STRUTTURA E FUNZIONE DEL FEGATO

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1 EPATITI VIRALI PROF.SSA EMANUELA SANTORO

2 Indice 1 STRUTTURA E FUNZIONE DEL FEGATO EPATITE VIRALE I VIRUS RESPONSABILI DI EPATITI VIRALI VIRUS DELL'EPATITE A EPIDEMIOLOGIA CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI MANIFESTAZIONI CLINICHE DIAGNOSI SIEROLOGICA PREVENZIONE E CONTROLLO DELL'INFEZIONE DA HAV VIRUS DELL EPATITE E (HEV) EPIDEMIOLOGIA CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI MANIFESTAZIONI CLINICHE DIAGNOSI SIEROLOGICA INFEZIONI A TRASMISSIONE EMATICA IL VIRUS DELL'EPATITE B EPIDEMIOLOGIA CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI ANTIGENE DI SUPERFICIE O HBSAG ANTIGENE DEL CORE O HBCAG ANTIGENE E O HBEAG HBX MANIFESTAZIONI CLINICHE INCUBAZIONE FASE ACUTA FASE REPLICATIVA CLEARANCE VIRALE EVOLUZIONE CRONICA PREVENZIONE E CONTROLLO DELL INFEZIONE DA HBV IMMUNIZZAZIONE PASSIVA IMMUNIZZAZIONE ATTIVA VIRUS DELL EPATITE DELTA RAPPORTI TRA HBV E HDV COINFEZIONE HBV E HDV SUPERINFEZIONE DA HDV IN PAZIENTE CON INFEZIONE CRONICA DA HBV DIAGNOSI PREVENZIONE VIRUS DELL EPATITE C EPIDEMIOLOGIA CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALI MANIFESTAZIONI CLINICHE DIAGNOSI DIAGNOSI SIEROLOGICA DIAGNOSI VIROLOGICA INFEZIONE DA HCV NEGLI OPERATORI SANITARI di 27

3 BIBLIOGRAFIA di 27

4 1 Struttura e funzione del fegato Il fegato svolge un ruolo di fondamentale importanza nel mantenimento dell'omeostasi metabolica. Questo organo, il cui peso è pari al 2% del peso totale corporeo, riceve, per svolgere le sue funzioni, 1500 ml di sangue al minuto, una quantità che rappresenta circa il 28% della gittata cardiaca. Poiché l'attività metabolica del fegato opera trasformazioni su numerose molecole dell'organismo, è del tutto evidente che analisi qualitative o quantitative di alcune di queste molecole possono risultare particolarmente rivelatrici dell'integrità strutturale e funzionale dell'organo. Queste analisi sono convenzionalmente definite "prove di funzionalità epatica" (PFE). Per una migliore comprensione del significato di queste prove è utile rivedere brevemente le funzioni del fegato e i collegamenti tra struttura e funzione dell' organo. Il fegato è essenzialmente costituito da due principali tipi cellulari: gli epatociti, cellule di natura epiteliale che svolgono le diverse funzioni metaboliche, e le cellule di Kupfer, ad attività fagocitaria, che fanno parte del sistema reticolo-endoteliale. Gli epatociti sono disposti a costituire unità anatomiche chiamate lobuli, ognuno dei quali risulta formato da cordoni di cellule, sostenute da una trama di reticolina, disposti a formare canali chiamati sinusoidi. L'intero organo è costituito da migliaia di questi lobuli. Le connessioni vascolari sono tali per cui il sangue arriva a ciascun lobulo dalla periferia, ne raggiunge il centro percorrendo i sinusoidi e da qui viene allontanato attraverso la piccola vena centrolobulare. A livello dei sinusoidi, quindi, il sangue e le cellule epatiche entrano in intimo contatto e questa situazione rende ottimale lo scambio di molecole fra sangue ed epatociti. La regione compresa fra i sinusoidi e la superficie degli epatociti prende il nome di spazio di Disse; essa contiene un liquido interstiziale che sia i nutrienti sia i prodotti di rifiuto devono attraversare per passare dal sangue alle cellule epatiche. Il fegato opera, quindi, importanti trasformazioni metaboliche su tutte quelle sostanze che, sia come nutrienti sia come prodotti terminali di altri metabolismi, giungono a esso attraverso il sangue; come conseguenza, le sue molteplici attività si riflettono direttamente in molte delle sostanze presenti nel plasma o negli altri liquidi dell'organismo. 4 di 27

