VIRUS EPATITICI A TRASMISSIONE ORALE. Cause di epatite. Cosa si intende per epatite? scaricato da

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1 Cosa si intende per epatite? Per epatite si intende uno stato di malattia del fegato caratterizzato essenzialmente da due elementi: infiammazione, cioè afflusso nel fegato di una elevata quantità di cellule infiammatorie (leucociti di vario tipo) richiamate da un agente nocivo che deve essere combattuto ed eliminato. Come risultato di tale afflusso si ha un ingrossamento del fegato; necrosi (cioè morte) di una elevata quantità di epatociti. Come conseguenza varie sostanze contenute nelle cellule epatiche, ed in particolare le transaminasi (che sono degli enzimi), vengono riversate nel sangue dove possono essere dosate: perciò se noi troviamo le transaminasi aumentate nel sangue possiamo dire che è in corso una epatite. Cause di epatite Alcool Farmaci Autoimmunità Malattie ereditarie (es. Morbo di Wilson) Virus Infettiva Epatite virale Da siero EPATITI VIRALI Notizie storiche A NANB B D (Anni 60) (Anni 70) E Trasmissione orale C (1989) Trasmissione parenterale F, G, altri virus VIRUS EPATITICI A TRASMISSIONE ORALE 1

2 HAV DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA DELL INFEZIONE DA HAV Picornavirus 27 nm RNA 1 solo sierotipo Endemicità Alta MODALITA DI TRASMISSIONE DEL VIRUS HAV Moderata Bassa Molto bassa Età di infezione Prima infanzia Infanzia inoltrata/ giovani Giovani Adulti Modalità di trasmissione Contatto diretto; Epidemie rare Contatto diretto; Epidemie alimentari/idriche Contatto diretto; Epdemie alimentari/idriche Viaggiatori; epidemie rare EPATITE A Epidemiologia Sorgente del virus: feci di una persona infetta Vie di trasmissione Fecaleorale Contatto personale stretto (bambini in asilinido, conviventi, partner sessuali) Acqua*/cibi contaminati (acqua da bere, acqua di piscine, molluschi cresciuti in acque di scolo e consumati crudi) Epidemie Ematica (rara) * HAV sopravvive 310 mesi in acque infette 2

3 EPATITE A Clinica Incubazione: 30 gg (1550 gg) Fase preitterica: 410 gg Sindrome similinfluenzale (astenia, cefalea, mialgie, brividi, febbre) per 13 gg Malessere generale (lunga durata!) Anoressia (breve durata!) Nausea e vomito Intolleranza al fumo di sigaretta Dolenzia addominale EPATITE A Clinica Fase itterica: 1520 gg Ipercromia urinaria (urine color marsala/coca cola) Ipocolia fecale (feci chiare) Ittero sclerale cutaneo Prurito (se l ittero è intenso) Epatomegalia, splenomegalia Convalescenza 3

4 EPATITE A Forme cliniche Ittero in <6 anni <10% relazione all età : 614 anni 40%50% >14 anni 70%80% Complicazioni (rare): 1. Epatite fulminante (atrofia gialloacuta) 2. Epatite colestatica 3. Epatite recidivante Sequele di cronicità: nessuna EPATITE A Esami di laboratorio AST (GOT) e ALT (GPT) > 8 volte e più del limite superiore della norma; rapporto AST/ALT < 1 Fosfatasi alcalina, GGT, LDH da 1 a 3 volte il limite superiore della norma Bilirubinemia: da pochi mg a 3040 mg/dl (metà diretta e metà indiretta) Indici di protidosintesi epatica ( albuminemia, colinesterasi, attività protrombinica): in genere normali 4

5 EPATITE A Diagnosi di laboratorio Ricerca degli anticorpi antihav (ELISA) Ig totali presenti/igm presenti = infezione in atto Ig totali presenti/igm assenti = infezione pregressa (immune) Risposta EVENTI NELL EPATITE ACUTA DA HAV Sintomi Infezione ALT IgM IgG Viremia HAV in feci Settimane EPATITE A Esami strumentali Biopsia epatica: raramente indicata Ecografia addominale: non essenziale PREVENZIONE DELL EPATITE A Norme comportamentali (lavarsi le mani, non consumare frutti di mare crudi, lavare bene frutta e verdura, etc.) Vaccino (preesposizione) Immunoglobuline (pre e postesposizione) 5

