Chemioterapia nei pazienti portatori di virus epatitici. Chemio e Immunochemioterapia

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1 Chemioterapia nei pazienti portatori di virus epatitici. Chemio e Immunochemioterapia Maria Giuseppina Cabras U.O. di Ematologia e Centro Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche Ospedale Oncologico Armando Businco Cagliari

2 INTRODUZIONE Il virus dell epatite epatite B (HBV) è un piccolo DNA virus che appartiene alla famiglia degli Hepadnaviridae. Si ritiene che oltre un terzo della popolazione mondiale sia stato infettato dal virus HBV e la WHO stima che circa 350 milioni di persone siano portatori cronici di HBV. La prevalenza dell infezione varia in funzione delle diverse aree geografiche. L Italia L si può considerare un area geografica a bassa endemia con aree di prevalenza maggiore al Sud e nelle isole.

3 INTRODUZIONE La storia naturale dell infezione cronica dal virus dell epatite epatite B (HBV) è determinata dall interazione tra la replicazione virale e la risposta immune dell ospite ospite. HBV persiste nell organismo dopo un epatite acuta anche se vi è stata una risposta immune completa e la guarigione sierologica e clinica. Così, la popolazione che è stata esposta all infezione da HBV è a rischio di riattivazione quando la risposta immune viene modificata.

4 La riattivazione dell HBV è una seria causa di morbidità e mortalità nei pazienti portatori del virus sottoposti a terapia citotossica o immunoterapia per patologie neoplastiche

5 RIATTIVAZIONE DI HBV Questo fenomeno è stato descritto per la prima volta nel 1975 da Wands e altri in pazienti con disordini linfo e mieloproliferativi L uso sempre più frequente di potenti chemioterapie citotossiche,, l introduzione l di diversi tipi di anticorpi monoclonali e la maggiore diffusione delle procedure trapiantologiche hanno reso questo problema clinico sempre più comune. Un crescente numero di studi o di case-reports è stato pubblicato negli ultimi anni su questo argomento ma ancora oggi il management di questi pazienti non è completamente definito

6 RIATTIVAZIONE DI HBV Hepatitis was defined as 3 increase in ALT that exceeded the upper normal limit (UNL, <58 iu/l) or an absolute increase of ALT to over 100 iu/l when compared with baseline pre-chemotherapy value Hepatitis, attributable to HBV reactivation, was defined as an increase in HBV DNA levels of 10 times when compared with baseline level or an absolute increase of HBV DNA level that exceeded 1000 l0 6 g.e./ml,./ml, in the absence of other systemic infection. Lok ASF, et al.: Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study. Gastroenterology 100: , 1991 Yeo W, et al.: Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients with identification of risk factors. J Med Virol 62: , 2000

7 RIATTIVAZIONE DI HBV L infezione cronica da virus B è definita conclamata (overt)) quando l antigene l di superficie (HBsAg( HBsAg) ) è presente in modo dosabile nel siero e occulta nei soggetti HBs-Ag negativi con evidenza di HBV-DNA intraepatico e/o nel siero La difficoltà a determinare la viremia sul materiale biologico e la rara positività nel siero di HBV-DNA ha portato a considerare la presenza dell anticorpo anti-core come ad un possibile marcatore di un infezione occulta.

8 RIATTIVAZIONE DI HBV Nei portatori di HBV (conclamati o occulti) sono considerati significativi i seguenti eventi virologici: la ricomparsa, nel siero di soggetti anti-core positivi, dell antigene HBs (sieroconversione inversa). nei portatori inattivi la comparsa di una significativa viremia associata ad un danno epatico (riattivazione( riattivazione). persistenza nei portatori attivi di una significativa viremia con ulteriore progressione del danno epatico.

9 RIATTIVAZIONE DI HBV Durante il trattamento immuno+/- chemioterapico con interruzione dello stesso e conseguente modifiche dell efficacia efficacia della terapia e dell outcome del paziente Dopo la sospensione della terapia, anche dopo molti mesi soprattutto in pazienti trattati con anticorpi monoclonali,, quando i controlli sono meno frequenti.