5 2 Epatite virale L'epatite virale è un processo infiammatorio (acuto o cronico), che provoca la morte (necrosi) delle cellule del fegato (epatociti) a causa dell'attacco da parte di virus epatotropi (cioè di virus che hanno come bersaglio primario proprio le cellule epatiche). 5 di 27

6 3 I virus responsabili di epatiti virali I virus responsabili di epatite sono distinguibili in: virus a trasmissione oro-fecale virus dell'epatite A (HAV) virus dell'epatite E (HEV) virus a trasmissione per via ematica virus dell'epatite B (HBV) virus dell'epatite Delta (HDV) virus dell'epatite C (HCV) virus dell'epatite nona-none: virus GB (GBV) e virus T'I'V. L'epatite virale può anche essere causata da numerosi altri agenti virali. I più comuni sono il virus di Epstein-Barr (in corso di mononucleosi infettiva), il Citomegalovirus, il virus Herpes simplex, il virus varicella-zoster, il gruppo dei virus coxsackie, il virus della febbre gialla. 6 di 27

7 4 Virus dell'epatite A 4.1. Epidemiologia Il virus dell'epatite A (HAV) è diffuso in tutto il mondo e in particolare nei paesi in via di sviluppo dove la maggior parte della popolazione va incontro all'infezione nel periodo dell'infanzia. La diffusione dell'infezione è legata alla presenza di portatori che eliminano il virus con le feci. Quando le condizioni igieniche sono scarse, acqua e cibo sono facilmente contaminati Caratteristiche ultrastrutturali HAV appartiene al genere Hepatovirus della famiglia Picornaviridae. È un virus a RNA, privo di envelope, straordinariamente resistente a fattori ambientali (resiste a lungo a temperatura superiore a di 60 C e a ph estremo, inferiore a 3 e superiore 7 di 27

8 a l0). Il genoma di HAV è direttamente infettante, e viene trascritto in una poliproteina di circa 2200 aminoacidi, successivamente processata in 4 proteine strutturali e in 7 non strutturali Manifestazioni cliniche Il quadro clinico è asintomatico nella maggior parte dei casi. La possibilità che l'epatite diventi manifesta sul piano clinico aumenta con l'aumentare dell'età dei pazienti, così come la severità del quadro. Infatti, non più del 10% dei bambini conmeno di sei anni di età presenta ittero, mentre al contrario il 75% degli adulti ha un'epatite itterica. L'incubazione è compresa tra 14 e 45 giorni. Il virus si replica nel fegato, è rilasciato prima nella bile quindi nelle feci dove si trova a titolo elevato e solo successivamente nel torrente circolatorio. La viremia è breve e termina con la comparsa degli anticorpi specifici. L eliminazione di HAV con le feci corrisponde alla fase acuta e sintomatica dell infezione e perdura per circa tre settimane. L'incremento delle transaminasi precede di poco lo sviluppo del quadro acuto e dell'ittero. L'epatite A tende a risolversi senza cronicizzare anche se sono noti casi di ricadute e di infezione persistente con colestasi marcata. Circa lo 0.1% delle infezioni ha decorso fulminante con prognosi molto grave. 8 di 27

9 4.4. Diagnosi sierologica Nella fase acuta, nel siero compaiono anticorpi specifici di tipo IgM che declinano con la fase di risoluzione. Le IgG specifiche diventano evidenti più tardi, in torno al picco degli enzimi epatici, ma permangono per tutta la vita. I titoli anticorpali indotti dall'infezione naturale sono molto alti e provvedono efficace protezione contro la reinfezione. La figura descrive l'andamento dei parametri sierologici e virologici in corso di infezione da HAV. 9 di 27

10 Fig. - Andamento dell'infezione da HAV Prevenzione e controllo dell'infezione da HAV I vaccini sono preparati da virus vivo ed inattivato, in grado di conferire protezione a lungo termine e di suscitare la produzione di anticorpi protettivi nel % dei soggetti vaccinati. La protezione indotta dal vaccino viene valutata mediante la ricerca di anticorpi anti-hav che prevede una valutazione in unità internazionali secondo uno standard OMS. Il titolo minimo di anticorpi protettivi nel siero è di 20 mui/ml. Dato l'elevata efficacia del vaccino non viene di solito richiesto il controllo post-vaccinale, mentre è importante conoscere l'esistenza di una protezione naturale. 10 di 27