6 PREPARAZIONE DEL VACCINO ANTI EPATITE A Crescita del virus in fibroblasti umani Purificazione del virus ed inattivazione con formalina Adsorbimento ad idrossido di alluminio (adiuvante) VACCINO ANTIEPATITE A Alta immunogenicità Il 97%100% dei vaccinati ha un livello protettivo di anticorpi entro 1 mese dalla prima dose; praticamente il 100% ha livelli protettivi dopo la seconda dose Alta efficacia Il 94%100% dei bambini sono protetti contro una epatite A sintomatica dopo l equivalente di 1 dose VACCINO ANTIEPATITE A VACCINO ANTIEPATITE A Volume Età Dose (ml) 2 dose HAVRIX (EL.U.*) >18 1, VAQTA (U**) > * EL.U. Unità ELISA ** Unità Raccomandato a viaggiatori verso aree ad endemia moderata o alta, omobisessuali, soggetti con malattie epatiche croniche Persistenza degli anticorpi Almeno 58 anni Efficacia: nessun caso di epatite in abmbini vaccinati dopo un followup di 56 anni Modelli matematici suggeriscono che gli anticorpi protettivi persistono per almeno 20 anni 6

7 PROFILASSI DELL EPATITE A CON IMMUNOGLOBULINE Non esistono immunoglobuline specifiche antiepatite A, e pertanto si usano Ig umane standard (0,52 ml, in relazione al peso) Profilassi preesposizione Viaggiatori (per brevi periodi) verso aree ad alta o intermedia endemia che non hanno il tempo di vaccinarsi Profilassi postesposizione (entro 14 giorni) Contatti familiari Contatti di casi occorsi in istituzioni Virus dell epatite E HEV RNA Caliciviruslike Distribuzione geografica dell epatite E EPATITE E Epidemiologia Perù, Messico Africa Nord e Centro India, Russia, Cina, Pakistan La maggior parte delle epidemie è causata dal consumo di acqua contaminata Epidemie limitate, senza casi familiari secondari (difficile tarsmissione per contatto) Nel mondo occidentale solo casi importati 7

8 EPATITE E Clinica Incubazione: 40 gg (1560 gg) Tasso di mortalità: 1%3% Donne gravide:1525% Sequele croniche: nessuna VIRUS EPATITICI A TRASMISSIONE PARENTERALE Virus dell epatite B Virus dell epatite B (schema) Hepadnavirus DNA a doppia elica incompleta Envelope: HBsAg Core: genoma, HBcAg, HBeAg, DNApolimerasi 8

9 EPATITE B Epidemiologia Sorgente del virus: sangue di una persona infetta Vie di trasmissione Parenterale Tossicodipendenza (uso di droghe per via endovenosa) Esposizione professionale (punture accidentali) Emotrasfusioni (rarissima) Trasmissione parenterale inapparente Contagio sessuale Perinatale (frequentissima in era prevaccinale) 9

10 Infezione sintomatica (%) scaricato da TRASMISSIONE PARENTERALE INAPPARENTE Strumentazione chirurgica non ben sterilizzata Dentisti Agopuntura Altri strumenti non ben sterilizzati Estetista Barbiere Tatuaggi Piercing Oggetti da toilette taglienti o abrasivi Rasoi Lamette Spazzolini da denti Epatite acuta da HBV Clinica Periodo di incubazione Sindrome similinfluenzale 6090 gg (45180) poco frequente Ittero <5 anni: <10% >5 anni: 30%50% Mortalità 0.5%1% Cronicizzazione <5 anni: 30%90% >5 anni: 2%10% Evoluzione dell epatite B a seconda dell età di infezione Epatite acuta B con guarigione Decorso sierologico tipico Infezione cronica (%) Infezione cronica Infezione sintomatica Titolo Sintomi HBeAg HBsAg antihbe antihbc totali IgM antihbc antihbs 0 Nas. 16 m 712 m 14 a. Adolescenti e adulti Settimane dall esposizione 10