10 RIATTIVAZIONE DI HBV Durante la chemioterapia come conseguenza dell immunodepressione vi è l incremento l della replicazione virale che causa una estesa infezione epatica, con possibile insorgenza di epatite fulminante Dopo la fine della chemioterapia, il recupero della risposta immune, può essere seguito da una rapida citolisi immuno-mediata degli epatociti infettati e da un epatite più o meno grave

11 RIATTIVAZIONE DI HBV Fra i pazienti affetti da patologie ematologica il rischio appare più elevato in relazione a maggiore immunosoppressione uso di steroidi uso di antracicline uso di anticorpi monoclonali maggiore incidenza nei pazienti NHL

12 Trattamento della riattivazione Interruzione della chemioterapia Terapia di supporto Interferone Antivirali (ganciclovir( ganciclovir,famciclovir) LAMIVUDINA un analogo nucleosidico che ha mostrato di avere una notevole attività contro HBV sia in vivo sia in vitro con un importante inibizione dell HBV-DNA polimerasi

13 Trattamento della riattivazione la risposta alla lamivudina è stata dimostrata nella maggior parte dei pazienti altri studi hanno mostrato una mancata risposta nel 18-40% dei pazienti, probabilmente per ritardo nell inizio della terapia E possibile che solo la pronta somministrazione della lamivudina sia efficace nella risoluzione dell epatite epatite

14 Profilassi della riattivazione Un trattamento potenzialmente curativo non può essere negato al paziente onco-ematologico portatore di HBV, pertanto deve essere messo in atto un approccio che minimizzi il rischio di riattivazione. Profilassi con lamivudina

15 Studi prospettici e retrospettivi dimostrano che il trattamento profilattico con lamivudina riduce la riattivazione dell HBV in questi pazienti

16 Profilassi con lamivudina Sono stati individuati un trial randomizzato e cinque studi prospettici con controlli storici e altre quattro serie prospettiche senza controlli. pazienti adulti affetti da patologia onco-ematologica HBsAg positivi ( in uno studio alcuni anti-core +) 237 pazienti che hanno ricevuto profilassi con lamivudina 156 erano affetti da patologia ematologica (124 da Linfoma non Hodgkin) i restanti 81 pazienti erano affetti da carcinoma della mammella o altre neoplasie solide.

17 Profilassi con lamivudina Autori Tipo di neoplasia lamivud Pazienti (n) controllo Lamivudina Durata Studi randomizzati Lau et al. 40 Linfoma (15/15) mg/die In 7 gg prima della CT Termine 28 gg dopo CT Studi prospettici con controlli storici Dai et al. 36 Ca mammella (11/9) mg/die Leucemia (3/6) Idilman et al. 37 NHL (4/3) MM mg/die In- 7 gg prima della CT Termine 28 gg dopo CT In- 1 g prima della CT Termine 1anno dopo CT Yeo et al. 42 Tumori solidi mg/die NHL 17 Yeo et al 38 Ca rinofaringe (16/21) mg/die In- 7 gg prima della CT Termine 56 gg dopo CT Inizio 7 gg prima CT termine 45 gg dopo CT -Hong Li et al. 43 NHL (36/111) mg/die HD (4/5) In- 7 gg prima della CT Termine 84 gg dopo CT

18 Profilassi con lamivudina Pazienti (n) Autori Tipo di neoplasia lamivud controllo Studi prospettici senza controllo Lamivudina Durata Rossi et al 32 NHL(14)Leucemia (5) mg/die MM(1) In- 1 gg prima della CT Termine 28 gg dopo CT Dai et al 35 Ca mammella (6) mg/die Vassiliadis et al 41 Leucemia(5) NHL (3) mg/die WM(1) AA 1 Hui et al. 39 NHL(35) LAM(8) mg/die MM (3) In- 7 gg prima della CT Termine 28 gg dopo CT In- 19 gg prima della CT Continuata per tutto f-up In- 7 gg prima della CT Termine 90 gg dopo CT