11 5 Virus dell epatite e (HEV) 5.1. Epidemiologia Epidemie di epatite a trasmissione enterica nona-nonb sono state descritte in India ed in Cina in seguito all'ingestione di acqua contaminata. La più estesa di queste epidemie si è avuta a Delhi negli anni dove sono state colpite circa persone. La natura infettiva di questa forma di epatite è stata stabilita solo molto più tardi, attraverso l'osservazione al microscopio elettronico di particelle virali nelle feci di pazienti malati e quindi, negli anni 1990, attraverso tecniche di biologia molecolare. Quest'ultime hanno consentito di identificare una sequenza specifica di RNA nel fegato di animali con epatite enterica nona-nonb, completamente diversa dai virus epatitici noti fino ad allora e che è stata identificata come virus dell'epatite E Caratteristiche ultrastrutturali Il virus presenta notevoli similitudini con HAV da punto di vista morfologico, pur avendo strategie di replicazione diverse. HEV è un virus a RNA, privo di envelope, più labile di HAV a fattori ambientali Manifestazioni cliniche L'infezione da HEV colpisce in particolare donne in gravidanza, giovani adulti e adolescenti piuttosto che bambini, come accade invece per HAV. L'infezione da HEV è spesso sub-clinica tranne nelle donne in stato di gravidanza in cui il tasso di mortalità è molto elevato: dal 15 al 25%. Il periodo di incubazione varia da 22 a 60 giorni e l'infezione senza complicanze si esaurisce in 2-3 settimane. Il virus è presente nel sangue circa una settimana prima della comparsa dei sintomi, quindi si ritrova nelle feci in corrispondenza della fase acuta, in cui gli enzimi epatici salgono. 11 di 27

12 5.4. Diagnosi sierologica Nella fase acuta nel siero sono presenti IgM anti-hev che poi decrescono. In coincidenza con l'acme della fase acuta compaiono le IgG la cui produzione continua per uno o due anni, conferendo protezione dalla reinfezione solo per un periodo relativamente lungo, contrariamente a quanto accade per l'infezione da HAV. 12 di 27

13 6 Infezioni a trasmissione ematica 6.1. Il virus dell'epatite B Epidemiologia Il virus dell'epatite B (HBV), ha un importante diffusione mondo. Si stima che ogni anno ci circa 50 milioni di nuove infezioni da HBV e che la prevalenza di portatori (che esprimono l'antigene di superficie del virus o HbsAg) si aggiri tra 250 e 350 milioni di individui (il che corrisponde circa il 5% dell'intera popolazione terrestre). L'infezione si acquisisce attraverso seguenti modalità: contatto con sangue infetto o trasmissione percutanea, attraverso soluzioni di continuità della cute e/o mucose; rapporti sessuali; trasmissione perinatale. I gruppi di persone ad alto rischio di contrarre l'infezione da HBV sono i seguenti: prostitute, omosessuali con comportamento promiscuo, soggetti dediti a sostanze stupefacenti per via endovenosa, personale delle ambulanze di pronto intervento e soccorso, agenti di custodia e soggetti in carcere, personale addetto al ricevimento e supporto di immigrati da aree ad alta endemia di HBV. 13 di 27

14 6.2. Caratteristiche ultrastrutturali HBV appartiene alla famiglia Hepadnaviridae. E un virus circolare, parzialmente a doppia elica di 3.2 Kb. Il DNA è raccolto in un core sferoidale che a sua volta è rivestito da un envelope. Il virus penetra nell'epatocita attraverso un meccanismo di endocitosi mediato da un rettore di natura per ora sconosciuta. Il core virale dopo l'ingresso nella cellula viene traslocato nel nucleo dove avviene processo di riparazione del DNA che comporta la sintesi del tratto mancante di doppia elica, dando origine a una forma DNA circolare detto supercoiled closed circular DNA o cccdna. Si tratta di una forma DNA molto compatta che consente di codificare per un numero molto elevato di proteine, che è l'elemento che caratterizza questo virus rispetto ad altri molto più semplici. La figura illustra le caratteristiche strutturali di HBV. 14 di 27

