EPATITE. ACUTA Autolimitante con restitutio ad integrum. CRONICA(>6 MESI) Persiste con possibile sovvertimento della struttura epatica

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1 EPATITE E UNA LESIONE NECRO-INFIAMMATORIA DEL PARENCHIMA EPATICO DOVUTA A AGENTI DIVERSI NECROSI degli EPATOCITI INFILTRATO FLOGISTICO ACUTA Autolimitante con restitutio ad integrum CRONICA(>6 MESI) Persiste con possibile sovvertimento della struttura epatica

2 eziologia La maggioranza delle epatiti acute ha una eziologia infettiva Virus epatici maggiori: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, Virus epatici minori o occasionali (nei pazienti immunodepressi) : mononucleosi infettiva, citomegalovirus, herpes virus, virus della rosolia. In zone tropicali: febbre gialla, febbre di Lassa, virus Ebola, virus di Marbourg Altri microrganismi causa di epatite: leptospire, plasmodium falciparum

3 Esistono tuttavia anche epatiti acute a eziologia non infettiva.. ABUSO DI ALCOL TOSSICHE O IATROGENE: funghi (amanita phalloides) farmaci (rifampicina, isoniazide, paracetamolo, metotrexate, FANS ) tossici ambientali (CCL4), METABOLICHE: deficit di α1 AT morbo di Wilson. AUTOIMMUNE

4 EPATITE VIRALE: CLINICA Periodo d incubazione: CLINICAMENTE SILENTE durata variabile ( HAV 2-6 sett., HBV 2-6 mesi, HCV 1-4 mesi ) Periodo prodromico: astenia malessere, dispepsia, nausea, anoressia, febbre, mialgie. Nella epatite da virus B possibili manifestazioni da immuno-complessi (artralgie, ecc..) LOCALIZZAZIONE E REPLICAZIONE DEL VIRUS NEGLI EPATOCITI. GLI EPATOCITI ESPRIMONO SULLA MEMBRANA ANTIGENI VIRALI ASSOCIATI A ANTIGENI DI ISTOCOMPATIBILITA

5 FASE CONCLAMATA: L 80-90% delle epatiti acute virali decorre asintomatica o non viene diagnosticata per la presenza di sintomi lievi e aspecifici!! Nelle forme sintomatiche: Ittero, urine ipercromiche, Feci ipocoliche Febbre e sintomi intestinali tendono a risolversi persistenza del malessere generale E.O.: epatomegalia dolente (70%) splenomegalia (10-20%) Esami ematochimici: TRANSAMINASI molto elevate (x ) Bilirubina (mista), γgt, Fosfatasi alcalina, VES, IgG ed IgM (30%), talvolta linfocitosi. Albuminemia e fattori della coagulazione nella norma NECROSI EPATOCELLULARE PER AZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CHE RICONOSCE E CERCA DI ELIMINARE GLI EPATOCITI INFETTI

6 Durata della fase conclamata : epatite HAV 1-4 settimane, epatite HBV 4-8 settimane, epatite HCV mesi GUARIGIONE: Risoluzione progressiva dei sintomi: Miglioramento di anoressia e astenia dei segni clinici: Risoluzione dell ittero e dell epatomegalia dei segni biochimici: Normalizzazione progressiva delle Transaminasi e della bilirubina (può avvenire anche in mesi) CLEARANCE DEGLI EPATOCITI INFETTI E DEL VIRUS > CICATRIZZAZIONE

7 EPATITE FULMINANTE (1-2x1000) E una epatite rapidamente ingravescente con necrosi Epatocellulare massiva che progredisce ad ATROFIA GIALLO ACUTA e conseguente insufficienza epatica acuta (Acute Liver Failure). E ESSENZIALE CHE IL MEDICO RICONOSCA LA DIAGNOSI PRECOCEMENTE!! riduzione della protidosintesi epatica con anomalie della coagulazione (INR>1,5) insorgenza di alterazioni neurologiche (encefalopatia) possibile edema cerebrale Mortalità 70-95%, IN CASO DI DIAGNOSI E OPPORTUNO IL RICOVERO URGENTE E EVENTUALMENTE IL CONTATTO CON UN CENTRO TRAPIANTI