19 Profilassi con lamivudina Pazienti (n) Autori Lamiv contr follow-up m Epatiti n(%) Riattiv(%) Mortalità rel ad HBV n(%) Studi randomizzati Lau et al CT +3 3 (20) vs 10 (66.7) 0 vs 8 (53) 0 vs 0 Studi prospettici con controlli storici Dai et al vs 10 2 (18) vs 5 (55) 0 vs 5 (55) 0 vs 1 (11) Idilman et al vs 5 (50) 0 vs 5 (50) 0 vs 0 Yeo et al CT (17) vs 86 (44) 3 (4.6) vs 47 (24) 0 vs 5 (11) Yeo et al CT (6) vs 7 (33) 0 vs 6 (28) 0 vs 0 -Hong Li et al CT (17) vs 60 (52) 1 (2.5) vs 60 (52) 0 vs 5 (6)

20 Profilassi con lamivudina Pazienti (n) Autori Lamiv follow-up m Epatiti n(%) Riattiv (%) Mortalità rel ad HBV Studi prospettici senza controllo Rossi et al (10) 1(5) 0 Dai et al 35 6 CT + 7 1(16) 1(16) 0 Vassiliadis et al Hui et al (10) 11 (24) 1

21 numbers M/F Median age Stage I-II Stage III-IV HBsAg+ Anti-HCV positive polichemotherapy Rituximab Autologous transplantion CLINICAL FEATURES NHL 55 patients HBs Ag+ EMATOLOGIA CA BUSINCO (median age 54, range: : 22-84) Without prophylaxis During chemotherapy 34 25/ (38%) 21 (62%) 34 2 (5.8%) 30 (88%) 0 (0%) 0 (0%) 2/34(5.8%) dopo inizio lamivudina With prophylaxis During chemotherapy 21 16/ (28.5%) 15 (71%) 21 0 (0%) 20 (95%) 14 (66.6%) 2 (9.5%)

22 Quadro dell epatite epatite HBV-indotta N pazienti Epatite HBV-indotta Assenza di profilassi 34 16/34 (47%) Profilassi con lamivudina 21 0/21 (0%) In intention to treat 4/21 (22%) Dopo precoce sospensione della lamivudina

23 Motivo della sospensione della lamivudina Tempo fra fine di chemioterapia e sospensione della lamivudina Terapia di salvataggio Esito Pz n 1 Mancata conoscenza della durata ottimale della profilassi 2 mesi Non nota exitus Pz n 2 Mancata conoscenza della durata ottimale della profilassi 2 mesi Non nota exitus Pz n 3 Ricovero in altro ospedale 1 mese Lamivudina Risoluzione Pz n 4 Ricovero in altro ospedale 15 giorni Lamivudina Risoluzione

24 Profilassi con lamivudina Risultati il tasso di epatite fra i pazienti non trattati con lamivudina variava tra il 33% al 67% con il coinvolgimento di 173 pazienti (47%( 47%) ) su un totale di 364. tra i pazienti trattati con profilassi il tasso di epatite variava tra 0% e 20%, con l interessamento l di 30 pazienti su 237 (13( 13%)

25 Profilassi con lamivudina Risultati Il tasso di riattivazione fra i pazienti di controllo durante la chemioterapia o nel follow-up varia dal 24% al 55% (131 su 364 soggetti, 36%) nel solo studio randomizzato il tasso di riattivazione è stato del 53% La riattivazione di HBV è stata osservata in 17 fra i pazienti che avevano ricevuto la profilassi (7% 7%), ma la maggior parte delle riattivazioni si è verificata in soggetti che avevano terminato il periodo di profilassi o con scarsa compliance al trattamento

26 Profilassi con lamivudina Risultati il tasso di riattivazione più elevato (24%) è stato osservato nello studio con il periodo di monitoraggio più lungo, circa due anni dal termine della profilassi, nel quale sono emerse riattivazioni tardive di HBV Fra i pazienti inclusi in questi trials sono stati osservati 11 eventi mortali nei gruppi di controllo e 1 caso tra i soggetti del gruppo trattato con lamivudina paziente che aveva riattivato ben 16 mesi dopo la sospensione della chemioterapia e otto mesi dopo la profilassi.