15 Le proteine virali e i relativi anticorpi (detti anche marker dell'epatite) costituiscono i seguenti sistemi antigenici: Antigene di superficie o HbsAg. Si tratta della componente antigenica dell'envelope virale, che si può trovare in circolo da sola (produzione in eccesso) oppure associata al core del virus nella particella virale completa detta anche particella di Dane. La proteina media il legame con i recettori cellulari ed è coinvolta nell'ingresso del virus nell'epatocita. La sua presenza nel siero è marcatore di infezione acuta, ma anche di infezione cronica (se persiste per più di sei mesi dall'evento acuto). HbsAg dà origine agli unici anticorpi protettivi (anticorpi anti-hbsag) che compaiono dopo la fase acuta e permangono per tutta la vita Antigene del core o HbcAg. Corrisponde alla componente più interna del nucleocapside o care virale, formando un complesso circolante con il DNA di HBV (HBV-DNA) e l'enzima DNA polimerasi. HbcAg circola nel sangue rivestito dall'antigene di superficie per cui non è identificabile nel siero, ma solo nel nucleo degli epatociti. Nel siero sono presenti gli anticorpi specifici anti-hbc che persistono a lungo, sia nelle forme croniche sia dopo la guarigione. 15 di 27

16 Antigene e o HbeAg È prodotto dalla regione genomica del core/pre-core e secreto nel siero. Sono note mutazioni che comportano la mancata formazione di HbeAg (variate HBV e minus), in cui è rilevabile solo la presenza dell'anticorpo specifico anti-hbe. HbeAg è presente nel siero nella fase acuta dell'infezione (con andamento parallelo a HbsAg) e corrisponde ad una fase di attiva replicazione di HBV nel fegato, per questo è il migliore indicatore di infettività del soggetto. La presenza protratta nel tempo di anticorpi anti-hbeag indica il passaggio ad una fase di cronicizzazione HBx La proteina X non riveste un ruolo importante dal punto di vista diagnostico, ma è fondamentale per i rapporti virus-ospite, perché sembra giocare un ruolo chiave per lo sviluppo del carcinoma epatico conseguente alla cronicizzazione e alla cirrosi HBV-correlate. Si tratta di una proteina che in esperimenti in vivo ha indotto lo sviluppo del cancro del fegato in topolini. HBx, integrandosi nel cromosoma dell'epatocita in modo casuale, è un potente attivatore del processo di trascrizione di numerosi geni che presiedono al controllo della crescita cellulare Manifestazioni cliniche L'epatite da HBV è il risultato dell'insieme dell'infezione virale e dei meccanismi di difesa dell'ospite che portano alla necrosi dell'epatocita in seguito all'espressione degli antigeni virali. Soggetti con una riduzione delle difese immunitarie non sviluppano il quadro classico di epatite acuta, bensì uno stato di immunotolleranza verso il virus, diventando portatori cronici di HBV come accade per i neonati che acquisiscono l'infezione dalla madre. Per portatore cronico si intende una situazione di replicazione persistente di HBV a livello epatico, a livelli variabile, talora anche molto bassi, con la possibilità di diffondere il virus. 16 di 27

17 Incubazione Da uno a quattro mesi durante cui i sintomi sono o assenti o molto sfumati e aspecifici (stato di malessere generale con nausea, perdita dell'appetito e astenia, più raramente ittero o sub-ittero) Fase acuta Simile per sintomatologia a quella di incubazione ma caratterizzata da elevata replicazione di HBV nel fegato. I segni di laboratorio sono rappresentati principalmente da una forte alterazione degli indici di citolisi epatica, cioè le transaminasi (ALT e AST) e comparsa nel siero degli indicatori sierologici di fase acuta dell'infezione da HBV (HbsAg, HbeAg e IgM anti-hbc). La fase acuta dell'infezione da HBV evolve attraverso le seguenti fasi: una fase iniziale replicativa una fase di clearance virale che porta alla guarigione una fase di cronicizzazione se la clearance non è efficace Fase replicativa È caratterizzata da elevati livelli di replicazione virale (HBV-DNA presente a titoli elevati sia nel siero sia nel fegato). La maggior parte dei virioni circola libero, ma esiste una piccola quota che è presente nelle cellule mononucleate del sangue (potenziali reservoirs del virus). Questa fase è caratterizzata dalla presenza dell'antigene di superficie HbsAg, dell'antigene HbeAg, da innalzamento delle transaminasi e dalla presenza di HBV-DNA nel siero Clearance virale Questa fase coincide con la clearance di HbeAg e la comparsa di sieroconversione ad anti- Hbe. Più o meno lentamente si assiste alla diminuzione dei livelli di HBV -DNA fino alla sua negativizzazione. I pazienti che replicano HBV a livelli molto bassi o che non replicano più il virus sono pertanto HbeAg negativi e positivi per anti-hbe. Di regola in questa fase si assiste alla negativizzazione di HbsAg, tranne nei casi che evolvono in una situazione di portatore cronico. Progressivamente compaiono nel siero gli anticorpi specifici per HbsAg che permangono per tutta 17 di 27

