dei parametri clinici e biochimici con significativo miglioramento della classe di Child-Pugh Ritardo o minore necessità di trapianto di fegato Migliore sopravvivenza Miglioramenti clinici solo dopo 3-6 mesi per cui terapia non efficace in pazienti con malattia molto avanzata Percentuale di resistenza virale riportata nei vari studi: 7-21% Fontana et al, Gastroenterol 2002; Perrillo et al, Hepatol 2001; Kapoor et al, J Hepatol 2000; Yao et al, Hepatol 2001; Yao et al, Hepatol 2001;

28 Outcome istologico durante trattamento con Lamivudina: modificazioni della fibrosi in 63 pazienti con ECA HBeAg+ al 3 anno di trattamento Fibrosi epatica a ponte migliorata nel 63% dei pazienti (12/19) Regressione della cirrosi nel 73% dei pazienti (8/11) Progressione a fibrosi a ponte nel 9% dei pazienti (3/33) Progressione a cirrosi nel 2% dei pazienti (1/52) Dienstag et al, Gastroenterology 2003

29 Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCV correlata Cirrosi HCV Buona Assente Riserva midollare Ipertensione portale importante Insufficiente Presente Compensata Child-Pugh A o B con score <7 Età >65 anni Scompensata Child-Pugh B-C con Score >7 Età <65 anni Età >65 anni Osservazione Età <65 anni monitoraggio IFN standard PEG-IFN + RIBAVIRINA PEG-IFN monoterapia se intolleranza a ribavirina complicanze Considerare OLT IFN + RIBA solo se tempo di attesa <6 mesi

30 Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBV correlata Cirrosi HBV Compensata Child-Pugh A o B con score <7 Scompensata Child-Pugh B-C con score >7 HBV DNA neg HBV DNA pos HBV DNA neg HBV DNA pos Osservazione LAM Osservazione Trattamento Considerare OLT se <65 anni IFN LAM ADV No miglioramento Miglioramento - età <65 anni -buona riserva midollare - non segni importanti I.P. Considerare OLT LAM a lungo termine ADV se LAM resistenza

31

32

33

34

35

36 Progressi nel trattamento dell epatite cronica da HCV: risposta virologica sostenuta complessiva SVR % IFN 24 settimane (1) IFN 48 settimane (1) IFN + RIBA (1,2) PEG-IFN (3,4) PEG-IFN + RIBA (5,6) 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343: Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting

37 Risposta alla terapia con lamivudina (sieroconversione e/anti-e) nei pazienti con ECA HBeAg+ in funzione della durata del trattamento % EOT 12 mesi EOT 24 mesi EOT 36 mesi EOT 48 mesi EOT 60 mesi Risposta duratura dopo EOT Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002

38 Risposta al trattamento con lamivudina (HBV DNA negativo + transaminasi normali) nei pazienti con ECA HBeAg- in funzione della durata del trattamento % EOT ECA Hbe- LAM 6 mesi EOT ECA Hbe- LAM 12 mesi EOT ECA Hbe- LAM 24 mesi 44 EOT ECA Hbe- LAM 36 mesi <10 Risposta duratura dopo EOT Papatheodoridis et al, J Hepatol 2001

39 Comparsa di resistenza alla lamivudina % Dopo 1 anno Dopo 2 anni Dopo 3 anni Dopo 4 anni Dopo 5 anni Liawet al, Gastroenterology

40 Sopravvivenza in pazienti non trapiantabili trattati con Lamivudina confrontata con coorti storiche di pazienti con cirrosi compensata e scompensata 81% 70% 14% Perrillo et al, Hepatology 2001

41

42 Risultati della terapia con PEG-IFN (alfa 2a) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo e della durata del trattamento SVR % PEG-IFN + RIBA mg 24 settimane genotipo 1 genotipo 2 e 3 41 PEG-IFN + RIBA mg 48 settimane Hadziyannis et al, EASL 2002

