Linee Guida per la profilassi e la terapia del paziente immunocompromesso

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1 Linee Guida per la profilassi e la terapia del paziente immunocompromesso Alfredo Marzano UODU Gastro-Epatologia, Ospedale S. Giovanni Battista di Torino 2010

2 Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B Immunosoppressione Virus HBsAg - anti-hbc + HBsAg + Cya, AZA Farmaci Paziente steroidi antracicline HBeAg + HBeAg - Anticorpi Monoclonali Età Sesso Malattia epatica Tipo di Tumore Stadio Profilassi o terapia Livelli HBV DNA Portatore inattivo Epatite cronica Cirrosi

3 Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B Immunosoppressione Virus HBsAg - anti-hbc + Farmaci Paziente HBsAg + steroidi antracicline HBeAg + HBeAg - Anticorpi Monoclonali Età Sesso Malattia epatica Tipo di Tumore Stadio Profilassi o terapia Livelli HBV DNA Portatore inattivo Epatite cronica Cirrosi

4 Categorie virologiche HBV Marzano A et al., DLD 2007 HBsAg-positivi HBsAg-negativi Replicazione Attiva Inattiva HBeAg Pos o Neg Neg Neg HBsAg-negative Anti-HBc Pos Pos Pos Anti-HBe Neg o Pos Pos Neg o Pos HBV DNA UI/mL > < Neg* siero HBV DNA UI/mL Pos Pos Pos fegato Transaminasi Incrementate Normali Normali Persistenti o Intermittenti Persistentemente Persistentemente Epatite cronica^^ > 90% < 90% No^ Occulto Stato di Portatore Conclamato (OBI) anti-hbe pos. ; in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei veri OBI; ^ in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI

5 Categorie virologiche HBV Marzano A et al., DLD 2007 HBsAg-positivi HBsAg-negativi Replicazione Attiva Inattiva HBeAg Pos o Neg Neg Neg HBsAg-negative Anti-HBc Pos Pos Pos Anti-HBe Neg o Pos Pos Neg o Pos HBV DNA UI/mL > < Neg* siero HBV DNA UI/mL Pos Pos Pos fegato Transaminasi Incrementate Normali Normali Persistenti o Intermittenti Persistentemente Persistentemente Epatite cronica^^ > 90% < 90% No^ Occulto Stato di Portatore Conclamato (OBI) anti-hbe pos. ; in 2/3 dei casi ; * in più del 90% dei veri OBI; ^ in assenza di concause di epatopatia o storia di pregressa epatite B; ^^score necro-infiammatorio > 4 HAI

6 OBI (Occult B Infection) Vero e Falso portatore occulto di HBV G. Raimondo et al, J Hepatol 2008

7 Schematic and Dinamic Phases of HBV Immune-Tolerant (1) HBsAg+ HBsAg- Immune Reactive (2) Inactive HBV Carrier state (3) HBeAg-negative CHB (4) Active HBV Carrier state (1, 2, 4) Anti-HBs+ (cure?) HBsAg-negative Anti-HBc+ OBI (5) (5) EASL Guidelines, J Hepatol 2009

8 Prevalenza di HBsAg e anti-hbc in Italia in relazione all età e immigrazione Fabris P et al; J. of Clinical Gastroenterology HBsAg+ anti-hbc+ Prevalenza generale in onco-ematologia e rischio di riattivazione Prevalenza HBsAg+ % Portatori attivi e inattivi Prevalenza anti-hbc+ % % riattivaz. % Mortalità % Oncologia Europa 5.3^-Asia * Ematologia Europa 8.8 -Asia 27* Wang F, Cina (170 milioni portatori; prevalenza generale %)- Italia: prevalenza generale circa 1% Rischio aumentato di malattia ematologica nei pazienti HBsAg+: OR 2.6 (China)-2.8 (USA) in B-NHL** Korea: HBV (15.% vs 8.1% controlli) > HCV (2.1% vs.3% controlli) Alexopoulos^, BJC 1999 Wang, Cancer 2007; Ulcickas, Hepatology 2007; Chen, Ann Hematol 2008; Park, J Med Virol 2008; Marcucci, Haematologica Marzano, DLD 2007