27 Profilassi con lamivudina Risultati L emergenza di mutanti lamivudina-resistenti è stata monitorata solo in quattro studi. Nello studio di Hui sono stati individuati due mutanti YMDD, ma in pz precedentemente esclusi dallo studio e non tra i pz che hanno riattivato dopo il termine della profilassi; in un paziente dello studio di Hong-Li fu osservata riattivazione di HBV dopo profilassi con lamivudina per 9 mesi.

28 Profilassi con lamivudina Conclusioni La riattivazione di HBV è una complicazione comune fra i pazienti HBs-Ag positivi sottoposti ad immunochemioterapia. è necessario uno screening basale nei pazienti affetti da patologia ematologica che comprenda la ricerca dei markers dell epatite epatite B (HBs-Ag( HBs-Ag, anti-hbs,, anti-core, HBeAg e anti- HBe) ) e nei carriers che devono essere trattati è consigliato anche il dosaggio pre- chemioterapia di HBV-DNA.

29 Profilassi con lamivudina Conclusioni La lamivudina,, all attento attento esame di questi studi si è dimostrata su un totale di 237 pazienti,, clinicamente efficace nella profilassi della riattivazione di HBV nei pazienti che ricevono chemioterapia. Poiché non tutti i pazienti portatori di HBs-Ag vanno incontro a riattivazione e la lamivudina può determinare resistenze, è stato proposto di praticare la profilassi solo nei pazienti ad alto rischio di riattivazione, ma i reali fattori di rischio non sono stati chiaramente identificati chiaramente identificati si raccomanda di iniziare la profilassi antivirale prima della chemioterapia in tutti i pazienti portatori del virus B.

30 Profilassi con lamivudina Conclusioni In tutti gli studi prospettici esaminati è stata utilizzata la stessa dose di lamivudina 100 mg/die die,, il farmaco è stato ben tollerato. In nessun caso vi è stato un incremento della tossicità attesa dalla terapia antineoplastica La durata ottimale della somministrazione della lamivudina non è stata ancora definita.. Non sono stati condotti studi in cui i pazienti ricevono la profilassi per un periodo di tempo differente e osservando gli studi prospettici sembra che l incidenza di riattivazione si osservi maggiormente quanto più è lungo il monitoraggio dopo la sospensione della lamivudina La profilassi deve essere praticata per tutta la durata della chemioterapia e poiché sono state riportate riattivazioni anche dopo un anno dalla fine della chemioterapia rimane controversa la durata della profilassi che d altra d parte potrebbe perdere i suoi benefici clinici per l emergenza di mutanti

31 Profilassi con lamivudina Conclusioni L incidenza delle mutazioni YMDD fra i portatori di HBs-Ag sottoposti a profilassi non è ben determinata. In uno studio di Pelizzari condotto su pazienti in profilassi con lamivudina l emergenza di mutanti YMDD è stata individuata nel 3,1% dei casi ed è stata di scarsa rilevanza clinica Solo quattro studi includono la ricerca di questo dato, furono osservati un caso in uno studio e due nell altro, pertanto l emergenza di mutanti fra i pazienti sottoposti a profilassi, non sembra di grande rilievo, ma i dati sono scarsi per trarre conclusioni definitive. L utilizzo dell adefovir adefovir,, altro analogo nucleosidico,, nei pazienti che hanno sviluppato una variante di HBV sotto terapia con lamivudina,, si è dimostrato in alcuni studi sicuro ed efficace.

32 Profilassi con lamivudina Conclusioni Pochi studi hanno riportato un follow-up adeguato nei pazienti in cui la lamivudina è stata usata in profilassi e in questi sono stati descritti diversi casi di epatite alla sospensione.(24% nel lavoro con il più lungo follow-up) Pertanto è necessaria una stretta sorveglianza proprio dopo il termine della profilassi Questo dato suggerisce una profilassi antivirale più lunga nei pazienti con alta carica virale alla valutazione basale. Il trattamento antivirale profilattico potrebbe essere prolungato nei pazienti candidati a trapianto allogenico o a terapia con anticorpi monoclonali anti-cd 20 e anti CD 52, la durata potrebbe essere guidata dal monitoraggio della ricostituzione del sistema immunitario

33 Profilassi con lamivudina nei pz anti-core positivi Rimane non risolto il problema della profilassi con lamivudina nei pazienti potenziali portatori occulti di HBV (anti-core( positivi) sottoposti ad immunochemioterapia o nel setting del trapianto autologo e allogenico. Negli ultimi anni sono stati pubblicati diversi case-reports che riportano la riattivazione di HBV in pazienti anti-core positivi sottoposti a terapia con anticorpi monoclonali,, ma non esistono studi prospettici che includono questi pazienti. le linee guida AISF 2005 indicano una generica profilassi nei pazienti severamente immunocompromessi.