43 Albumina ALT Bilirubina 1 0.8

44 Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) e Ribavirina ( mg/die) in sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata SVR % % 33% 38% % Pz 58 Pz 59 Pz 46 Pz 55 0 IFN+RIBA 24 settimane IFN+RIBA 48 settimane Poinard et al, 1998 McHutchinson et al, 1998

45 Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata REGRESSIONE CIRROSI (%) 70 68% % 25/37 12/25 38/91 42% 0 SVR R NR Poynard et al, Gastroenterology 2002

46 SVR % % 26% 28% 41% n=23 n=27 n=67 n=78 PEG-IFN + RIBA 800 PEG-IFN + RIBA PEG-IFN + RIBA 800 PEG-IFN + RIBA settimane 48 settimane

47 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un razionale per la terapia antivirale? Considerare: Dati epidemiologici Dati sulla storia naturale

48

49 Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale Nella malattia avanzata o scompensata end points principali facilmente valutabili con follow up a brevemedio termine Nella malattia ben compensata end points principali di difficile valutazione in quanto richiedono in questo caso follow up lungo Nella malattia ben compensata si utilizzano i cosidetti markers surrogati indicatori di un miglioramento della prognosi della malattia

50 Results of HCV Therapy: Overall SVR* SVR (%) IFN 24 wk *ITT analysis IFN 48 wk IFN + RBV ,2 PEG-IFN PEG-IFN ,4 + RBV ,6 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339: Poynard T et al. Lancet. 1998;352: Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343: Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34: Manns MP et al. Lancet. 2001;358: Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting

51 Dimensione del problema cirrosi in Italia Prevalenza stimata su popolazione ospedalizzata 0.24% (Commisione Epidemiologica dell Associazione Italiana per lo Studio el Fegato, 1997) Prevalenza stimata su popolazione generale aperta 1.1% (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)

52 Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001 Altro 15,7% HBsAg+ 9,9% col+hcv 12,1% Alcol 6,2% BsAg (da solo o con altri fattori)=13,5% CV (da solo o con altri fattori)=70,3% lcol (da solo o con altri fattori)=20,5% HCV+ 56,1% E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.

53 Natural history of hepatitis C-related cirrhosis Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

54 Natural history of hepatitis C-related cirrhosis Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

55 Natural history of hepatitis C-related cirrhosis Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

56 Natural history of hepatitis C-related cirrhosis Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

57 Natural history of hepatitis B-related cirrhosis Fattovich G et al, AJG 2002

58 Natural history of hepatitis C and B-related cirrhosis Fattovich G et al, AJG 2002

59 PEGASYS (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4) SVR (%) IFN α-2a 3 MIU PEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg n = 88 30* n = 87 Monotherapy *P = IFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mg PEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mg 33 n = n = 56 Combination Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343: Fried MW et al. N Engl J Med In press.

60 STORIA NATURALE DELL INFEZIONE DA HBV PORTATORE CRONICO DI HBsAg 0.5% clearance/anno sopravvivenza a 5 anni: 84% HBeAg+: 72% HBeAg- : 97% sopravvivenza a 10 anni: 68% sopravvivenza a 5 anni: 14% (Lok et al. Hepatology,, 2001) 2-3 % cirrosi/anno CIRROSI COMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA Sopravvivenza a 3 anni 10-20% HCC Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: HBeAg+ età avanzata, elevate ALT Fattori di rischio di scompenso: HBeAg+ non risposta all IFN Fattori di rischio per HCC: sesso maschile storia familiare di HCC età avanzata coinfezione con HCV

61 STORIA NATURALE DELL INFEZIONE DA HBV PORTATORE CRONICO DI HBsAg 0.5% clearance/anno sopravvivenza a 5 anni: 84% HBeAg+: 72% HBeAg- : 97% sopravvivenza a 10 anni: 68% sopravvivenza a 5 anni: 14% (Lok et al. Hepatology,, 2001) 2-3 % cirrosi/anno CIRROSI COMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA Sopravvivenza a 3 anni 10-20% HCC Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: HBeAg+ età avanzata, elevate ALT Fattori di rischio di scompenso: HBeAg+ non risposta all IFN Fattori di rischio per HCC: sesso maschile storia familiare di HCC età avanzata coinfezione con HCV

