Presente e Futuro. Cosimo Colletta. Medicina Interna, Epatologia COQ ASL VCO

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1 Presente e Futuro Cosimo Colletta Medicina Interna, Epatologia COQ ASL VCO

2 Riduzione mortalità fegato correlata da 27.4 a 1.9% Riduzione HCC da 21.8 a 5.1% Riduzione mortalità per ogni causa da 26 a 8.9% 2

3 Journal of Viral Hepatitis pages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: /jvh

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7 Storia precedente Stadio di malattia La cirrosi è scompensata? Child Pugh B or C? Valutazione OLT? 7

8 Età albumina 1 punto: IMA, insufficienza cardiaca, AOCP, cerebrovasculopatia, demenza, BPCO, connettiviti, malattia peptica, epatopatie senza ipertensione portale 2 punti: Emiplegia, malattia renale, diabete con danno d organo, neoplasia senza metastasi, linfoma 3 punti: Cirrosi epatica 6 punti: Malattia metastatica, AIDS 8

9 Antiviral therapy eliminates sensitive variants Resistant variants expand Sensitive virus Resistant virus Antiviral therapy Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7: Kuntzen T, et al. Hepatology. 2008;48: Bartels DJ, et al. J Infect Dis. 2008;198:

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14 GENOTIPO MUTAZIONI AL BASALE HCV-RNA FIBROSCAN MELD, CHILD ECOGRAFIA: HCC EGDS: VARICI ESOFAGEE EMOCROMO, BILIRUBINA, PT/INR, CREATININA, MDRD (ALBUMINA, AZOTEMIA) NAIVE/EXPERIENCED COINFEZIONE ALTRE PATOLOGIE (CHARLSON COMORBIDITY INDEX) ALTRI FARMACI (INTERAZIONI FARMACOLOGICHE) 14

15 Inibitori proteasi Inibitori polimerasi Nucleotide Non nucleoside NS5A inibitori Altri Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirina Paritaprevir/ ritonavir Dasabuvir Ombitasvir Daclatasvir 15

16 Tipo SMV/SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV + DSV DCV/SOF GT1a 24 wks ± RBV (Q80K) 12 wks 24 wks + RBV 24 wks ± RBV GT1b 24 wks ± RBV 12 wks 12 wks 24 wks ± RBV AASLD/IDSA. HCV guidelines. 16

17 Terapia precedente PegIFN/RBV SMV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV + DSV 24 wks ± RBV (GT1a w/out Q80K or GT1b)* 24 wks or 12 wks + RBV 24 wks + RBV (1a) 12 wks (1b) DCV + SOF 24 wks ± RBV SOF + RBV Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato Non raccomandato PI Non raccomandato 24 wks or 12 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV SMV + SOF Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV *Non raccomandato se GT1a positivo per Q80K. AASLD/IDSA. HCV guidelines. 17

18 Regime Cirrosi Wks Studio SVR Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 ION-2 (100%) Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 SIRIUS (97%) Ledipasvir/sofosbuvir, RBV Yes 12 SIRIUS (96%) Sofosbuvir + daclatasvir Mix 24 AI (100%) Sofosbuvir/daclatasvir, RBV Mix 24 AI (95%) 1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15: Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:

19 Ledipasvir Ombitasvir Daclatasvir Se danno epatico non severo, meglio rinviare la terapia Se cirrosi, valutare RAVs che riducono la sensibilità Trattamento precedente DCV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV + DSV SMV + SOF NS5A, cirrosi Non raccomandato se no NS5A RAVs: 24 wks + RBV Non raccomandato se NS5A RAVs ma no NS3 RAVs: 24 wks + RBV AASLD/IDSA. HCV guidelines. 19

20 SVR12 (%) SVR12 (%) NS5A RAVS with < 100 x resistance n/n = n/n = / / / 193 Sarrazin C. AASLD Abstract Treatment Naive Wks 12 Wks 24 Wks Treatment Experienced / 5 11/ / / 27 NS5A RAVS with > 100 x resistance 44/ / Wks 24 Wks 7/ 7 8/ 8 6/ 6 24/ 25 95/ / 183 No NS5A RAVs 20

