PD Dr. med. Enos Bernasconi

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1 PD Dr. med. Enos Bernasconi Servizio di malattie infettive Dipartimento di medicina Ospedale Regionale Lugano Bellinzona, 27 novembre 2008

2 Introduzione Epatite C: un infezione curabile? Novità terapeutiche

3 2003: HCV 200 Mio

4 Dati CH: Ca casi dichiarati/anno Epatite C acuta : casi Prevalenza: casi (stima UFSP) Dati coorte svizzera HIV (SHCS): Totale partecipanti (8/2007): 7'136 Co-infezioni: Epatite B attiva 4.2% Epatite C 24.0%

5 Agente: Flavivirus, virus RNA (50 nm) Trasmissione : parenterale (trasfusioni!); percutanea (IVDU, tattoo); nosocomiale (pazienti o personale) raro: verticale, sex Incubazione: 2-26 settimane (m: 7 sett.) Decorso: 50-80% infezione cronica

6 Asitomatica nella maggior parte dei casi Ittero: 0-10% dei casi Più frequente se IVDU (40-70%)?? In caso di sintomi il decorso può essere severo e prolungato (mai fulminante) Clearance spontanea se HCV-RNA indetettabile dopo 6 mesi (= guarigione).

7 Diagnostica classica: Transaminasi epatiche (ALT/AST) Screening anticorpi (Ac) Conferma tramite Western blot In 30% dei pazienti sintomatici anticorpi negativi HCV RNA (più sensibile): In caso di esposizione ev. HCV-RNA dopo 4-6 settimane, Ac dopo 3 e 6 mesi Diagnosi precoce importante per la decisione terapeutica (idealmente < 12 settimane dal contagio)

8 Pochi sintomi: stanchezza, senso di pesantezza a livello del fegato Stadio avanzato: ittero, ascite, emorragie digestive alte Sintomi extraepatici: crioglobulinemia, vascolite, porfiria cutanea tarda, glomerulonefrite

9 Epatite acuta Epatite cronica Cirrosi Carcinoma epatocellulare Guarigione spontanea: : se infezione sintomatica fino a % dei casi

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11 Obiettivo: ottenere una viremia HCV indetettabile 6 mesi dopo la conclusione della terapia antivirale (SVR) Farmaci: Interferone peghilato* (PEG-IFN) Alfa-2a: 180 µg/settimana Alfa-2b : 1.0 µg/kg PC/settimana Ribavirina (RBV): (1400) mg/die Durata: settimane 72 settimane negli slow responders *con polyethylene-glycol

12 Ipersensibilità al PEG-IFN e/o RBV Epatite autoimmune Cirrosi epatica scompensata Gravidanza Uomini la cui moglie é in gravidanza Malattia psichiatrica incontrollata (suicidalità!) Emoglobinopatie

13 Sintomi influenzali, stanchezza Ematologici: anemia (RBV), neutropenia, trombopenia SNC: depressione, crisi di panico Gastrointestinali: inappetenza, nausea, vomito, diarrea Cute: xerodermia, esantemi Tiroide: ipo- o ipertireosi Alopecia

14 Monitoraggio clinico e di laboratorio Primo mese: settimane Poi 1x /mese Viremia HCV a 1, 3, 6, (12) mesi. Verifica SVR 6 mesi dopo il termine del trattamento Aspetti importanti: Accompagnamento (ev. psichiatra) Verifica della adherence to therapy, motivazione! Terapia sintomatica (paracetamolo, ibuprofene) Fattori di crescita se necessari (in caso di neutropenia, anemia grave)

15 Non-responder Partial responder RVR cevr Slow responder w4 w12 w24 RVR= rapid viral response; cevr= complete early viral response