62 PEG-Intron (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis 60 IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mg PEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mg PEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg SVR (%) *P = NS 10 0 n = 132 n = 146 n = 136 Manns MP et al. Lancet. 2001;358:

63 The HALT-C Trial Design Lead-in Phase PEGASYS (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw + RBV 1000/1200 mg/day HCV RNA (-) HCV RNA (+) at Week 20 Continue for total of 48 weeks PEGASYS 90 µg qw for 3.5 years Stop treatment; observe Assess progression of liver disease Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.

64 Hepatitis C: A global health problem million Carriers Worldwide US and CANADA 3-4 M WESTERN EUROPE 5 M AFRICA M EASTERN EUROPE 10 M FAR EAST ASIA 60 M SOUTH EAST ASIA M SOUTH AMERICA M AUSTRALIA 0.2 M SOURCE, WHO 1999

65 Geographic Distribution of Chronic HBV Infection (HBsAg+ > 350,000,000) HBsAg Prevalence 8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low

66 Natural History of Hepatitis C How to explain its heterogeneous and contrasting features? The number of infected individuals is very large Only a minority do progress Progression is slow (> years) and mostly silent Many variables and cofactors affect progression

67 Natural History of Hepatitis C Prospective Studies Prevalence Studies Major cause of: Mostly benign Low morbidity Low mortality - Cirrhosis / HCC - Liver transplantation - Liver related death Dr Jekyl or Mr Hyde?

68 Progression of Chronic Stable Hepatitis C Advanced Severe hepatitis cirrhosis Mild chronic hepatitis Fibrosis progression Abnormal proliferation HCC Death Active disease Cirrhosis Complications Years

69 At least one HCC Natural History of Initially Compensated HCV-related Cirrhosis Prospective study of 404 cases (mean 85.7 ± 36 months) % CASES DEVELOPING COMPLICATIONS 19% 28% ANNUAL RATE 2.7% Ascites Child B/C 17% 17% 2.4% 2.4% Esophageal Bleeding 5% 0.7% Encephalopathy 2% 0.3% 10 % 20 % 30 % 40 % Benvegnù et al, 2000

70 Hierarchy of Major Complications in Initially Compensated HCV - Cirrhosis % DEVELOPING AS FIRST COMPLICATION HCC 16% Ascites 7% Jaundice Esophageal Bleeding 3% 2,5% Encephalopathy 0,4% 10 % 20 % Benvegnù et al, 2000

71 Cumulative incidence of HCC and Death rate in Child A cirrhosis or viral etiology Kaplan-Meier method Cumulative incidence (%) HCC rate Death rate Years of Follow-up 5 years 10 years HCC 8% 28% Death 5% 25%

72 Hepatocellular Carcinoma: Incidence Time Trends (Age-adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population) USA UK Italy Japan Per 100,000 population

73 HHHHH Fig. 1. Natural history of hepatitis C related cirrhosis.

74 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata p = ns Fattovich G et al, AJG 2002

75 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata p = ns Fattovich G et al, AJG 2002

76 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata p <0.01 Fattovich G et al, AJG 2002

77 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata p = ns Fattovich G et al, AJG 2002

78 Fattori che possono influenzare l evoluzione dell infezione da HCV VIRUS - Carica virale -Genotipo - Quasispecie OSPITE - Sesso -Età -Razza - Fattori genetici - Risposta immune AMBIENTE -Alcol - HBV -HIV - Farnaci - Steatosi - Ferro

79 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b 3 MU tiw mcg/kg/sett 1.5 mcgkg/sett Ribavirina mg/die Ribavirina mg/die Ribavirina 800 mg/die per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane 54/132 (41%) 63/146 (43%) 60/136 (44%) Manns PM et al, Lancet 2001