11 Titolo Epatite acuta B con evoluzione in cronicità Decorso sierologico tipico Fase acuta (6 mesi) HBeAg IgM antihbc Fase cronica HBsAg antihbc totali Settimane dall esposizione DEFINIZIONI EPATITE ACUTA Epatite che guarisce in meno di 6 mesi EPATITE CRONICA Epatite che si protrae per più di 6 mesi Vecchia distinzione (non più usata): Epatite cronica persistente: danno epatico non progressivo Epatite cronica aggressiva: danno epatico progressivo CIRROSI Sovvertimento strutturale del fegato, con progressiva riduzione delle capacità funzionali EPATOCARCINOMA Tumore maligno primitivo del fegato Varianti dell HBV GENOMA DELL HBV CEPPO SELVAGGIO Produttore di HBeAg Abituale responsabile dell epatite cronica MUTANTE PRECORE DIFETTIVO Incapace di produrre HBeAg MUTANTE NELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL CORE Riduce la produzione di HBeAg MUTANTI INDOTTI DALLA TERAPIA YMDD (indotto dalla lamivudina) N236T (indotto dall adefovir) 11

12 INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBsAg/HBsAb (antihbs) HBeAg/HBeAb (antihbe) HBcAg/HBcAb (antihbc) INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBsAg Marker generico di infezione da HBV Primo marker a comparire durante l infezione Se persiste > 6 mesi: INFEZIONE CRONICA HBcAg Indica attiva replica virale Mai libero nel sangue (solo in cellule epatiche) HBeAg Indica attiva replicazione del virus Assente nell infezione da mutante precore difettivo INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBsAb Stato immune antihbv (infezione naturale, vaccinazione) HBcAb IgG+/IgM+: epatite acuta da HBV IgG+/IgM: contatto con HBV HBeAb Guarigione di epatite acuta Portatore sano Epatite cronica (HBV variante) INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBVDNA: è il genoma del virus, ed è l'indicatore più sensibile della replicazione virale. La sua presenza indica sempre attività dell'infezione. Per definizione il portatore sano sarà sempre HBVDNA negativo. 12

13 Interpretazione Epatite Acuta Tabella 2 Schema interpretativo dei marcatori di HBV. Guarigione con immunizzazione + + Persistenza di infezione: Epatite Cronica HBsAg + + HBsAb HBcAb IgG + + HBcAb IgM + / + HBV DNA + / + Transaminasi Alterate Normali Alterate Profilassi antihbv COMPORTAMENTALE VACCINAZIONE IMMUNOPROFILASSI PASSIVA Persistenza di infezione: Portatore Sano + + Normali Infezione pregressa + Normali Immunizzazione postvaccinazione + Normali PROFILASSI COMPORTAMENTALE Educazione sanitaria: rivolta sia ai portatori del virus (consapevolezza delle modalità di trasmissione), sia alle persone che sono a rischio per l'acquisizione dell'infezione, per motivi professionali (operatori sanitari) o per fattori comportamentali (tossicodipendenza, promiscuità sessuale). Controllo dei donatori di sangue: ormai acquisito VACCINAZIONE ANTIHBV Vaccini disponibili Engerix B, Smith Kline Beecham; Recombivax HB, Merk Sharpe & Dome; Twinrix, Smith Kline Beecham: vaccino combinato antihav e antihbv. Particelle di HBsAg preparate artificialmente con la tecnica del DNA ricombinante (ingegneria genetica). Dal 1991 la vaccinazione è obbligatoria in Italia per tutti i nuovi nati e per i bambini al 12 anno di età, mentre viene particolarmente consigliata alle persone a rischio, in particolare ai conviventi dei portatori ed agli operatori sanitari. 13