9 Occult B infection (OBI) 80% anti-core-positive HBsAg- and anti-hbc+donors Post-LT Hepatitis B risk X 75% Recipients HBsAgantiHBc- antihbs- 9% Recipients HBsAgantiHBc+ antihbs± adapted from Marzabeita, Liver Transplantation 2002

10 HBV DNA intra-epatico determinabile in soggetti positivi per anti-hbc 31% Donatori Fegato Allice et al. J Clin Microb % Popolazione generale Raimondo et al J Hepatol % Riceventi Fegato (HCV+) Ghisetti & Marzano Liver Transp 2004

11 Evento clinico in OBI (HBsAg-) siero-reversione 16 x valore normale HBsAg+ 0 tempo ALT HBV DNA HBsAg anti-hbs Adattato da Wands 1975

12 Strategie terapeutiche Marzano A et al., DLD 2007 Condizione virologica Attiva Inattiva Replicazione (originaria o esacerbazione) Infezione + + OBI HBV DNA +++ +/- Malattia + -* Trattamento Terapia Profilassi Popolazione Universale Universale o Mirata In presenza HBV DNA > UI/mL In presenza HBV DNA+ e/o HBsAg+ * In assenza di concause

13 Terapia Epatite B Farmaci disponibili 2010 Tolleranza, Costo e Resistenza dopo 1 anno di trattamento Farmaco: Lamivudina Prof./Combo Adefovir Entecavir Telbivudina Tenofovir Dose 100 mg/dì 10 mg/dì 0.5 mg/dì 600 mg/dì 300 mg/dì Efficacia Effetti collaterali Rari Insuff. renale Rari Rari Insuff. renale Resistenze a un anno (HBeAg +) 24% 0 < 1% 4% 0 Resistenze a un anno (HBeAg -) 21% 0 < 1% 3% 0 Costo

14 Incidenza cumulativa di resistenza in pazienti naive trattati in monoterapia 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 38% 24% 49% 67% 70% 18% 29% 22% 1 anno 2 anni 3 anni 4 anni 5 anni 6 anni 11% 3% 0.5% 1.2% 1.2% 4% 0% 0.2% 1.2% 1.2% 0% 0% LAM ADV ETV LdT TDF Modificato da Linee Guida EASL B, J Hepatol 2009

15 Caratteristiche replicative e rischio di resistenza ai farmaci anti-hbv Terapia nel portatore con attiva replicazione HBV DNA UI/mL x HBV DNA Mutanti

16 Farmaci anti-hbv Terapia LdT ETV TNF Potenza LAM ADV + Profilo di resistenza -

17 HBV: Linee Guida Italiane Terapia Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa 1. I portatori con attiva replicazione (HBV DNA > IU/mL) dovrebbero essere trattati come gli immunocompetenti Entecavir, Tenofovir o Telbivudine (in caso di replicazione con HBV DNA < 2,000,000 IU/ml)... L aggiunta di un secondo farmaco è consigliabile in caso di risposta virologica parziale o di mancata risposta primaria (BIII).

18 Caratteristiche replicative e rischio di resistenza ai farmaci anti-hbv Profilassi nel portatore inattivo (PI) o OBI HBV DNA UI/mL x PI OBI PI OBI + - HBV DNA Mutanti