80 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina (>10.6 mg/kg) in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b 3 MU tiw mcg/kg/sett 1.5 mcgkg/sett Ribavirina >10.6 mg/kg/die Ribavirina >10.6 mg/kg/die Ribavirina >10.6 mg/kg/die per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane 51/120 (43%) 58/134 (43%) 24/44 (55%) Manns PM et al, Lancet 2001

81 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a in monoterapia o in associazione alla ribavirina e con IFN standard 2b in associazione alla Ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a 3 MU tiw 180 mcg/kg/sett 180 mcgkg/sett Ribavirina mg/die placebo Ribavirina mg/die per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane 7/34 (21%) 18/54 (33%) 24/566 (43%) Fried MV et al, NEJM 2002

82 Cirrosi epatica virus correlata: esiste un razionale per la terapia antivirale? Dati sulla storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata

83 Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale End points principali:» Prevenzione o rallentamento della progressione clinica della malattia» Riduzione della mortalità o necessità di trapianto epatico» Prevenzione dell epatocarcinoma Markers surrogati degli end points principali:» Eradicazione o soppressione sostenuta della replicazione virale» Miglioramento del quadro istologico

84 Markers surrogati Studi di follow up post terapia hanno dimostrato che l eradicazione e/o soppressione della replicazione virale si accompagna a:» Riduzione eventi clinici» Miglioramento sopravvivenza» Miglioramento quadro istologico» Regressione della fibrosi

85 Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlata Gruppo problematico da trattare; senza trapianto sopravvivenza a 5 anni 50% End points principali: miglioramento della funzione epatica regressione delle complicanze riduzione della richiesta di trapianto eradicazione dell infezione per prevenire la reinfezione dell organo trapiantato Il trattamento con IFN si accompagna a: maggior rischio di soppressione midollare con rischio di gravi infezioni peggioramento della funzione epatica Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi

86 Effetto dell IFN sulla prevenzione dell HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisi di 3 RCTs e di 11 nrcts (3109 pazienti) HCC % % % pz 132 pz 224 Trattati 1979 pazienti Controlli 1130 pazienti RD 12.8% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p< Cammà et al, Journal of Hepatology 2002

87 Effetto dell IFN sulla prevenzione dell HCC: incidenza di HCC in SVR e controlli HCC % % pz % pz 6 0 SVR 366 pazienti Controlli 726 pazienti RD 19.1% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p = Cammà et al, Journal of Hepatology 2002

88 Effetto dell IFN sulla prevenzione dell HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata : incidenza di HCC in NR e controlli HCC % % % pz pz 98 NR 1297 pazienti Controlli 790 pazienti RD 11.8% (CI ); p< X 2 per eterogeneità p< Cammà et al, Journal of Hepatology 2002

89 Algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBV correlata Cirrosi HBV Compensata Child-Pugh A o B con score <7 Scompensata Child-Pugh B-C HBV DNA neg HBV DNA pos HBV DNA neg HBV DNA pos Oservazione Osservazione Trattamento Considerare OLT LAM IFN LAM ADV No miglioramento Miglioramento e+ 4-6 mesi e+ >1 anno e+ >1 anno e mesi e- > 1 anno e- > 1 anno OLT LAM a lungo termine ADV se LAM resistenza

90 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata SVR % IFN 3MU RBV 1-1,2 g 48 settimane (1,2) PEG-IFN 2b 1,5 mcg/kg RBV 0.8 g o >10,5 mg/kg 48 settimane (1) PEG-IFN 2a 180 mcg RBV 1-1,2 g 48 settimane (2) Manns et al Fried et al 1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002

91 Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata (Fattovich G et al, AJG 2002; 97: ) Studio retrospettivo di coorte che ha coinvolto 11 centri europei Arruolati 297 pazienti con cirrosi Child A di cui 161 con cirrosi da HBV (età media 48 anni) e 136 da HCV (età media 58 anni), non sottoposti ad alcun trattamento antivirale Follow up mediano: 6.6 anni End points: Mortalità o trapianto di fegato Scompenso della malattia epatica Comparsa di epatocarcinoma (HCC)