18 la vita e hanno significato protettivo nei confronti di eventuali altri contatti con il virus HBV. La figura sottostante illustra l'andamento dei marcatori sierologici di HBV nel caso di una infezione acuta con clearance virale Evoluzione cronica La cronicizzazione dell'infezione da HBV presenta quadri che variano dallo stato di portatore asintomatico all'epatite cronica persistente, alla cirrosi e al carcinoma epatocellulare. Accanto a questi quadri ci sono manifestazioni cliniche extraepatiche mediate da immunocomplessi circolanti e che interessano dal 10 al 20% dei pazienti con epatite cronica HBV correlata. Il tasso stimato di progressione ad epatite cronica è il seguente: - da epatite acuta a portatore cronico: - 90% se l infezione viene acquisita nel periodo perinatale % se l'infezione viene acquisita tra 1 e 5 anni - 10% se l'infezione viene acquisita in età adulta - da epatite cronica a cirrosi: 10-20% - da cirrosi compensata alla fase di insufficienza epatica: 20-23% - da cirrosi ad HCC: 6-15% Prevenzione e controllo dell infezione da HBV Immunizzazione passiva Sono disponibili immunoglobuline arricchite della frazione anti-hbs ad alto titolo. Principali indicazioni sono le seguenti: esposizione di cute e/o mucose (ad es. congiuntiva) a sangue HbsAg positivo, 18 di 27

19 profilassi delle recidive dopo il trapianto di fegato in pazienti HbsAg positivi (da sole o associate a terapia anti-virale) Immunizzazione attiva L'immunizzazione attiva è costituita attualmente da vaccini ricombinanti ed è fortemente suggerita a tutte le persone a rischio di contrarre l'infezione da HBV. A parte le situazioni previste dalla legge, le indicazioni alla vaccinazione in aree a bassa/intermedia prevalenza dell'infezione da HBV (l'italia è area a prevalenza intermedia) sono le seguenti: personale sanitario (tutto, senza esclusione), pazienti portatori di handicap mentali, ricoverati in istituzioni pazienti avviati al trapianto d'organo pazienti sottoposti ad emodialisi, familiari di soggetti con infezione da HBV. La tecnologia del DNA ricombinante ha consentito di allestire preparazioni vaccinali sicure, altamente immunogene e prive di effetti collaterali indesiderati. La protezione viene raggiunta in circa il 90-95% dei soggetti vaccinati immunocompetenti, mentre solo il 60% dei soggetti immunodepressi o sottoposti ad emodialìsì produce anticorpi protettivi dopo vaccinazione. La risposta è valutata in termini di formazione di anticorpi contro l'antigene di superficie e di regola è considerata positiva quando la quota di anticorpi anti-hbs supera 10 mui/ml (standard OMS). La protezione dura circa 10 anni. 19 di 27

20 7 Virus dell epatite Delta Il virus dell'epatite Delta (HDV) è stato s'coperto nel 1977, prima come antigene nei nuclei di epatociti infettati da HBV. Successivamente HDV è stato caratterizzato come virus avente un genoma a RNA e rivestito dall'envelope (HbsAg) di HBV. HDV infetta solo gli epatociti, probabilmente utilizzando gli stessi recettori che legano HBV e una volta nel nucleo dell'epatocita, richiede la presenza di HBV per l'assemblaggio a particella virale completa. Il virus è abbondantemente diffuso da lungo tempo. In Italia, prima dell'introdu-zione del vaccino per HBV e delle campagne di prevenzione per l'aids, si calcolava che il 5% dei portatori cronici di virus HBV fosse infettato da HDV, con punte del 23% nell'italia del sud. Il virus si trasmette attraverso il sangue, con le stesse modalità di HBV e HIV, mentre la trasmissione per via sessuale è piuttosto controversa. 20 di 27