21 SVR12 (%) No Cirrosi (OPTIMIST-1 [1] ) Cirrosi (OPTIMIST-2 [2] ) n/n = 0 150/ 155 All pts 112/ 115 Naive 38/ 40 Exp d 44/ 46 1a + Q80K 68/ 70 1a no Q80K 20 n/n = 0 86/ 103 All pts 44/ 50 42/ 53 25/ 34 Naive Exp d 1a + Q80K 35/ 38 1a no Q80K Treatment History HCV GT Treatment History HCV GT 1. Kwo P, et al. EASL Abstract LP Lawitz E, et al. EASL Abstract LP04. 21

22 Mutazioni nella regione NS3 svelata nel 79% (11/14) dei pz Osservata in posizione168, R155K, Lawitz E, et al. EASL Abstract LP04. 22

23 Nei pz 1a con cirrosi compensata se Q80K è presente, consideriamo altra terapia Ricerchiamo sia nel naïve che nel exp. Q80K non necessaria: Pts con GT1b Pts senza cirrosi Pts nei quali consideri altri DAAs AASLD/IDSA/IAS-USA. HCV Guidance. 23

24 SVR12 (%) Failure of pegifn/rbv / 43 62/ 66 45/ 47 62/ 64 LDV/SOF LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF + RBV 12 Wks 24 Wks 58/ 58 49/ 50 58/ 59 51/ 51 Failure of PI Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk LDV/SOF + RBV due to nonadherence; 11 relapses (7 in 12-wk LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV) 14% of pts had NS5A RAVs at baseline; 89% of these achieved SVR12; 71% of pts had NS3 RAVs at baseline; 98% of these achieved SVR12 24

25 SVR12 (%) Nessuna differenza sul tasso di SVR condizionata dal sottotipo 12 wks di LDV/SOF 12 wks di LDV/SOF + RBV 24 wks di LDV/SOF 24 wks di LDV/SOF + RBV n = Tutti Naive Experienced Reddy KR, et al. Hepatology. 2015;62:

26 SVR12 (%) 12 wks di LDV/SOF + RBV 24 wks di LDV/SOF N = Precedente terapia con boceprevir, telaprevir, simeprevir Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:

27 SVR12 (%) OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 12 wks OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 24 wks GT1b GT1a n/n = 0 Naive Relapser Partial Null Naive Relapser Partial Null Tx Experienced Tx Experienced Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370: Poordad F, et al. EASL Abstract O

28 Sottotipo Cirrosi compensata Regime Durata, settimane GT1a or 1b LDV/SOF 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12 GT1a SMV + SOF ± RBV 24 GT1b SMV + SOF 24 AASLD/IDSA HCV Guidelines. 28

29 Popolazione Prior PegIFN/RBV Cirrosi compensata Regime Durata, settimane GT1a or 1b LDV/SOF 24 GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV ±RBV 12 GT1a or 1b SMV + SOF ± RBV 24 Prior SOF GT1a or 1b LDV/SOF ± RBV 24 Prior PI GT1a or 1b LDV/SOF 24 GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12 AASLD/IDSA HCV Guidelines. 29

30 Regime Cirrosi compensata (Child-Pugh A) GT2 GT3 SOF + PR 12 wks 12 wks SOF + RBV wks Non raccomandato SOF + DCV 12 wks, no RBV 24 wks + RBV 30

31 SVR12 (%) SOF + RBV 16 wks SOF + RBV 24 wks SOF + PegIFN/RBV 12 wks n/n = 0 Foster GR, et al. EASL Abstract LO5. 12/ 21 18/ 22 Cirrosi Naive 21/ 23 17/ 36 26/ 34 Cirrosi 30/ 35 Experienced 31

32 Populazione Raccomandato Alternativa DCV + SOF SOF + RBV SOF + RBV Naive, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegifn 24 wks Naive, cirrosi 24 wks ± RBV 12 wks + pegifn 24 wks P/R failure, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegifn Non raccomandato P/R failure con cirrosi, o SOF/RBV failure Cirrosi scompensata 24 wks + RBV 12 wks + pegifn 12 wks + low-dose RBV Up to 48 wks* Non raccomandato Non raccomandato AASLD/IDSA. HCV guidelines. 32