92 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata SVR % IFN 3MU RBV 1-1,2 g 48 settimane (1,2) PEG-IFN 2b 1,5 mcg/kg RBV 0.8 g o >10,5 mg/kg 48 settimane (1) PEG-IFN 2a 180 mcg RBV 1-1,2 g 48 settimane (2) Manns et al Fried et al 1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002

93 STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli (%) (%) (%) (%) (%) (%) Nishiguchi anni / / / Benvegnù anni Fattovich anni Serfaty anni Gramenzi anni Valla anni / / / Mura anni / / /

94 Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina ( mg/die) in pazienti con cirrosi HCV correlata SVR % % % 5% 5 1% 0 IFN 24 settimane Genotipo 1 IFN+RIBA 24 settimane Genotipo 1 IFN 24 settimane Genotipo 2/3 IFN+RIBA 24 settimane Genotipo 2/3 Schalm S et al, Gastroenterology 1999

95 Risposta virologica sostenuta con IFN standard in pazienti con cirrosi HCV correlata STUDIO IFN DURATA SR SR (MU) (mesi) (n) (%) Sieck, /settimana 6 0/23 0 Serfaty, /settimana /59 5 Colombo, /settimana / Studio Australiano, /settimana 6 6/56 11 Everson, mcg/settimana 6 6/57 11 Benvegnù, /settimana /78 14 IIHCS, totali 7 (mediana) 44/ Nishiguchi, /settimana 3-6 7/45 16 Totale 93/

96 Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina ( mg/die) in sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata SVR % Pz 48 Pz Pz 58 Pz 59 Pz 46 Pz 55 IFN 48 settimane IFN+RIBA 24 settimane IFN+RIBA 48 settimane Poynard et al, 1998 McHutchinson et al, 1998

97 Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina ( mg/die) in pazienti con cirrosi HCV correlata SVR % IFN+RIBA 24 settimane IFN+RIBA 24 settimane Genotipo 1 IFN+RIBA 24 settimane Genotipo 2/3 Schalm S et al, Gastroenterology 1999

98 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a ed IFN standard in monoterapia in pazienti con cirrosi HCV correlata IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a 3 MU tiw x 48 settimane 90 mcg/sett x 48 settimane 180 mcg/sett x 48 settimane 5/67 (7%) 11/76 (14%) 22/69 (32%) Heathcote EJ et al, NEJM 2000

99 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata SVR % IFN 3MU RBV 1-1,2 g 48 settimane (1,2) PEG-IFN 2b 1,5 mcg/kg RBV 0,8 g 48 settimane (1) PEG-IFN 2b 1,5 mcg/kg RBV >10,5 mg/kg 48 settimane (1) PEG-IFN 2a 180 mcg RBV 1-1,2 g 48 settimane (2) 1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002

100 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata con genotipo 1 (195 pz) SVR % PEG-IFN + RIBA % 26% 28% n=23 n=27 n=67 n=78 PEG-IFN + RIBA PEG-IFN + RIBA settimane 48 settimane 41% PEG-IFN + RIBA Hadziyannis et al, EASL 2002

101 Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata con genotipo 2 e 3 (204 pz) SVR % % 73% % 70% n=20 n=39 n=67 n=78 PEG-IFN + RIBA 800 PEG-IFN + RIBA PEG-IFN + RIBA settimane 48 settimane PEG-IFN + RIBA Hadziyannis et al, EASL 2002

102 Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi epatica in pazienti con epatite cronica HCV correlata * SR vs R, p<0.001; SR vs NR, p<0.001 # R vs NR, p< * # Tutti SR R NR FIBROSI MIGLIORATA FIBROSI STABILE FIBROSI PEGGIORATA Poynard et al, Gastroenterology 2002

103 Rispota al trattamento con IFN nell epatite cronica da HBV HBeAg + ed HBeAg % EOT ECA HBe+ IFN 4-6 mesi Risposta duratura dopo EOT Clearance HBsAg nei SR EOT ECA Hbe- IFN mesi Risposta duratura dopo EOT Clearance HBsAg nei SR 1. Wong et al. Ann Intern Med 1993; 2. Niederau et al. N Engl J Med. 1996;343: Lampertico et al. Hepatology. 2003;4. Hoofnagle, NEJM 1997; 5. Manesis, Gastroenterology 2001; 6. Papatheodoridis, J Hepatol 2001