19 Farmaci anti-hbv Profilassi Potenza LAM + Profilo di resistenza -

20 HBV: Linee Guida Italiane Profilassi Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa 2. Nei portatori inattivi sottoposti a trapianti e/o a chemioterapia antitumorale oppure ad immunosoppressione giudicata ad alto rischio. dovrebbe essere usata la Lamivudina (CIII). 3. I soggetti positivi per anti-hbc con malattia ematologica sottoposti a trattamenti che favoriscono la riattivazione (fludarabina, regimi dosedense, auto- o allo-trapianto di midollo e/o trattamenti con anticorpi monoclonali, quali anti CD20 e anti-cd52) dovrebbero essere trattati con Lamivudina, indipendentemente dallo stato dell anti-hbs (CIII)...alcuni esperti suggeriscono la profilassi anche in pazienti nonematologici trattati con anti-cd20. Negli altri ambiti clinici i pazienti HBsAg negativi e anti-hbc positivi dovrebbero essere sottoposti al solo monitoraggio degli enzimi epatici e dell HBsAg ogni 1-3 mesi. (A III). In questo caso il trattamento con analoghi dovrebbe essere iniziato al momento della riattivazione e/o della ripresa viremica.. Stresa 2, 2010

21 Gazzetta Ufficiale Serie Generale n.99 del DETERMINAZIONE 29 marzo 2010 Inserimento del medicinale «Lamivudina», nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale per l'indicazione terapeutiva: profilassi della riattivazione dell'epatite B in portatori inattivi di HBsAg in corso di terapia immunosoppressiva di soggetti HBsAg-negativi e anti-hbc positivi candidati a terapie fortemente immunosoppressive profilassi dell'epatite B in riceventi di trapianto epatico da donatori HBsAg negativi e anti-hbc positivi.

23 Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B Immunosoppressione Virus HBsAg - anti-hbc + Farmaci Paziente HBsAg + steroidi antracicline HBeAg + HBeAg - Anticorpi Monoclonali Età Sesso Malattia epatica Tipo di Tumore Stadio Profilassi o terapia Livelli HBV DNA Portatore inattivo Epatite cronica Cirrosi

24 Valutazione epatologica basale (baseline) nel paziente immuno-compromesso Marzano A et al., DLD 2007 Obiettivo: valutare la condizione virologica, le comorbilità e la presenza di epatopatia significativa

25 Cause di co-morbilità COINFEZIONI HBV EPATITE Malattia epatica Altri fattori (dismetabolismo, alcol, farmaci, ferro, altri virus )

26 Mieloma Multiplo ALM 12% CLL 2010 Linfoma 63% 11% N. HBsAg 117 recipients Anti-HBc before BMT 87 neg neg 25 neg pos Donor 5 Anti- HBc+ 3 anti- HBc+ 3 anti- HBc+ CDM AA Proph. Anti-HBc+ post-bmt 6% 1% 7% Hepatitis B 82 Anti- HBcno 0/82 0 no 1/ LAM (>2005) 14 no (< 2005) 7/11 (2 NA) 10/14 (1 NA) 0 3/14 (21%) 3 neg 2/3 3 HBsAg+ LAM 3/3 0 Rischio maggiore in Mieloma Multiplo e CLL, 2 pos pos NA LAM 2/2 HBsAg m post-bmt 0

27 HBV: Linee Guida Italiane Terapia Carosi G, Rizzetto M 2010, in stampa 1. Tutti i pazienti immunocompromessi e quelli candidati alla chemioterapia, a terapia immunosoppressiva e/o a trapianti dovrebbero essere sottoposti a screening per HBsAg e anti-hbc. (AI). 2. I pazienti sieronegativi dovrebbero essere vaccinati, preferibilmente con cicli rinforzati per la diminuita risposta legata alla condizione immunologica (BIII). 3. Nei pazienti HBsAg-negativi e anti-hbc positivi, l HBV DNA dovrebbe essere determinato al basale per distinguere il vero dal falso OBI (CIII).

28 Prevalenza di HBV e rischio di riattivazione epatitica nel portatore attivo (PA), inattivo (PI) e occulto (OBI) Emato Onco Trap. fegato Trap Organi solidi Nefro Reumat HIV HBsAg Anti-HBc Riattivazione epatitica In HBsAg+ >50% PA e PI >50% PA < 10% PI >50% PA < 10% PI > 50% PA < 10% PI Riattivazione in OBI 20-30%* <5% Mortalità 20-30% 1 = populazione generale * Mieloma Multiplo, Leucemia Linfatica Cronica, trapianto midollo