8 EPATITE ACUTA SEVERA QUANDO RICOVERARE? riduzione della protidosintesi epatica con anomalie della coagulazione (INR>1,5) insorgenza di alterazioni neurologiche (encefalopatia) Epatite con transaminasi > 20 volte i valori normali e/o a eziologia non nota per accelerare la diagnosi

9 EPATITE FULMINANTE: CAUSE Virus dell epatite virale A, B, E, malattia di Wilson a esordio acuto, ingestione di funghi ( Amanita Falloide), farmaci per reazione idiosincrasica Farmaci con tossicità dose dipendente (paracetamolo > 8-10g/die), prodotti di erboristeria (senecio), extasy, cocaina, ecc..

10 COME DIAGNOSTICARE I VIRUS PIU FREQUENTEMENTE RESPONSABILI DELLA EPATITE ACUTA (E QUINDI PREVEDERE IL DECORSO CLINICO DEL PAZIENTE)

11 EPATITE A (HAV) Prodromi Fase acuta Guarigione TRANSAMINITE E ITTERO Picornavirus Trasmissione orofecale ESPOSIZIONE AL VIRUS VIRUS NELLE FECI HAV- Ab IgM HAV-Ab IgG settimane HAV-Ab IgM: Epatite acuta in atto HAV - Ab IgG: immunità pregressa Frequentemente asintomatica nell infanzia, sintomi conclamati nell adulto nel 5-10% dei casi possibili forme colestatiche protratte con durata sino a 3-4 mesi

12 TASSI D INCIDENZA X AB DI EPATITE VIRALE ACUTA A IN ITALIA (SEIEVA) TRASMISSIONE ORO-FECALE ZONE ENDEMICHE NEL TERZO MONDO > BAMBINI E VIAGGIATORI NON IMMUNI PAESI INDUSTRIALIZZATI > OCCASIONALI FOCOLAI EPIDEMICI ESISTE UN VACCINO CON VIRUS INATTIVATO (2 DOSI) PROTETTIVO % INDICATO NEI VIAGGIATORI IN ZONE ENDEMICHE O IN AFFETTI DA MALATTIE CRONICHE EPATICHE. Tosti M. E J Viral Hepatits 2009.

13 Peso dei diversi fattori di rischio per il contagio Tosti M. E J Viral Hepatits 2009.

14 EPATITE B (HBV) 42 nm Involucro di proteine, lipidi e carboidrati Nucleo capside o core DNA a doppia elica DNA polimerasi protein chinasi 8 genotipi maggiori (A-H) Tipo A nord europa e nord America Tipo D Europa del Sud e India Antigeni del virus HBsAg Antigene di superficie HBcAg Antigene del core (solo su tessuto epatico) Anticorpi (Ab) indotti HBsAb protettivo HBcAb non protettivo HBeAg Antigene e+ nel ceppo wild assente nei ceppi mutanti e- HBeAb non protettivo Il virus replica nel nucleo degli epatociti dove si trova anche in forma di (Covalently closed circular DNA) cccdna

15 EPATITE HBV CON GUARIGIONE Prodromi Fase acuta Guarigione ESPOSIZIONE AL VIRUS TRANSAMINITE E ITTERO HBV-DNA HBsAg HBeAb HBeAg HBc Ab IgM IgG HBsAb REPLICAZIONE DEL VIRUS NEGLI EPATOCITI 0 1/6 1/ /8 mesi settimane HBc-Ab IgM e HBsAg sono diagnostici per una epatite acuta da HBV;

16 EPATITE HBV CHE CRONICIZZA Prodromi Fase acuta Cronicità TRANSAMINITE >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> HBV-DNA Anti HBc IgM + IgG HBsAg ESPOSIZIONE AL VIRUS HBeAg HBeAb Non si formano HBsAb protettivi REPLICAZIONE DEL VIRUS NEGLI EPATOCITI 0 1/6 1/ /8 mesi settimane