104 Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli (%) (%) (%) (%) (%) (%) Nishiguchi anni / / / Benvegnù anni Fattovich anni Serfaty anni Gramenzi anni Valla anni Mura anni / / / media RD -11.1% -18.6%

105 Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata : importanza dei parametri pretrattamento fra pazienti trattati e non trattati pazienti trattati pazienti non trattati p n=205 n=158 (%) (%) Mortalità riscontrata 6 12 <0.016* Mortalità corretta 4 5 NS** Comparsa scompenso malattia 7 26 <0.001* Incidenza scompenso corretta 7 11 NS** Comparsa HCC 5 11 NS (0.09)* Incidenza HCC corretta NS** * analisi univariata; ** analisi multivariata Fattovich G et al, Gastroenterology 1997

106 Outcome istologico durante trattamento con Lamivudina: modificazioini dell attività necroinfiammatoria in 63 pazienti con ECA HBV e+ trattati per 3 anni % migliorata stabile peggiorata 0 Dopo 1 anno Dopo 3 anni Dopo 3 anni in non YMDD Dopo 3 anni in YMDD Dienstag et al, Gastroenterology 2003

107 Risposta al trattamento con Adefovir nell ECA HBeAg+ ed HBeAg- % ECA HbeAg+ ECA HBeAg <12 ND < EOT (DNA) 12 mesi EOT transaminasi 12 mesi EOT e - anti e 12 mesi SR Clearance HBsAg 12 mesi Hadiziyannis et al, NEJM 2003; Marcellin et al, J Hepatol 2003

108 Terapia con Adefovir in pazienti con cirrosi scompensata lamivudino-resistenti 40 Albumina % Log 2 Log 3 Log 4 Log 5 Log p < p < ALT Bilirubina 0.8 p <0.042 Valori basali Settimana 24 Riduzione log 10 mediana dell HBV DNA dopo 24 settimane Andamento dei parametri biochimici dopo 24 settimane Perrillo et al, Hepatology 2001

109 Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg + ed HBeAg (follow up medio 5-7 anni) AUTORI PAZIENTI (n) COMPLICANZE (%) MORTALITA (%) (% cirrotici) C T SR NR C T SR NR ECA HBeAg+ Lau (17) //////////////// ///////////// (Lau (100) /////////////// 40 * 100 ///////////// 40 * 100 ) Niederau, (26) 15 7,7 1, ,7 0 * 16 Fattovich, (100) * * 61 ECA HBeAg- Papatheodoridis, (28) 14,9 6,2 3,5 7, ,5 12,5 Brunetto, (37) /////////////////// ,4 2,9 // // Lampertico, (35) ///////// 16 0 * 22 // Totale 53/298 64/556 7/213 37/446 45/352 47/556 6/198 50/358 18% 11,5% 3,2% 8,2% 12,7% 8,4% 3% 13.9% C = controlli; T = trattati; SR = sustained responders; NR = non responders; * = statisticamente significativo

110 Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCV correlata Cirrosi HCV SI Età <65 anni Compensata Child-Pugh A o B con score <7 Buona riserva midollare No ipertensione portale importante Età >65 anni NO Scompensata Child-Pugh B-C Score >7 IFN standard PEG-IFN + RIBAVIRINA PEG-IFN monoterapia se intolleranza a ribavirina Oservazione monitoraggio complicanze Età <65 anni Considerare OLT IFN + RIBA solo se tempo di attesa <6 mesi

111 Risposta al trattamento con lamivudina (sieroconversione HBeAg) nei pazienti con ECA HBeAg+ % EOT ECA Hbe+ LAM 12 mesi EOT ECA Hbe+ LAM 24 mesi EOT ECA Hbe+ LAM 36 mesi Risposta duratura dopo EOT Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002