33 Regimen HCV Genotype 1a 1b 4 5 or 6 SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks SMV + PR LDV/SOF OBV/PTV/RTV + DSV 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors 24 wks + RBV 12 wks + RBV 12 wks (naive or relapse) 24 wks (partial/null) 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors Not recommended Not recommended 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV or 24 wks + RBV if negative predictors Not recommended OBV/PTV/RTV Not recommended 24 wks + RBV Not recommended SOF + SMV SOF + DCV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV Not recommended 12 wks + RBV or 24 wks, no RBV EASL HCV Guidelines. April

34 Population Regimen Trial Phase GT1 HCV + stage 4/5 CKD GT3 HCV (treatmentnaive, noncirrhotic or cirrhotic) GT1, 4, 6 HCV + HIV coinfection GT3 HCV (treatmentnaive, noncirrhotic) 12 wks of grazoprevir/elbasvir 8-12 wks grazoprevir/elbasvir + SOF 12 wks of grazoprevir/elbasvir 8 wks of SOF + GS-5816 ± RBV SVR12, % C-SURFER [1] III 99 C-SWIFT [2] II C-EDGE [3] III 96 ELECTRON- 2 [4] II Roth D, et al. EASL Abstract LP Poordad F, et al. EASL Abstract O Rockstroh JK, et al. EASL Abstract P Gane EJ, et al. AASLD Abstract

35 SVR12 (%) SVR12 With 12 Wks of Grazoprevir/Elbasvir / 144/ 129/ 18/ 8/ n/n = All Pts GT1a GT1b GT4 GT6 Non-virologic failure Breakthrough Relapse SVR12 più bassa se HCV RNA > 800,000 IU/mL Nessuna differenza significativa in presenza di cirrosi SVR12 più bassa nei soggetti con mutazione NS5A per < sensibilità a elbasvir 80 Zeuzem Z, et al. EASL Abstract G07. 35

36 SVR12 (%) 12 Wks 16 Wks n/n = / / / / 106 GZR/EBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV GZR/EBV + RBV Breakthrough Rebound Relapse LTFU/Early DC Ridotto tasso di SVR12 (52.4%) in GT1a se presente al basale la mutazione NS5A Kwo P, et al. EASL Abstract P

37 AEs, % 12 Wks of GZR/EBV (n = 105) 12 Wks of GZR/EBV + RBV (n = 104) 16 Wks of GZR/EBV (n = 105) 16 Wks of GZR/EBV + RBV (n = 106) Serious AE Death Discontinued due to AE Hemoglobin < 10 g/dl Total bilirubin > 5 x baseline Late ALT or AST elevation > 5 x ULN Common AEs* Fatigue Headache Nausea *Occurring in > 10% of pts. Kwo P, et al. EASL Abstract P

38 egfr/crcl OMV/PTV/RTV + LDV/SOF [2] SMV + SOF, [3] DSV [1] DCV + SOF [4] ml/min Modifiche non necessarie Modifiche non necessarie Modifiche non necessarie RBV [5] Alternare 200/400 mg die ml/min Modifiche non necessarie Sicurezza ed efficacia non stabilite Modifiche non necessarie per SMV/ DCV; Sicurezza ed efficacia di SOF non stabilite 200 mg/die < 15 ml/min Emodialisi Sicurezza ed efficacia non stabilite Sicurezza ed efficacia non stabilite Sicurezza ed efficacia non stabilite 200 mg/die 16. AASLD/IDSA. HCV guidelines. 38

39 Le nuove terapie hanno rivoluzionato gli schemi terapeutici riducendo la durata e migliorando efficacia e tollerabilità Nei cirrotici è ancora necessaria la RBV o in alternativa bisogna prolungare la durata della terapia Alcuni pazienti con GT3 possono ancora avere qualche difficoltà nel raggiungere la SVR anche se la disponibilità di DCV ha certamente rappresentato un passo in avanti Nei pazienti coinfetti le interazioni farmacologiche vanno attentamente valutate 39