14 VACCINAZIONE ANTIHBV Ciclo vaccinale iniziale: 1^ dose: tempo 0 2^ dose: dopo 1 mese 3^ dose: dopo 6 mesi Protezione: efficace in oltre il 90% dei casi (presenza di anticorpi HBsAb alla fine del ciclo vaccinale) Richiami: ogni 45 anni, previo controllo del titolo anticorpale (forse non necessari se buona risposta anticorpale) IMMUNOPROFILASSI PASSIVA Esposizione accidentale (es. puntura accidentale con ago contaminato) Al momento della nascita ai neonati da madri HBsAg positive (insieme al vaccino) Immunoglobuline umane specifiche contro l'hbv (antihbsag) entro 24 ore dall'esposizione 1220 unità/kg durata della protezione: 23 settimane VIRUS DELL EPATITE DELTA (HDV) Piccolo virus a RNA Identificato nel 1977 da un gruppo di ricercatori italiani Virus difettivo (necessita dell HBsAg per entrare nella cellula) Presente solo in soggetti portatori di HBV HDV Epidemiologia Modalità di trasmissione uguale a quella dell HBV HBV e HDV possono essere trasmessi contemporaneamente ad un soggetto indenne per entrambi i virus (COINFEZIONE) HDV può essere trasmesso ad un soggetto già portatore di HBV (SUPERINFEZIONE) 14

15 Coinfezione HBVHDV Epatite acuta quasi sempre sintomatica, spesso grave (epatite fulminante nel 5% dei casi) Raramente va incontro a cronicizzazione Superinfezione da HDV Non provoca quasi mai un epatite grave, ma peggiora l evoluzione della preesistente infezione da HBV: Trasforma una condizione di portatore sano in epatite cronica Accelera l evoluzione dell epatite cronica verso la cirrosi Infezione da HDV Diagnosi HDVAb (anticorpi antihdv) HDVAb IgM: indica infezione in atto o recente HDVAb IgG: indica infezione cronica HDVAg e HDVRNA: indicano attiva replicazione virale (test didfficili da esguire, poco sensibili) Epatite da HDV Profilassi Misure di carattere generale: valgono quelle descritte per l'epatite B Non è disponibile un vaccino specifico contro l'hdv, tuttavia la vaccinazione anti HBV, proteggendo dall'epatite B, indirettamente protegge anche dal virus Delta. 15

16 Particelle di HCV (Famiglia Flaviviridae, genere Hepacivirus) Genoma di HCV (circa 9,5 kilobasi) Codifica la sintesi di proteine strutturali del nucleocapside e due proteine del rivestimento esterno) e di proteine nonstrutturali, importanti per la replicazione virale (includono una proteasi virale, una elicasi e una RNApolimerasi RNAdipendente) C E1 E2 p7 NS2 NS3 A NS4 B A NS5 B Genotipi di HCV Genotipi: 6 (indicati con numeri arabi). Hanno fra loro una differenza della struttura genetica che arriva anche al 35%. All interno di ogni genotipo sono stati successivamente distinti numerosi "sottotipi"(indicati con lettere minuscole dell alfabeto). 6 c 1 Genotipi di HCV a c b a a b b 16

17 GENOTIPI DI HCV VIRUS DELL EPATITE C Quasispecie: popolazione eterogenea di virioni differenti anche solo per una mutazione puntiforme del genoma. Solitamente, in un singolo soggetto con infezione primaria predomina una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico, ma tuttavia essa può, probabilmente sotto la pressione della risposta immunitaria dell ospite, modificarsi nel corso del tempo, portando all emergenza di più popolazioni virali che, a seguito della modificazione genetica, abbiano ottenuto un "vantaggio" in termini di sopravvivenza della specie. Conseguenze dell eterogeneità genica dell HCV: elevata frequenza di cronicizzazione dell infezione (il virus sfugge al sistema immunitario dell ospite) insoddisfacente risposta alla terapia con interferone difficoltà di allestire vaccini. DIFFUSIONE DELL HCV Nel mondo: stimati circa 150 Milioni di portatori In Italia: stimati circa 2 Milioni di portatori L'HCV è responsabile di circa il 70% di tutte le epatiti croniche. EPATITE C Epidemiologia Sorgente del virus: sangue di una persona infetta Vie di trasmissione Parenterale Emotrasfusioni : rischi 1: unità di sangue trasfuse Tossicodipendenza (uso di droghe per via endovenosa) Esposizione professionale (punture accidentali) Trasmissione parenterale inapparente Contagio sessuale: molto meno frequente rispetto all HBV (45%) Perinatale : 35% (molto più alta se madre HIV+) 17