17 STORIA NATURALE DELL EPATITE B GUARIGIONE 80-90% EPATITE ACUTA ASINTOMATICA NEL % FULMINANTE 0.1% 10-15% 1/3 2/3 PORTATORI CRONICI ASINTOMATICI Integrazione del virus e immunotolleranza EPATITI CRONICHE Persistente replica virale e danno degli epatociti 20-25% ANNI 20% CIRROSI ANNI EPATOCARCINOMA Fattori di cronicizzazione: - età dell infezione (< 6 mesi 90% cronicizzazione; adulti 1-5 cronicizzazione)

18 Trasmissione epatite B Il serbatoio del virus B sono i portatori HBsAg positivi (400 milioni di individui nel mondo- in Africa, Asia e America Latina > 2-20% della popolazione HBsAg +) L Italia è un paese a bassa endemia (1-2% HBsAg +) Modalità di trasmissione: - Parenterale apparente o inapparente (rasoi, forbicine, aghi, manicure, piercing, tatuaggi, cure dentarie, emodialisi, chirurgia..) - sessuale (sino al 70% di trasmissione al partner) - verticale o perinatale (al momento del parto)

19 Prevalenza dell epatite B nel mondo

20 TASSI D INCIDENZA X AB DI EPATITE B ACUTA IN ITALIA PER FASCE DI ETA (SEIEVA) Vaccinazione Anti-HBV > Fascia maggiore di incidenza: anni. La riduzione è stata associata alle variazioni nei comportamenti a rischio e all effetto della vaccinazione introdotta negli anni 90 per i nuovi nati.

21 TASSI D INCIDENZA X AB DI EPATITE B ACUTA IN ITALIA E FATTORI DI RISCHIO (SEIEVA) Altre esposizioni parenterali Droghe e.v. > 1 partner sessuale Convivente HBsAg+ Trasfusioni

22 Profilassi Epatite B Immunoprofilassi passiva con immunoglobuline specifiche iperimmuni i.m. (Human big) 0.5 ml/kg - in caso di esposizione accidentale (puntura ago infetto) - nei nati da madre HBV-DNA +: una dose al tempo 0 ripetuta dopo giorni - Trapiantati HBsAg+ Immunoprofilassi attiva con vaccino Ricombivax- HB o Energix-B. (0,1,6 mese i.m. nel deltoide. - dal 1991 tutti i nuovi nati e i dodicenni - familiari di portatori HBsAg+ - personale sanitario a rischio - emofilici - nati da madre HBsAg+ o HBV-DNA+

23 Terapia Epatite B Abbiamo oggi disponibili farmaci antivirali per l epatite B che bloccano la replicazione dell HBV pur non essendo in grado di eradicare completamente il virus (devono essere assunti cronicamente)

24 HDV: Hepatitis delta virus Virus RNA a basso peso molecolare che può replicarsi solo in presenza del HBV. Scoperto nel 1977 in Italia. - aggrava l epatite B - aumenta la frequenza di cronicizzazione. MODALITA DI INFEZIONE: - COINFEZIONE: provoca epatite acuta B e delta Anti HBc IgM + anti HDV IgM + evolve in guarigione frequentemente. - SUPERINFEZIONE: provoca una epatite acuta in un portatore B cronico HBsAg + HDV RNA + ed anti HDV IgM + Frequente cronicizzazione in cirrosi L incidenza di epatite HDV è in calo in concomitanza a quella della epatite HBV

25 HCV= HEPATITIS C VIRUS Virus identificato nel CARATTERISTICHE: -RNA a singola elica -nucleo-capside (50-60 nm) -involucro virale con glicoproteine -si replica nel citosol degli epatociti legandosi ai ribosomi IL GENOMA DELL HCV CODIFICA UNA PROTEINA DI 3000 AA core ENVELOPE NON STRUTTURALI C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 Proteina del core -STABILE- Proteine dell involucro -IPERVARIABILI- Proteasi che genera NS3 Proteine non strutturali Attivatore di NS3 Proteasi che genera una poliproteina Zn dipendente RNA polimerasi

26 Esistono diversi genotipi del virus HCV (identità del 70%) : Genotipi da 1 a 6 In Italia prevalgono I genotipi 1, 2, 3 (90%), Il virus HCV ha un alto grado di variabilità (5% Mutazioni/anno di infezione) e questa eterogeneità di popolazioni (quasispecie) giustifica la capacità di eludere il sistema immune e dare molto frequentemente esito ad una infezione cronica.