21 7.1. Rapporti tra HBV e HDV Sono riconosciute due forme di epatite da HDV in rapporto allo stato dell'infezione da HBV nello stesso soggetto. Si parla di coinfezione quando entrambi i virus sono acquisiti nello stesso momento ed entrambe le infezioni si manifestano in forma acuta; di superinfezione quando l'infezione da HDV è acquisita in un paziente cronicamente infetto con HBV. La figura descrive l'evoluzione delle due tipologie di infezione da HBV e virus Delta Coinfezione HBV e HDV La coinfezione HDV e HBV si manifesta in una forma di epatite acuta con evoluzione più aggressiva dell'epatite da HBV e talora in forme fulminanti. L'evoluzione in forma cronica avviene in non più del 10% dei soggetti. 21 di 27

22 Superinfezione da HDV in paziente con infezione cronica da HBV In tale situazione la replicazione di HBV si è già stabilita negli epatociti e la sovrainfezione da virus Delta e si manifesta in cronicizzazione con aggravamento del danno epatico che arriva facilmente allo scompenso Diagnosi Nel siero del paziente con infezione da HDV è possibile rilevare la presenza di anticorpi di tipo IgG e IgM contro l'antigene Delta. È noto che le IgG persistono per lungo tempo. Con metodi molecolari è possibile evidenziare la viremia da virus Delta mediante la ricerca dell'rna virale Prevenzione La vaccinazione contro il virus dell'epatite B è il miglior sistema di prevenzione per l'infezione da HDV. Gli individui a maggior rischio di infezione da HDV sono però i portatori di HBV (HbsAg positivi) che non rispondono alla vaccinazione anti-hbv. Per questi pazienti sono da consigliare a scopo preventivo tutte le misure per evitare la trasmissione di infezioni per via ematica e sessuale. 22 di 27

23 8 Virus dell epatite C 8.1. Epidemiologia L'infezione da virus C dell'epatite (HCV) rappresenta un grave problema di salute pubblica per i seguenti motivi: la vasta diffusione dell'infezione: dati dell'oms stimano in circa 170 milioni il numero delle persone infette nel mondo con una prevalenza mondiale del 3%, l'elevata frequenza di evoluzione dell'infezione in epatite cronica, da qui in cirrosi e quindi in carcinoma del fegato o epatocarcinoma (HCC), il trend in aumento del numero di casi di HCC e di decessi relativi a questo tumore, segnalato negli ultimi 5 anni, la modalità di trasmissione dell ìnfezione è sconosciuta in almeno il 40% dei casi. La via di trasmissione più importante è quella parenterale, attraverso il contatto con sangue e liquidi biologici infetti. Esiste un numero rilevante di casi in cui non c'è nessuna evidenza di trasmissione mediata dal sangue e che sono da considerare come infezioni comunitarie; l'esistenza di vie di trasmissione non note rende ulteriormente problematica la prevenzione dell'infezione da HCV. Tra queste vie di trasmissione, quella sessuale è ampiamente discussa e controversa. Data la modalità di trasmissione di HCV, questo virus condivide con il virus dell'aids (HIV) e dell'epatite B (HBV) la capacità di trasmettersi verticalmente, da madre a figlio Caratteristiche ultrastrutturali HCV è un virus a RNA a polarità positiva, il cui genoma è composto di circa nucleotidi e condivide la struttura genomica dei Flavivirus, famiglia cui HCV è attribuito, nell'ambito di un genere a sé stante. Il genoma codifica per precursore poliproteico di circa aminoacidi. La poliproteina è clivata da proteasi virali e cellulari in almeno l0 unità proteiche mature comprendenti le proteine del nucleocapside o Core, dell'envelope (E1 e E2) e le proteine non strutturali NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B. Il genoma di HCV evidenzia una significativa eterogeneità genetica dovuta a mutazioni che avvengono durante la replicazione virale. 23 di 27