30 Fattori associati col rischio di riattivazione epatitica B Immunosoppressione Virus HBsAg + Cya, AZA HBsAg - anti-hbc + Farmaci Paziente steroidi antracicline HBeAg + HBeAg - Anticorpi Monoclonali Età Sesso Malattia epatica Tipo di Tumore Stadio Profilassi o terapia Livelli HBV DNA Portatore inattivo Epatite cronica Cirrosi

31 Pathogenesis of HBV-related hepatitis IG

32 Pathogenesis of HBV-related hepatitis +/- Active carrier: HBV DNA +++

33 Pathogenesis of HBV-related hepatitis IG + ++ Inactive carrier or OBI: HBV DNA -/+

34 Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori Steroidi Glucocorticoid responsive element on hepatitis B virus

35 Farmaci utilizzati in Reumatologia Proposta degli esperti Single Topic AISF Torino 2005 e Alto rischio: anti-tnf, steroidi > mg/die per periodi prolungati, ciclofosfamide, metotrexate, leflunomide, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina and micofenolato. Basso rischio: steroidi <7.5 mg/die, salazopirina and idrossiclorochine. Marzano A, DLD 2007

36 Chemioterapici associati con la riattivazione di HBV Antibiotici anti-tumorali Doxorubicina Epirubicina Mytomicina C Bleomicina Alcaloidi della Vinca Vincristina Vinblastina Alchilanti Ciclofosfamide Cisplatino Antimetaboliti 5-Fluorouracile Methotrexate Gemcitabina Corticosteroidi nella profilassi del vomito indotto dalla chemioterapia Corticosteroidi (Desametasone)) Alte dosi giorno 1: 20 mg giorni 2-5: 16 mg Dosi Moderate giorno 1 : 16 mg giorni 2-5: 8 mg Basse dosi giorno 1 : 8 mg

37 Anticorpi monoclonali in oncologia Anticorpi Monoclonali Rituximab Trastuzumab Gemtuzumab Alemtuzumab Ibritumomab Cetuximab Ibritumomab Attivi contro. linfomi Ca mammella HER-2-positivo Leucemia acuta mieloide Leucemia linfocitica cronica Linfomi indolenti Cancro capo-collo-colon-retto Cancro polmone, colon-retto, mammella

38 Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori Biologici RITUXIMAB ABATACEPT MRA IL-6 ANAKINRA

39 Ruolo dei diversi farmaci immunosoppressori Rituximab Infezioni virali correlate al Rituximab in pazienti con linfoma (Medline 64 case reports) Età media dei casi 61 anni (range: 21-79). Latenza media tra l inizio del Rituximab e la riattivazione virale: 5 mesi (range: 1-20). Infezioni virali più frequenti: HBV (39.1%, n=25), CMV (23.4%, n= 15), (HVZ) (9.4%, n= 6), altre (28.1%, n= 18). Mortalità del 50% nelle forme di riacutizzazione HBV correlate al virus B, solo il 33% nei casi con altre infezioni. Aksoy, Leuk Lymphoma 2007;48(7):

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41 Profilassi e terapia della riattivazione epatitica B negli immunodepressi Virus Farmaci Paziente Patologia Profilassi Terapia Monitoraggio

42 Conclusioni Profilassi e terapie dell epatite B nell immunocompromesso Marzano A et al., DLD 2007 Ematologia Oncologia Nefrologia Trapianto organi solidi Trapianto fegato Immunologia clinica HIV Portatore attivo Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Terapia Portatore inattivo Profilassi Universale Profilassi Universale Profilassi Universale* Profilassi Universale Profilassi Universale Profilassi Universale** Profilassi OBI (anti-hbc+) Profilassi Universale Monitoraggio Monitoraggio Monitoraggio Monitoraggio Monitoraggio Monitoraggio trapianto midollo, onco-ematologia, Rituximab; monitoraggio HBsAg; * attento monitoraggio e definizione della categoria virologica; antivirale e HBIG; ** terapie ad alto rischio (Rituximab, anti-tnf nei pazienti sottoposti a terapia anti-retrovirale (ART)