16 Il tasso di successo della terapia dipende dalla risposta virologica iniziale Geno 1 SVR Geno 3 RVR HCV-RNA <10 IU/mL sett 4 15% 91% 66% 90% cevr HCV-RNA <10 IU/mL sett 12, ma positivo sett 4 35% 66% Slow responder >2 log del HCV-RNA sett 12 ma positivo, negativo sett 24 15% 45% Partial responder >2 log del HCV-RNA sett 12, ma pos, e ancora positivo sett 24 15% 0 NR Discesa del HCV-RNA <2 log alla sett 12 20% 0 RVR= rapid viral response; cevr= complete early VR; NR= non response; SVR= sustained VR

17 !" # A dipendenza della ragione del fallimento, alcuni pazienti possono beneficiare di un secondo ciclo di terapia per Eradicare il virus Ridurre il rischio di progressione della fibrosi Ridurre il rischio di epatocarcinoma (?) Probabilità di successo maggiore se: Fallimento di una terapia inadeguata (IFN non PEG, posologia insufficiente di PEG-IFN, ) Relapse con il trattamento precedente Viremia HCV bassa Genotipo 2/3

18 $% & Analisi di dati raccolti nella Coorte Svizzera HCV; pazienti che hanno ricevuto una terapia antivirale N=500, 199 IDU, 301 controlli Esposizione ad almeno 80% della dose cumulativa di antivirali: IVDU 66% vs. controlli 60% (P=NS) SVR: IVDU 69.3% vs. controlli 59.8% (P=NS) Bruggmann P et al, J Viral Hepat 2008

19 " Tasso di successo inferiore rispetto alla monoinfezione Studio APRICOT (N= 868), gruppo PEG-IFN + RBV 48 settimane, % SVR: Genotipo 2, 3: 64% Genotipo 1: 38% Nello studio menzionato: 62% IVDU (come modalità di trasmissione) Se cart (terapia antiretrovirale combinata): evitare ddi, AZT e d4t Torriani F et al, N Engl J Med, 2004

20 Autore Terapia Durata SVR Nomura et al. Interferon 4 settimane 100% N= 30 (20 se relapse) Wiegand et al. Peg-IFN 24 71% N= 89 Broers et al. (studio CH; IVDU) Peg-IFN 24 57%* N= 14 *tasso di drop-out elevato Maheshwari et al., Lancet 2008

21 Autore Terapia Durata SVR Nomura et al. Facit: N= 30 (20 se relapse) Trattamento dell infezione acuta raccomandato Wiegand Attendere et 12 al. settimane Peg-IFN dal contagio 24 (HCV-RNA 71% +?) N= 89 Broers 24 settimane al. (+ RBV) Peg-IFN se HIV+, 24 genotipo 1, viremia 57%* > 1 M (studio CH; IVDU) N= 14 Interferon 4 settimane 100% Rapid responders: 12 settimane di terapia *tasso di drop-out elevato Maheshwari et al., Lancet 2008

22 Caratteristiche farmacologiche dei nuovi farmaci anti-hcv Inibitori della proteasi Interazione con la triade catalitica L attività di alcuni farmaci dipende dal genotipo Rapida selezione di resistenze Analoghi dei nucleosidi Analoghi del substrato naturale Richiedono fosforilazione Inibizione competitiva Chain terminators Attività simile su tutti i genotipi Elevata barriera per lo sviluppo di resistenze Inibitori nonnucleosidici 5 punti di attacco alla polimerasi Inibitori allosterici Attività dipende dal genotipo Rapida selezione di resistenze Il polimorfismo può influenzare l attività

23 Nuovi antivirali per l HCV Inibitori della proteasi Inibitori della polimerasi Ciluprevir* ITMN-191/R-7227 Telaprevir Boceprevir GS-9132/ACH-806* BI-1335 TMC MK-7009 * Sviluppo clinico interrotto Analoghi dei nucleosidi Valopicitabine* R-1626/R-1479* R-7128/PSI-6130 MK-0608 Inibitori non nucleosidici HCV-796* A XTL-2125* ANA-598 GS-9190* PF VHC-759 BI-1941 MK-3281 In blu, sostanze in fase avanzata dello sviluppo clinico