24 L'eterogeneità genetica del virus condiziona la distribuzione geografica del virus, la patogenicità, la risposta alla terapia con interferon e sopprattutto la difficoltà ad allestire vaccini. HCV è stato classificato in 9 genotipi maggiori, con successiva suddivisione all'interno di ogni genotipo in sottotipi minori, almeno una trentina. Dal punto di vista clinico al genotipo 1 è associata un'espressione più grave della malattia HCV- correlata e una minore risposta al trattamento con antivirali Manifestazioni cliniche L'infezione da HCV è asintomatica nella maggior parte dei pazienti. Nel 20-30% dei casi arriva a completa risoluzione, nel restante 70-80% sviluppa un'epatite cronica con presenza di viremia e alterazioni da lievi a moderate degli enzimi epatici, che nella maggior parte dei casi attestano l'evoluzione in epatite cronica (>70%). Circa il 25% dei pazienti con infezione da HCV sviluppa una cirrosi e il 3-6% un epatocarcinoma. Mentre l'incidenza dell'infezione da HBV nei paesi occidentali sta diminuendo in conseguenza dei programmi di prevenzione e delle campagne vaccinali, l'infezione da HCV si sta delineando come il principale fattore di rischio per lo sviluppo del carcìnorna epatico. Il rischio relativo di sviluppare il tumore epatico nei pazienti con infezione cronica da HCV è di circa 100 volte superiore a quello presente nelle persone che non hanno infezione da HCV e in regioni ad alta endemia di HCV, quali Giappone e aree mediterranee, il virus C è responsabile, rispettivamente, del 70% e del 50% dei casi di epatocarcinoma. 24 di 27

25 8.4. Diagnosi La diagnosi di infezione da HCV si basa sulla ricerca degli anticorpi specifici (diagnosi sierologica) e su metodi molecolari per la ricerca dell'rna virale nel plasma, che viene eseguita come monitoraggio dell'efficacia della terapia antivirale nei pazienti in trattamento Diagnosi sierologica Consiste nella ricerca di anticorpi anti-hcv e si avvale di due livelli diagnostici (test immunoenzimatici di screening e test immunoblotting di conferma). I test disponibili in commercio sono in grado di riconoscere l'infezione HCV nel 90-95% delle epatiti nona-nonb. Il significato della positività a tali test esprime l'esposizione al virus dell'epatite C, con o senza malattia. Nella maggior parte dei casi la positività per anti-hcv si accompagna a positività per HCV- RNA che rappresenta un macatore di viremia e di replicazione di HCV. 25 di 27

26 Diagnosi virologica La ricerca dell'acido nucleico virale o HCV-RNA consente di definire la presenza di viremia da HCV e, insieme ai dati clinici, di valutare la gravità dell'infezione. La ricerca della viremia è un indicatore diretto della presenza o assenza di uno stato replicativo del virus a livello epatico. Con metodi molecolari è possibile determinare anche la carica virale e il genotipo del virus Infezione da HCV negli operatori sanitari Il tasso di prevalenza dell'epatite C negli operatori sanitari secondo stime americane (CDC, 1998) va dall'l al 2% e il tasso di sieroconversione a seguito di puntu- ra accidentale (valutato come comparsa di anticorpi anti-hcv) è di 1.8%, con una va- riabilità da 0 a 7%. Il periodo di sieroconversione dopo l'incidente, variabile, è in media di 8-9 settimane. Dopo un incidente occupazionale che mette il soggetto a rischio di contrarre l'in- fezione da HCV queste sono le strategie da seguire: prelievo e test basale per anti-hcv per dimostrare la sieronegatività per HCV nel soggetto esposto al momento dell'incidente educazione del personale circa il rischio di esposizione; valutazione enzimi di citolisi epatica (ALT); follow-up di almeno 6 mesi (transaminasi e test siero logici). La stretta osservanza delle norme di Precauzione Universale consente di con-tenere al minimo il rischio di esposizione. 26 di 27

27 Bibliografia Michele Stefani, Lezioni di anatomia patologica, PICCIN, McHutchison JG.: Therapy of chronic hepatitits C standard treatment of the standard patient. 50th AASLD. Oct.28, Davis GL: Update on viral Hepatitis: Therapies for hepatitis C, AASLD- Dallas, Saadeh S, Cammel G, Carey WD, Younossi Z, Barnes D, Easley K.: The role of Liver Biopsy in chronic hepatitis C. Hepatology 2001 S. Fagiuoli, Dalle epatiti virali al trapianto di fegato: problemi aperti in epatologia, PICCIN, Luigi Grazioli e Lucio Olivetti, Diagnostica per immagini delle malattie del fegato e delle vie biliari, Elsevier srl, Patrick R. Murray, Microbiologia medica, Roma, EMSI, Mauro Moroni, Roberto Esposito e Fausto De Lalla, Malattie infettive, Elsevier srl, Henryk Dancygier, Scott L. (FRW) Friedman, H. D. (CON) Allescher, U. (CON) Beuers, Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases, Springer, 1º gennaio di 27