18 Periodo di incubazione 67 settimane (2 sett. 4 mesi) Transaminasi più basse che nell epatite da HAV e da HBV Ittero Mortalità Epatite acuta da HCV Clinica Cronicizzazione < 20% (lieve) assente molto frequente (> 80%) Infezione da HCV Test sierologici Test HCVAb (ELISA) HCVAb (RIBA) HCVRNA (PCR) Genotipizzazione Applicazione Metodica di screening. Indica infezione attiva o pregressa, ma non è in grado di distinguere tra forma acuta, cronica o risolta. Test di conferma, da eseguire in tutti i casi di positività del test EIA. Rileva la presenza di RNA virale nel sangue. Utile per il monitoraggio della risposta alla terapia, e per stabilire le probabilità di risposta in base al valore iniziale. Identifica il genotipo del virus, distinguendo tra 6 genotipi e più di 90 sottotipi. Utile per stabilire la durata del trattamento, più lungo per alcuni genotipi. Commento Sensibilità 97%. Diventa positivo dopo circa 68 settimane dal momento del contagio. Non più in uso Positivo dopo circa 2 settimane dal contagio. Un valore negativo non indica assenza del virus, per cui non può essere utilizzato per escludere la presenza di infezione. Il Genotipo 1 è il più frequente, sia in Europa che negli Stati Uniti, ed è quello associato ad una percentuale più bassa di risposta alla terapia. Epatite acuta da HCV Diagnosi Praticamente impossibile, a meno che non si osservi una sieroconversione, cioè la comparsa di anticorpi antihcv in un soggetto conosciuto in precedenza come antihcv negativo Test per IgM antihcv: non utile a differenziare infezione acuta da infezione cronica Infezione da HCV Profilassi Non esiste vaccino per l HCV Non raccomandati le immunoglobuline e gli antivirali In caso di esposizione all HCV (ad es. puntura accidentale con sangue di soggetto infetto): Testare per HCVAb e transaminasi subito e dopo 46 mesi (per HCVRNA dopo 46 settimane) 18

19 Terapia dell epatite acuta Evoluzione dell infezione da HBV Sintomatica (infusioni e.v. se vomito; evitare alcool; dieta normale) Epatite acuta da HBV: antivirali (lamivudina) Epatite acuta da HCV: IFN+ribavirina EPATITE FULMINANTE Conservativa (dieta ipoproteica, clisteri, antibiotici non assorbibili per os), con attento monitoraggio Trapianto epatico EPATITE CRONICA (6) CIRROSI (3) INFEZIONE DA HBV (100) INFEZIONE CRONICA (10) PORTATORE SANO (4) EPATOCARCINOMA (0,3) Evoluzione dell infezione da HCV INFEZIONE DA HCV (100) INFEZIONE CRONICA (85) EPATITE CRONICA (85) PORTATORE SANO (?) CIRROSI (17) EPATOCARCINOMA (45) 19

20 CONCENTRAZIONE DELL HAV IN VARI LIQUIDI BIOLOGICI Virus dell epatite B (schema) Liquidi biologici Feci Siero Saliva Urine Dosi infettanti per ml INFEZIONE DA HBV Markers sierologici HBsAb Immunità (da infezione naturale, da vaccino) HBeAb HBV non più replicante (guarigione, stato di portatore sano) oppure Epatite cronica da ceppo variante precore difettivo HBcAb Infezione in atto o passata da HBV IgM antihbc: infezione recente ACRODERMATITE PAPULARE (sindrome di crostigianotti) 20

21 SINDROME TIPO MALATTIA DA SIERO HEPATITIS A VIRUS 21