27 EPATITE HCV ACUTA PERIODO D INCUBAZIONE: 5-12 SETTIMANE PERIODO CONCLAMATO: Spesso asintomatica (2/3) Spesso anitterica (2/3) Transaminasi non molto elevate con andamento fluttuante Decorso protratto (2-12 sett). Rare le forme fulminanti. TRANSAMINITE ESPOSIZIONE AL VIRUS HCV- RNA + HCV-Ab SETTIMANE

28 TEST PER LA RICERCA DEL VIRUS C anti-hcv test utile nella epatite acuta solo se si manifesta in un individuo precedentemente negativo. Un test ANTI HCV + identifica chi è entrato in contatto con il virus, non è indice di immunizzazione protettiva ma più spesso un segnale di persistenza virale HCV RNA se positivo conferma la presenza di replicazione virale: è utile talvolta nella diagnosi delle forme acute quando, in fase precoce, l HCV-Ab è ancora negativo e è utile per il monitoraggio durante la terapia anti virale.

29 Trasmissione dell HCV in Italia ETA (anni) % adulti 3.0 Fattori di rischio che hanno favorito la circolazione del virus nelle passate generazioni: uso di siringhe di vetro, pregresse ospedalizzazioni, trasfusioni prima del 1990, emoderivati Attualmente il rischio di epatite post- trasfusionale è 1 a U trasfuse

30 Storia naturale dell epatite C EPATITE ACUTA Asintomatica nell 80-90% 40-70% PORTATORI CRONICI CON TRANSAMINASI NORMALI EPATITE CRONICA 20%? DOPO 20 ANNI CIRROSi GUARIGIONE CON ELIMINA ZIONE DEL VIRUS 30% DEI CASI 10%? EPATOCARCINOMA NON ESISTE ANCORA UN VACCINO NE UNA IMMUNOPROFILASSI PER L EPATITE C, MA OGGI ABBIAMO POTENTI FARMACI ANTIVIRALI

31 FATTORI ASSOCIATI ALLA PROGRESSIONE DELL EPATITE CRONICA HCV ETA : > cronicità quando l infezione si verifica in età giovanile-adulta COINFEZIONE CON EPATITE B COINFEZIONE HIV TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA CONSUMO DI ALCOL anche in dosi non elevate SESSO MASCHILE OBESITA, STEATOSI, DIABETE

32 OBIETTIVI DIDATTICI: 1. Saper sospettare una epatite acuta in base ai segni clinici 2. Saper diagnosticare una epatite acuta in base agli esami bioumorali 3. Saper distinguere le varie eziologie ( virali, tossiche, iatrogene..) 4. Conoscere la storia naturale delle epatiti, le fasi cliniche e le possibili complicanze 5. Conoscere l'epidemiologia per dare al paziente informazioni e norme di profilassi adeguate

33 SINTESI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELLA EPATITE ACUTA E SUA EVOLUZIONE HAV HAV-Ab IgM + Rara fulminante Mai cronica HBV HBsAg + HBc-Ab IgM+ Rara fulminante Cronica 5-90% HCV HCV-Ab + o HCV-RNA Rara fulminante Cronica 40-70% Alcolica ALT/AST >1 VES Leucocitosi GGT MCV Trigliceridi Ittero Autoimmune VES IgG ANA+ SMA+ p-anca+ LKM1+ HLADR4 altre patologie autoimmuni Wilson Ceruloplasmina Anello di Kaysr-Fleischer Sintomi neurologici Anemia emolitica Iatrogena Farmaco noto epatotossico nella anmnesi Alta letalità Possibile cronica Rara fulminante Possibile cronica Rara fulminante Possibile cronica Possibile fulminante Rara cronica

34 Vi ricordate Giovanni? Risultati delle analisi virologiche: HAV-Ab Ig M negativo HB-s-Ag positivo HB-c-Ab Ig M positivo HCV-Ab negativo Quale diagnosi?

35 Interpretazione dei markers sierologici dell HBV