34 Riattivazione dell HBV in pazienti HBsAg negativi sottoposti a chemio-immunoterapia in assenza di profilassi antivirale autore rivista N casi marcatori terapia intervallo trattam esito T.Sera R.Orlando Sarrecchia Iannitto Picardi Westhoff Dervite Law Internal medicine 2006 Infection 2006 JInf Chemot 2005 EurJEmatol 2005 Haematologi 2003 Blood 2003 NEJM 2001 Leuk&Limph NHL 1HCL 1LLC 1LLC 1NHL F 1NHL 1NHL F 1NHL HBsAg- antihbs+ antihbc+antihbe+ HBsAg- antihbc+ HBsAg- antihbs+ antihbc+ HBsAg- antihbs+ antihbc+ HBsag- antihbs+ antihbc+ HBsAg- antihbc+ antihbs- HBsAg- antihbs+ HBsAg- antihbs+ R+CHT 2cda IFN R Alemtuz. fludarabina R-CHOP R-CHOP R-CHOP 2 mesi durante R 4 settim 1 mese <1 mese 1mese Lamiv +Csd Lamiv Lamiv Lamiv Lamiv +IFN Lamiv Lamiv decesso remiss decesso remiss remiss decesso remiss decesso

35 SCREENING PZ UO EMATOLOGIA CAGLIARI 1100 NHL con marcatori HBV noti 407 potenziali portatori occulti 638 marcatori HBV negativi o antihbs+ 55 portatori conclamati

36 398 pz NHL antihbc + senza profilassi antivirale Terapia Pz antihbc + senza profilassi % Seroconversione N % CHT R-CHT Watch and wait Altro (RT, IFN, AB, chirurgia)

37 Profilassi con lamivudina Conclusioni Si propende attualmente alla profilassi dei pazienti anti-core positivi a più alto rischio di riattivazione(sieroconversione inversa), in particolare, quando è prevista intensa immunosoppressione (chemioterapia includente anticorpi monoclonali, fludarabina,, trapianto allogenico e autologo), ma non vi è un consenso unanime Si raccomanda nei pazienti anti-core positivi, che non ricevono profilassi, un attento e ben definito monitoraggio durante la chemioterapia delle transaminasi e del HBsAg ( o HBV-DNA) e iniziare un trattamento mirato in caso di sieroconversione.

38 RIATTIVAZIONE DI HCV Uno studio recente condotto su 601 pazienti con patologia ematologica ha mostrato un tasso d incidenza del 6.2% (HBV) e del 10.1% (HCV) fra i pazienti con linfoma In questo studio la riattivazione, dopo chemioterapia, di HCV è stata riscontrata nel 10.8%, con incremento di HCV-RNA nel siero versus il 36% dei pazienti HBV la riattivazione dell infezione cronica di HCV nei pazienti sottoposti a chemioterapia o a terapia steroidea è meno conosciuta rispetto alla riattivazione di HBV

39 RIATTIVAZIONE DI HCV Il meccanismo responsabile del danno acuto epatico non è ben chiarito, anche se è verosimile che la risposta immune giochi un ruolo patogenetico centrale. Vi sono pochi studi pubblicati e tutti riportano una bassa incidenza di riattivazione. Raramente comunque HCV causa epatiti fulminanti.

40 RIATTIVAZIONE DI HCV Si raccomanda, comunque nei pazienti portatori di HCV sottoposti a chemioterapia un accurato screening della situazione epatica (compreso il genotipo) prima di iniziare la chemioterapia e un regolare controllo durante il trattamento delle transaminasi e di HCV-RNA.